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Química Farmacêutica dos 
Um Estudo Sobre a Classe Terapêutica e Desenvolvimento de
Novos Protótipos Antitumorais a partir do Metotrexato
Emilly Lorrana, Larissa Aguiar, Leticia Gomes, Lucemberg Almeida, Rafaela Soares
Antitumorais
1
Parte I
Evolução e Microambiente
A evolução do combate ao câncer e as táticas de guerrilha do
microambiente tumoral
2
Antiguidade
Séc. XIX
Abordagens Rudimentares
Os primeiros registros do tratamento do câncer remontam ao
Egito Antigo, onde papiros médicos descrevem tentativas
rudimentares de remoção e cauterização de tumores visíveis,
refletindo os recursos terapêuticos disponíveis na época.
Cirurgia e Radioterapia
Com os avanços da anestesia e das técnicas de controle de infecções, a cirurgia
radical consolidou-se como a principal estratégia terapêutica contra o câncer no final
do século XIX. Posteriormente, a descoberta dos raios X por Wilhelm Röntgen e dos
fenômenos da radioatividade por Marie e Pierre Curie possibilitou o surgimento da
radioterapia, modalidade que utiliza radiação ionizante para induzir danos ao DNA das
células tumorais e promover sua destruição.
A Evolução Histórica
3
Anos 1940: O Nascimento
A era das terapias sistêmicas antineoplásicas teve início
na Segunda Guerra Mundial, quando a observação dos
efeitos da mostarda nitrogenada sobre tecidos de rápida
proliferação celular abriu caminho para o
desenvolvimento da quimioterapia moderna.
Pesquisadores notaram que o gás mostarda causava queda
drástica de glóbulos brancos.
Deduziram que o veneno atacava células em rápida divisão.
Adaptaram o agente para combater cânceres no sangue.
Inaugurou-se a era das terapias químicas sistêmicas.
NATIONAL CANCER INSTITUTE (NCI),2025
4
A revolução da biologia molecular transformou a oncologia ao
dar origem às terapias-alvo, estratégias desenvolvidas para
atingir seletivamente alterações genéticas e vias de sinalização
essenciais à progressão tumoral.
Transição de ataques indiscriminados para precisão molecular.
Bloqueiam os "motores" químicos da célula maligna.
Atuam em mutações específicas do tumor.
Poupam o tecido saudável adjacente, reduzindo a toxicidade
genérica.
Anos 80 e 90: Terapias-Alvo
5
▹
▹
Após a cirurgia, a radioterapia, a quimioterapia e as terapias-alvo, a
imunoterapia emerge como a mais recente transformação da
oncologia, inaugurando a era da ativação imunológica contra o câncer.
Ação Indireta: Em vez de atacar o tumor diretamente, essas
terapias reativam o sistema imune.
"Tirar a venda": Permite que os Linfócitos T reconheçam e
aniquilem as células cancerígenas intrínsecas.
O Presente: Imunoterapia
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Evasão Imunológica
As táticas de "guerrilha" molecular para driblar a vigilância do
sistema imune
7
Checkpoints Imunológicos
O câncer sequestra os "freios" de segurança do
sistema imune. A célula tumoral exibe proteínas
(como a PD-L1) que se ligam ao receptor do
Linfócito T. Isso aperta um botão de "desligar",
transmitindo a falsa mensagem de que é uma
célula normal.
Perda de Antígenos
O tumor para de produzir ou exibir fragmentos
de proteínas anormais (seus "crachás" de
identificação molecular) na membrana. Sem
esses marcadores, as células de defesa ficam
literalmente "cegas" para a ameaça biológica.
O Mecanismo de Evasão
8
Longe de ser uma massa celular passiva, o tumor atua como um
sistema biologicamente ativo, reprogramando continuamente seu
microambiente para obter nutrientes, estimular a angiogênese,
evadir a resposta imunológica e estabelecer condições favoráveis
à sua sobrevivência, crescimento e disseminação metastática..
Microambiente Tumoral
NATIONAL CANCER INSTITUTE (NCI),2025
Libera substâncias químicas que paralisam
células de defesa ativas.
Atrai células T-reguladoras (Tregs).
Sequestra essas Tregs, que passam a formar um
escudo protetor imunossupressor.
Gera uma barreira física e bioquímica hostil à
intervenção farmacológica.
9
Por meio de constantes
alterações fenotípicas, o tumor
origina subclones celulares
heterogêneos capazes de evitar
o reconhecimento e a
eliminação pelo sistema
imunológico.
Instabilidade
A rápida multiplicação
aliada a um DNA altamente
instável gera um ambiente
propício para erros de
replicação contínuos.
Disfarce Molecular Escape Total
O acúmulo progressivo dessas
alterações favorece o escape
da neoplasia da vigilância
imunológica, permitindo que
as células tumorais persistam
e avancem mesmo diante das
defesas do organismo.
Mutações Contínuas
10
Parte II
Agentes Alquilantes
11
 Mostardas nitrogenadas, Oxazafosforinas, Nitrosoureias, Sulfonatos de Alquilo, Triazenos, Hidrazinas,
Triazênicos e Etileniminas 
A atividade farmacológica dessa classe baseia-se na
capacidade de transferir grupos alquila para centros
nucleofílicos celulares, promovendo alterações estruturais
que comprometem funções biológicas essenciais.
Alvo Principal: O nitrogênio N7 da guanina no DNA.
Cross-linking: Gera ligações cruzadas intra ou
intercadeias.
Consequências: Pareamento anômalo de bases e
depurinação (quebra da fita).
Resultado: Paralisação irreversível da fase S e
transcrição.
▹
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O Mecanismo Alquilante
Patrick – Introdução à Química Medicinal, 2019. 
12
foram os primeiros fármacos a demonstrar a capacidade de
induzir danos ao DNA por meio de reações de alquilação, sendo
derivados de compostos estruturalmente relacionados ao gás
mostarda empregado em conflitos militares.
Sua atividade farmacológica decorre da presença de grupos
2-cloroetila, que possibilitam a formação intramolecular do
altamente reativo íon aziridínio, responsável pela ligação
covalente a sítios nucleofílicos do DNA.
Essas interações promovem ligações cruzadas intra e
interfitas, bloqueando a replicação e a transcrição do
material genético, culminando na morte celular.
As mostardas nitrogenadas são classificadas em duas
principais subclasses: mostardas alifáticas e mostardas
aromáticas, que diferem em suas características estruturais,
reatividade química e propriedades farmacológicas.
São divididas em subclasses: Mostardas Alifáticas e Mostardas
Aromáticas
 Mostardas Nitrogenadas
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Mostardas Alifáticas
Fármaco representante: Mecloretamina (primeiro agente alquilante
da história da medicina)
O grupo alifático permite formação instantânea do íon aziridínio. É
extremamente reativa, com meia-vida curtíssima e ação vesicante
severa. Exige administração exclusivamente intravenosa cuidadosa.
Mostardas Aromáticas 
Fármaco representante: Clorambucilo e Melfalano
A modificação crucial: substituição por anéis aromáticos (elétron-
atraentes). Reduzem a densidade eletrônica no nitrogênio via
ressonância, retardando o aziridínio. Isso aumenta a estabilidade da
molécula e permite que ela permaneça mais tempo no organismo
antes de ser ativada. Estáveis para via oral e menos vesicantes.
Evolução Estrutural
14
Atuam como pró-fármacos que exigem bioativação hepática.
Ativados no fígado pelo citocromo P450 (CYP2B6/CYP3A4).
A oxidação gera 4-hidroxiciclofosfamida.
Eliminação não enzimática intracelular gera a mostarda de
fosforamida (ativa).
Subproduto tóxico: Acroleína.
Oxazafosforinas 
Fármacos representantes: ciclofosfamida e ifosfamida
15
Oxazafosforinas
 Fármacos representantes: ciclofosfamida e ifosfamida
16
Processo de bioativação hepática, Patrick introdução a
quimica medicinal., 2019.
O Antídoto Molecular
A acroleína, metabólito altamente tóxico gerado durante o metabolismo da
ciclofosfamida e da ifosfamida, é responsável pela ocorrência de cistite
hemorrágica, uma das principais toxicidades associadas a esses fármacos.
O MESNA possui um grupo sulfidrila (-SH) livre, altamente nucleofílico, capaz
de reagir rapidamente com a acroleína no trato urinário por meio de uma
adição de Michael.
Essa reação resulta na formação de um complexo estável, hidrossolúvel e
farmacologicamente inativo, que é facilmente eliminado pela urina,
impedindo o contato prolongado da acroleína com o urotélio vesicale
reduzindo significativamente o risco de lesão tecidual e hemorragia.
O Resgate com MESNA
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 Caracterizadas pelo grupo nitrosoureia
Sofrem hidrólise não enzimática em pH fisiológico, gerando
simultaneamente duas espécies reativas letais:
Perfil Físico-Químico: A elevada lipofilicidade desses fármacos
favorece sua penetração através das membranas biológicas e,
em alguns representantes, contribui para a passagem pela
barreira hematoencefálica, tornando essa característica
particularmente relevante no tratamento de determinados
tumores do sistema nervoso central (SNC).
Nitrosoureias 
Fármacos representantes: Carmustina, Lomustina e Estreptozocina
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Íon cloroetildiazônio: Alquila diretamente o DNA.
Isocianato: Carbamila proteínas enzimáticas de reparo do DNA.
Carmustina
Altamente lipofílica e
bifuncional, projetada
idealmente para o
tratamento de tumores do
Sistema Nervoso Central.
Lomustina
Análogo oral da carmustina,
mantendo o perfil altamente
lipofílico essencial para
penetração cerebral eficaz.
Estreptozocina
Exceção notável. Contém
porção glicosídica hidrofílica
direcionada às células beta
das ilhotas de Langerhans
(câncer pancreático).
Variantes Estruturais
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Fármaco representante: Bussulfano (agente bifuncional
clássico) 
Possui dois grupos metanossulfonato (excelentes
abandonadores).
Separados exatamente por 4 carbonos.
Deslocamento por ataque direto. A geometria
favorece cross-links intramoleculares e DNA-
proteína.
Efeito tóxico profundo nas células hematopoiéticas.
Indicação: Condicionamento em transplante de
medula óssea.
Sulfonatos de Alquilo
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Atuam como agentes
monofuncionais cujo alvo
primordial é metilar o oxigênio
O6 da guanina.
São pró-fármacos clássicos
que exigem bioativação
mediada pelo P450 hepático.
O metabólito final ativo libera
um letal íon metildiazônio.
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Triazenos / hidrazinas
Fármaco representante: Dacarbazina e Procarbazina
Atuam como agentes monofuncionais cujo alvo primordial é metilar o oxigênio O6 da guanina.
São pró-fármacos clássicos que exigem bioativação mediada pelo P450 hepático
O metabólito final ativo libera um letal íon metildiazônio.
A Restrição: A obrigatoriedade de metabolização no fígado restringe a sua biodisponibilidade e
cinética de penetração (Esta limitação é crítica especialmente em locais farmacologicamente
isolados como o compartimento cerebral)
Pró-fármaco inovador que não requer ativação
hepática.
Sofre hidrólise espontânea em pH fisiológico
neutro/alcalino.
Ocorre a abertura do anel para formar MTIC e
liberar o íon metildiazônio in loco.
Biodisponibilidade oral de quase 100%.
Excelente e vital penetração cerebral.
22
Triazênicos
Fármaco representante: Temozolomida (TMZ)
Tiotepa
Contém três grupos etilenimina (aziridina)
ligados a um átomo de fósforo central. O anel
aziridina protonado é atacado diretamente
pelas bases do DNA. 
Altretamina
Também conhecida como Hexametilmelamina.
Exige ativação enzimática hepática intensa de
desmetilação. 
Etileniminas
Sofre intensa dessulfuração
metabólica para TEPA, que
também possui formidável
atividade alquilante.
Gera espécies reativas
(íons imínio ou
formaldeído livre) que
atuam como alquilantes
atípicos no DNA ou em
nucleoproteínas críticas.
23
Parte III
Complexos de Platina
A força da ligação covalente coordenada (platinação)
24
O centro metálico de Pt(II) atua como um ácido de
Lewis poderoso.
No plasma (alto cloreto): A molécula mantém-se
neutra e inativa.
No citoplasma (baixo cloreto): Os ligantes são
deslocados por água (Aquação).
Gera um aquo-complexo catiônico altamente
eletrofílico.
Ataca o N7 da guanina, formando ligações cruzadas
e dobra (kink) severa no DNA.
Gera um aquo-complexo catiônico altamente
eletrofílico
Mecanismo de Aquação
25
26
P I E R C E , B E N J A M I N A . G E N É T I C A : U M E N F O Q U E C O N C E I T U A L . 7 . E D . R I O D E J A N E I R O :
G U A N A B A R A K O O G A N , 2 0 2 0
Evolução das Platinas
02
Carboplatina
Substitui os cloretos do complexo de
cisplatina por um ligante dicarboxilato
(CBDCA), formando uma estrutura
quelada mais estável. Essa modificação
reduz significativamente a velocidade
de aquação, tornando a carboplatina
menos reativa e contribuindo para a
redução da nefrotoxicidade, embora
aumente a mielossupressão,
especialmente a trombocitopenia.
03
Oxaliplatina
Introduz o volumoso grupo
DACH.
O volume estérico imenso não é
reconhecido pelo sistema
celular de reparo (MMR),
superando a resistência
colorretal.
01
Cisplatina
Geometria cis essencial para a
atividade antitumoral. Os
ligantes cloreto sofrem aquação
no meio intracelular, formando
espécies reativas que se ligam
ao DNA. A elevada reatividade
explica tanto sua potente ação
citotóxica quanto sua
importante nefrotoxicidade.
27
Parte IV
Antimetabólitos
Modificações isostéricas que enganam a Fase S celular
28
Inibem a enzima di-hidrofolato redutase (DHFR), comprometendo o
metabolismo do folato e, consequentemente, a síntese de purinas e
timidilato, essenciais à replicação e à proliferação celular.
Metotrexato (MTX): Inibidor competitivo
pseudoirreversível de altíssima afinidade.
Sofre poliglutamação para retenção celular.
Resgate com Leucovorina: Fornece folato já reduzido
que salta o bloqueio enzimático para salvar tecidos
sadios da morte celular por depleção.
▹
▹
▹
Antifolatos: Metotrexato
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Pemetrexede
Antifolato de espectro
ampliado que inibe não
apenas a DHFR, mas
também atinge
intensamente a enzima
Timidilato Sintase (TS).
Exige suplementação
clínica prévia de
Vitamina B12 e Ácido
Fólico para mitigar o
excesso de toxicidade
sistêmica.
Pralatrexato e
Raltitrexed
O Pralatrexato exibe uma
porção propargila
garantindo afinidade
insuperável pelo RFC-1.
Já o Raltitrexed é um
inibidor desenhado para
atuar de forma direta e
exclusiva sobre a enzima
Timidilato Sintase.
Fármacos Multialvo
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5-Fluorouracil (5-FU)
A molécula é a uracila com um hidrogênio na posição C-5
astutamente substituído por um átomo de Flúor.
A enzima Timidilato Sintase entra no sítio ativo e tenta clivar
a ligação C-F (extremamente forte) para tentar adicionar
um grupo metil.
Inibição Suicida
A reação química trava no meio do processo. Forma-se um
complexo ternário covalente irreversível (Enzima + Fármaco
+ Folato).
Ao contrário do resgate no MTX, a Leucovorina aqui é
administrada para forçar e estabilizar essa inibição letal
sobre o tumor.
Análogos da Pirimidina
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Pró-Fármaco Estratégico
desenvolvida como um pró-fármaco de administração oral,
a molécula foi planejada para promover uma entrega
tecidual mais seletiva. Após a absorção pelo trato
gastrointestinal, é submetida a uma sequência de etapas
metabólicas, principalmente hepáticas, que conduzem à
formação do metabólito ativo. Seu principal diferencial,
entretanto, está na etapa final de ativação biológica,
responsável pela geração da espécie farmacologicamente
ativa e pelo direcionamento de sua ação antitumoral.
Ativação Tumoral Direta
A clivagem ativadora final exige a enzima timidina
fosforilase (TP). Esta enzima é superexpressa massivamente
nos tecidos de tumores sólidos, criando concentrações letais
in situ (5-FU local) e poupando drasticamente a toxicidade
intestinal e medular.
A Inteligência da
Capecitabina
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Parte V
Agentes Antimitóticos
Sabotagem no fuso mitótico e paralisia celular na Fase M
33
Inibidores da Polimerização
Ligam-se à tubulina nos microtúbulos, especialmente em
seus sítios de crescimento, interferindo na dinâmica de
polimerização e despolimerização. Essa interação
compromete a formação e a estabilidade do fuso
mitótico, interrompendo a divisão celular e levando à
morte das células tumorais.
Vincristina vs Vimblastina
Vinblastina: grupo metil → maior mielossupressão,
principal toxicidade limitante.
Vincristina: grupo formil → maior neurotoxicidade
periférica, podendo causar neuropatia sensitivo-motora.
Alcaloides da Vinca
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Mecanismo:Paclitaxel
Inibidores da despolimerização:
ligam-se à β-tubulina, estabilizando
excessivamente os microtúbulos e
impedindo sua despolimerização.
Isso bloqueia o fuso mitótico,
interrompendo a divisão celular e
levando à morte tumoral.
nab-Paclitaxel
Resolveu o problema da
hidrofobicidade fatal usando
nanopartículas de albumina.
Estas são consumidas
ativamente pelo tumor via
cavéolas, eliminando a
necessidade de solventes
tóxicos e melhorando a
segurança.
Cabazitaxel
Desenhado para vencer
resistência por efluxo.
Químicos cobriram as
hidroxilas com grupos metóxi
(mascaramento estérico).
Taxanos e Resistência
35
Parte VI
Topoisomerases
A armadilha interfacial no complexo DNA-enzima
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As camptotecinas inibem a topoisomerase I,
estabilizando o complexo enzima–DNA e impedindo a
religação da fita de DNA após sua clivagem. Isso
provoca acúmulo de danos no DNA e compromete a
replicação celular, levando à morte da célula tumoral.
A estrutura planar desliza para o bolsão interfacial
enzima-DNA.
O anel lactona forma ligações de hidrogênio que
afastam a hidroxila 5'-OH.
A tirosina catalítica é impedida de fazer a costura.
A colisão com a bolha de replicação converte o erro
em uma quebra de fita dupla letal.
Inibidores da Topo I
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Engenharia das Camptotecinas
Topotecano e Irinotecano Derivados P&D
(Homocamptotecina)A camptotecina natural sofre hidrólise do anel
lactona no plasma.
O Irinotecano, um pró-fármaco, contorna isso
com uma volumosa cadeia lateral, até ser
clivado hepaticamente para gerar o ativíssimo
e letal SN-38.
Expandiram o frágil Anel E central de 6 para 7
membros.
O imenso aumento estérico protege o anel
oxigenado do ataque iônico da água
plasmática, melhorando drasticamente a
biodisponibilidade nos tecidos-alvo.
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Antraciclinas (Doxorrubicina) A Cardiotoxicidade
Apresentam um mecanismo molecular dual.
No núcleo, atuam como um intercalador
planar rígido e uma armadilha para a
Topoisomerase II, impedindo a passagem das
fitas duplas.
Contudo, seu efeito citoplasmático é
devastador.
Inibidores da Topo II
O anel quinona atua como interruptor redox
gerando superóxidos. Através do ferro (ciclo de
Fenton), cria radicais hidroxila violentos.
Como o miocárdio não possui defesas
antioxidantes intrínsecas adequadas, ocorre
cardiotoxicidade limitante cumulativa e
irreversível.
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Parte VII
Terapias Alvo
A precisão cristalográfica dos Inibidores de Quinases
40
O Triunfo: Imatinib
Desenhado contra a enzima de fusão BCR-ABL
(LMC).
Induz e estabiliza a conformação
termodinâmica inativa (DFG-out), realizando
pontes de hidrogênio e ancorando-se na
Treonina-315.
A Resposta: Ponatinib
A mutação T315I substitui a treonina
por uma isoleucina volumosa, criando
um impedimento estérico que reduz a
ligação dos inibidores tradicionais à
proteína BCR-ABL. O ponatinibe supera
essa barreira estrutural por apresentar
uma ligação etinil linear e rígida,
permitindo seu encaixe no sítio ativo
mesmo na presença da mutação.
Imatinib e a Mutação T315I
41
Parte VIII
Moduladores Endócrinos
A inanição transcricional e metabólica de tumores
hormônio-dependentes
42
Não Esteroidais (Anastrozol)
Impedem a conversão de androgênios. Possuem
anéis triazólicos; o par de elétrons do Nitrogênio
atua como nucleófilo, atacando e coordenando-se
diretamente ao átomo de ferro central do Heme
(ligação coordenada), bloqueando o oxigênio.
Inibidores da Aromatase
Esteroidais (Exemestano)
Inibição suicida irreversível. Mimetizam
androgênios, sendo oxidados pela enzima, mas
geram um intermediário alquilante que ataca
covalentemente os resíduos de histidina do próprio
sítio ativo, destruindo-o.
43
O antagonismo se baseia na imposição de volume
estérico.
O trifeniletileno aloja-se no receptor ER.
Possui uma volumosa cadeia lateral de amina
terciária.
A cauda rígida bloqueia estericamente o
fechamento do receptor.
Força um dobramento aberrante da Hélice-12
estrutural.
Isso encobre o domínio AF2, impossibilitando a
transcrição gênica proliferativa.
SERMs: Tamoxifeno
44
Parte IX
Inibidores do Proteassoma
Entupindo a "lixeira" celular no Mieloma Múltiplo
45
Bloqueia a subunidade quimotripsina-símile do
Proteassoma 26S.
A enzima usa a Treonina-1, com um -OH e -NH2 livres
na ponta.
Bortezomibe: Dipeptídeo terminando em ácido
borônico (Boro sp²).
Sofre ataque e torna-se um boronato (hibridização
sp³).
Sua reatividade exagerada afeta catepsinas
genéricas gerando neuropatia.
Bortezomibe e a Treonina-1
46
A transição geométrica impulsionada pelo ataque nucleofílico
O átomo de boro passa de uma geometria trigonal plana, onde possui um orbital-p vazio fortemente ácido, para uma
configuração tetraédrica extremamente estável e potente, criando o bloqueio irreversível na enzima proteassômica.
Hibridização do Boro no Bortezomibe
47
Química Dupla
Termina em uma cetona alfa,beta-epoxídica.
Exige uma ciclo-condensação de 2 etapas: A
hidroxila da Thr-1 ataca a cetona e,
simultaneamente, o grupo amino ataca o
epóxido tensionado.
Seletividade Absoluta
Forma um anel morfolínico covalente. Apenas a
Treonina-1 possui essa rara topologia dupla -
OH/-NH2. Elimina a toxidez off-target e a
neuropatia limitante quase zera. O Oprozomibe
é a sua evolução para uso oral.
A Obra-Prima: Carfilzomibe
48
Parte X
Terapias Quiméricas
Macromoléculas, linkers inteligentes e farmacologia orientada por
eventos
49
Gemtuzumab
Ozogamicina
Usa linker hidrazona (clivado
no lisossomo ácido pH 4.5).
Libera Calicheamicina que
faz cicloaromatização
gerando quebra estrutural
massiva do DNA por radicais.
T-DM1
Linker tióeter não-clivável. O
lisossomo digere tudo. O
metabólito ativo é
eletricamente carregado;
não cruza a membrana de
saída e não ataca células
vizinhas.
T-DXd (Enhertu)
Linker peptídico GGFG clivado
pela catepsina B. A toxina
liberada é lipofílica: vaza pela
membrana gerando um letal
e abrangente Bystander
Effect extracelular.
ADCs e a Topologia do Linker
50
O PROTAC abandona o bloqueio físico pela destruição
biológica da proteína-alvo.
Molécula heterobifuncional: uma ponta liga no
alvo, outra na E3 Ubiquitina Ligase.
Atua como um andaime forçando as proteínas ao
encontro espacial.
A E3 Ligase adere etiquetas de ubiquitina no alvo.
A proteína "indrogável" é triturada; o PROTAC se
solta intacto.
Ação catalítica em loop infinito.
PROTACs: O Complexo Ternário
51
Parte XI
O Metotrexato
Fármaco de escolha, da Arquitetura Molecular ao Desenho
Racional de Novos Antifolatos
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Alta Dose (HDMTX) em Oncologia
Administrado por via intravenosa em altas doses (>500–1000 mg/m²),
atua como um potente antimetabólito ao inibir o metabolismo do
folato. A rápida depleção de folatos reduzidos compromete a síntese de
DNA e RNA, interrompendo a proliferação celular e desencadeando
apoptose.
Baixa Dose em Reumatologia/Dermatologia
Utilizado em baixas doses (7,5–25 mg por semana), o metotrexato exerce
principalmente efeitos imunomoduladores e anti-inflamatórios, sendo considerado
um MMCD (medicamento modificador do curso da doença) de primeira linha no
tratamento da artrite reumatoide.
A Dualidade Terapêutica
53
O Metotrexato mimetiza o ácido fólico (Vitamina B9),
incorporando substituições essenciais:
Anel de Pteridina (Porção P): Substituição de
hidroxila por um grupo amino (N4), criando
uma rede superior de pontes de hidrogénio e
enorme afinidade enzimática.
Porção PABA: Metilação na ponte amínica (N10)
que liga ao anel benzénico, prevenindo a
reatividade biológica natural.
Cauda de Ácido Glutâmico (Porção E): Fornece a
natureza fortemente aniónica, ancorando o
fármaco a transportadores e viabilizando a
poliglutamação.
Arquitetura Molecular
54
1. Condensação e Controle de pH
O processo começa com 2,4,5,6-
tetraaminopirimidina. A condensação da
pirimidina exige um controlo de pH estrito (5,5 ±
0,2). Ambientes muito alcalinos fomentam o
perigoso isómero 7-hidroximetilpteridina
inativo, destruindo o rendimento.
2. Bromaçãoe Alquilação Final
O intermediário formado é severamente
bromado originando um composto altamente
reativo. Seguidamente, efetua-se a alquilação
covalente com a fração de L-glutamato para
concluir a montagem dos três domínios
funcionais do fármaco antes da purificação.
Síntese de Piper-Montgomery
55
Hidrofilicidade e Peso Molecular
Peso Molecular: 454,5 g/mol (próximo ao teto
da Regra de Lipinski).
LogP / Lipofilicidade: -1,85 (Uma hidrofilicidade
extrema, impossibilitando totalmente a difusão
passiva na membrana lípidica celular).
TPSA: 216 Ų (Ultrapassa o teto crítico de 140 Ų,
inviabilizando a penetração na Barreira
Hematoencefálica).
Comportamento Iónico e Espacial
pKa: ~4,7 nos ácidos carboxílicos, tornando a
molécula num anião divalente forte ao pH
fisiológico (7,4).
Solubilidade Intrínseca: C
(Val174Ala) presente em 15%
das coortes paralisa os
transportadores hepáticos
basolaterais. O MTX não entra
no fígado, permanece no
plasma e desencadeia picos
maciços prolongados de
hepatotoxicidade e falência
sistémica aguda.
Variantes na MTHFR
Os polimorfismos C677T e
A1298C originam uma enzima
termolábil hiperfrágil.
Reduzem as reservas
endógenas basais de folatos
vitais sadios, precipitando o
doente em perigosas
mucosites sistémicas e
mielossupressões fatais
fulminantes sob a terapia.
Falhas no RFC1
(SLC19A1)
Mutações estruturais no alelo
transmissor celular principal
(80G>A) resultam na
flutuação orgânica
descontrolada imprevisível
global de absorção,
retardando as margens vitais
de depurações e
inflacionando reações
colaterais graves.
Farmacogenómica Estrutural (GWAS)
63
A Rede Fisiológica de Depuração
A eliminação do metotrexato ocorre
predominantemente pelos rins, por meio da filtração
glomerular e, principalmente, da secreção tubular ativa.
Esse processo envolve transportadores basolaterais,
como OAT1 e OAT3, e transportadores apicais de efluxo,
como MRP2, MRP4 e BCRP, que contribuem para sua
excreção urinária.
A Competição Medicamentosa Letal
Fármacos como os AINEs (ibuprofeno), IBPs e o potente
febuxostato bloqueiam agressivamente a ocupação
espacial nas proteínas excretoras OATs e BCRP. Estas
substâncias competidoras silenciam clinicamente a
depuração renal do MTX, paralisando a saída e
induzindo perfis severos tóxicos orgânicos.
Interações na Excreção Tubular
64
A via mandatária na profilaxia base das infusões de
quimioterapia HDMTX severa.
Fornece o Foliato de Cálcio sintético ativo orgânico
(5-formil-THF).
A molécula não precisa interagir com a enzima
DHFR.
Salta completamente o bloqueio enzimático
inibitório oncológico.
Restabelece a integridade estrutural das purinas e
biologia vital exclusiva das células sadias base
afetadas, resgatando as matrizes vitais nas janelas
protetivas entre 24h e 48h.
Resgate Profilático: Leucovorina
65
O Alerta de Catástrofe e IRA
Nas calamidades biológicas de picos circulantes e no bloqueio irreversível cristalizado
intratável das vias obstrutivas (Insuficiência Renal Aguda onde a lavagem fracassa).
Ocorre uma falência de limpeza biológica.
A Enzima de Resgate Clivadora
A Glucarpidase (Carboxipeptidase G2) é administrada em perfusão vascular direta
extrema. No plasma fechado intravascular, a molécula localiza o MTX e amputa de
forma agressiva química a sua cauda glutâmica base em meros rápidos e cruciais 15
minutos (quebras de curvas tóxicas perto de 99%). O metabólito gerado (DAMPA) ilude
e perdoa a disfunção estrutural renal sistémica do paciente.
A Terapêutica Terminal: Glucarpidase
66
Inovação Computacional
Proposições Químico-Farmacêuticas Preditivas In Silico e
Redesenho (SwissADME e XenoSite)
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Mascaramento Alifático
(SwissADME)
Ao converter os flancos de ácidos carboxílicos
aniónicos letais em invólucros alifáticos (MTX-
isopropil-ésteres puros),o TPSA basal
molecular recua abaixo de 140 Ų e a molécula
salta para valores lipofílicos de permeação de
difusão livre transcelular entérica passiva
previsível segura, destruindo a dependência no
canal exausto celular RFC1 e do teto de
absorção.
Desproteção Direcionada
Intestinal (XenoSite)
A matriz base preditiva e premonitória aponta
que a clivagem do pró-fármaco dependerá
quase inteiramente da hidrólise inócua ubíqua
natural das esterases (Carboxilesterases CES1 e
CES2 abundantes nas mucosas entéricas
portais base). O sistema liberta o fármaco
intacto ativo puro na porta hepática
escapando interações secundárias
microssomais.
Modificação 1: Pró-fármaco Isopropil-Éster
68
Modificação 1: Pró-fármaco Isopropil-Éster
69
Modificação 1: Pró-fármaco Isopropil-Éster
A Promessa Teórica
Que transformar o metotrexato em um Di-
isopropil-éster faria o TPSA cair para menos de
140 e garantiria uma permeação intestinal livre
e passiva.
Realidade Predita
O SwissADME revelou que o núcleo da
molécula (a pteridina) é tão polar que apenas
esterificar a cauda não é suficiente. O TPSA
continuou alto (188.54) e a absorção intestinal
permaneceu baixa (Low).
70
Modificação 1: Pró-fármaco Isopropil-Éster
Modelo de Fase 1 (XenoSite)
Avaliação de sítios de oxigenação vs. hidrólise.
71
Predição de Hidrólise (Alvo Primário)
Alta probabilidade de clivagem exatamente nos grupos
isopropil-éster.
Baixa Reatividade Microssomal
Sinais mínimos nos modelos de oxigenação estável e
instável (CYP450).
Conclusão Preditiva
Corrobora o design racional — ativação direcionada por
esterases (CES1/CES2) com escape metabólico de
primeira passagem hepática.
Modificação 2: Protótipo PROTAC 
Estrutura do PROTAC
A "Isca" para o Alvo
O próprio núcleo do Metotrexato (que vai se ligar à
enzima DHFR do tumor).
A "Isca" para o Lixeiro
Uma molécula que se liga à E3 Ligase (uma enzima
que faz parte do sistema de "lixo" natural da célula, o
proteassoma). Geralmente, usa-se um derivado da
Talidomida para isso.
O Linker (Conector)
Uma cadeia flexível (como um pequeno PEG) ligando
as duas pontas.
O Mecanismo de Ação Inovador
1. O seu MTX-PROTAC entra na célula tumoral.
2. Uma ponta gruda na DHFR (a enzima do câncer).
3. A outra ponta gruda na E3 Ligase (o caminhão de lixo
da célula).
4. O PROTAC aproxima os dois. A E3 Ligase "carimba" a
DHFR com uma etiqueta de destruição (ubiquitinação).
5. O sistema de lixo da célula tritura e destrói
completamente a DHFR.
6. A cereja do bolo: O PROTAC não é destruído! Ele se
solta e vai caçar a próxima enzima DHFR, agindo de
forma catalítica.
72
Modificação 2: Protótipo PROTAC 
Perfil Beyond Rule of 5 (bRo5)
MW > 750 e Alta Polaridade: Violações intencionais de
Lipinski.
Justificativa: Ação catalítica intracelular dispensa a alta
concentração sistêmica exigida para inibidores clássicos.
Flexibilidade "Camaleônica"
19 Ligações Rotativas: Alta flexibilidade estrutural (Linker
PEG).
Justificativa: Permite o colapso hidrofóbico em ambiente
aquoso, facilitando a permeação transmembrana.
Falso Positivo de Toxicidade
Alerta Brenk (Ftalimida): Sinalizado por algoritmos
clássicos.
Justificativa: É a "isca" biológica essencial para o
recrutamento do complexo de degradação celular (E3
Ligase).
73
Modificação 2: Protótipo PROTAC 
Análise Preditiva (XenoSite): Estabilidade
Resistência Metabólica de Fase 1
Ausência de sítios de alta reatividade no modelo
preditivo.
Escape Hepático
Risco mínimo de oxidação prematura por enzimas
microssomais (CYP450).
Integridade do Linker
Estrutura e "iscas" imunes à hidrólise plasmática.
Conclusão In Silico
O protótipo possui estabilidade sistêmica
suficiente para invadir o citosol intacto e
iniciar a degradação catalítica.
74
Mecanismo
Segurança
O Gigante Terapêutico
O Metotrexato consolida o seu papel de inibidor enzimático supremo quer pela letalidade da
inibição estrutural competitiva da DHFR (como citotóxico de oncologia), quer pela inibição
colateral multienzimática celular inflamatória e libertação anti-inflamatória puramente
adenosínica biológica basal global.
Dependência Sistémica e Genómica
A margem estrita do fármaco e o seu percurso na matriz fisiológica do corpo impõem
monitorizações globais estritas de transportes celulares (OATP1B1 genómico, e poliglutamações
falíveis), contornando as falências perigosas e desastrosas por recurso aos grandes e extremos
salvadores do meio médico orgânico letal biotecnológico laboratorial mundial puro
endovenoso hospitalar: Folinato de cálcio profilático ativo, e Glucarpidase curativa terminal
aguda letal urgente obstrutiva.
Considerações Finais - Metotrexato
75
Referências
76
HABNER, Bruce A.; LONGO, Dan L. Cancer chemotherapy and biotherapy: principles and practice. 6. ed.
Philadelphia: Wolters Kluwer, 2019.
DAINA, Antoine; MICHIELIN, Olivier; ZOETE, Vincent. SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics,
drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules. Scientific Reports, Londres, v. 7, n. 42717,
p. 1-13, 2017. 
DE VITA, Vincent T.; LAWRENCE, Theodore S.; ROSENBERG, Steven A. DeVita, Hellman, and Rosenberg's cancer:
principles and practice of oncology. 12. ed. Philadelphia: Wolters Kluwer, 2023.
GRIFFITHS, Anthony J. F. et al. Introdução à genética. 12. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2022.
KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 15. ed. Porto Alegre: AMGH, 2023.
LEMKE, Thomas L.; WILLIAMS, David A. Foye's principles of medicinal chemistry. 8. ed. Philadelphia: Wolters Kluwer,
2019.
PATRICK, Graham L. Introdução à química medicinal. 6. ed. Porto Alegre: AMGH, 2018.
PIERCE, Benjamin A. Genética: um enfoque conceitual. 7. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2020.
ZARETZKI, Jed; MATLOCK, Matthew; SWAMIDASS, S. Joshua. XenoSite: accurately predicting CYP-mediated sites of
metabolism with neural networks. Journal of Chemical Information and Modeling, Washington, v. 53, n. 12, p. 33
77
OBRIGADO PELA
Emilly Lorrana, Larissa Aguiar, Leticia Gomes, Lucemberg Almeida, Rafaela Soares
ATENÇÃO!
	Química Farmacêutica dos
	Antitumorais
	Um Estudo Sobre a Classe Terapêutica e Desenvolvimento de Novos Protótipos Antitumorais a partir do Metotrexato
	Emilly Lorrana, Larissa Aguiar, Leticia Gomes, Lucemberg Almeida, Rafaela Soares
	Parte I Evolução e Microambiente
	A evolução do combate ao câncer e as táticas de guerrilha do microambiente tumoral
	A Evolução Histórica
	Antiguidade
	Abordagens Rudimentares
	Séc. XIX
	Cirurgia e Radioterapia
	Anos 1940: O Nascimento
	A era das terapias sistêmicas antineoplásicas teve início na Segunda Guerra Mundial, quando a observação dos efeitos da mostarda nitrogenada sobre tecidos de rápida proliferação celular abriu caminho para o desenvolvimento da quimioterapia moderna.
	Pesquisadores notaram que o gás mostarda causava queda drástica de glóbulos brancos.
	Deduziram que o veneno atacava células em rápida divisão.
	Adaptaram o agente para combater cânceres no sangue.
	Inaugurou-se a era das terapias químicas sistêmicas.
	NATIONAL CANCER INSTITUTE (NCI),2025
	Anos 80 e 90: Terapias-Alvo
	A revolução da biologia molecular transformou a oncologia ao dar origem às terapias-alvo, estratégias desenvolvidas para atingir seletivamente alterações genéticas e vias de sinalização essenciais à progressão tumoral.
	Transição de ataques indiscriminados para precisão molecular.
	Bloqueiam os "motores" químicos da célula maligna.
	Atuam em mutações específicas do tumor.
	Poupam o tecido saudável adjacente, reduzindo a toxicidade genérica.
	O Presente: Imunoterapia
	Após a cirurgia, a radioterapia, a quimioterapia e as terapias-alvo, a imunoterapia emerge como a mais recente transformação da oncologia, inaugurando a era da ativação imunológica contra o câncer.
	O Mecanismo de Evasão
	Checkpoints Imunológicos
	Perda de Antígenos
	Microambiente Tumoral
	Longe de ser uma massa celular passiva, o tumor atua como um sistema biologicamente ativo, reprogramando continuamente seu microambiente para obternutrientes, estimular a angiogênese, evadir a resposta imunológica e estabelecer condições favoráveis à sua sobrevivência, crescimento e disseminação metastática..
	Libera substâncias químicas que paralisam células de defesa ativas.
	Atrai células T-reguladoras (Tregs).
	Sequestra essas Tregs, que passam a formar um escudo protetor imunossupressor.
	Gera uma barreira física e bioquímica hostil à intervenção farmacológica.
	Mutações Contínuas
	Instabilidade
	A rápida multiplicação aliada a um DNA altamente instável gera um ambiente propício para erros de replicação contínuos.
	Disfarce Molecular
	Por meio de constantes alterações fenotípicas, o tumor origina subclones celulares heterogêneos capazes de evitar o reconhecimento e a eliminação pelo sistema imunológico.
	Escape Total
	O acúmulo progressivo dessas alterações favorece o escape da neoplasia da vigilância imunológica, permitindo que as células tumorais persistam e avancem mesmo diante das defesas do organismo.
	O Mecanismo Alquilante
	Mostardas Nitrogenadas
	Evolução Estrutural
	Mostardas Alifáticas
	Mostardas Aromáticas
	Oxazafosforinas
	Fármacos representantes: ciclofosfamida e ifosfamida
	O Resgate com MESNA
	O Antídoto Molecular
	A acroleína, metabólito altamente tóxico gerado durante o metabolismo da ciclofosfamida e da ifosfamida, é responsável pela ocorrência de cistite hemorrágica, uma das principais toxicidades associadas a esses fármacos.
	O MESNA possui um grupo sulfidrila (-SH) livre, altamente nucleofílico, capaz de reagir rapidamente com a acroleína no trato urinário por meio de uma adição de Michael.
	Essa reação resulta na formação de um complexo estável, hidrossolúvel e farmacologicamente inativo, que é facilmente eliminado pela urina, impedindo o contato prolongado da acroleína com o urotélio vesical e reduzindo significativamente o risco de lesão tecidual e hemorragia.
	Variantes Estruturais
	Carmustina
	Lomustina
	Estreptozocina
	Parte III Complexos de Platina
	A força da ligação covalente coordenada (platinação)
	Mecanismo de Aquação
	Evolução das Platinas
	01 Cisplatina
	Geometria cis essencial para a atividade antitumoral. Os ligantes cloreto sofrem aquação no meio intracelular, formando espécies reativas que se ligam ao DNA. A elevada reatividade explica tanto sua potente ação citotóxica quanto sua importante nefrotoxicidade.
	02 Carboplatina
	03 Oxaliplatina
	Introduz o volumoso grupo DACH. O volume estérico imenso não é reconhecido pelo sistema celular de reparo (MMR), superando a resistência colorretal.
	Parte IV Antimetabólitos
	Modificações isostéricas que enganam a Fase S celular
	Antifolatos: Metotrexato
	Fármacos Multialvo
	Pemetrexede
	Pralatrexato e Raltitrexed
	Análogos da Pirimidina
	5-Fluorouracil (5-FU)
	Inibição Suicida
	A Inteligência da Capecitabina
	Pró-Fármaco Estratégico
	Ativação Tumoral Direta
	Parte V Agentes Antimitóticos
	Sabotagem no fuso mitótico e paralisia celular na Fase M
	Alcaloides da Vinca
	Inibidores da Polimerização
	Ligam-se à tubulina nos microtúbulos, especialmente em seus sítios de crescimento, interferindo na dinâmica de polimerização e despolimerização. Essa interação compromete a formação e a estabilidade do fuso mitótico, interrompendo a divisão celular e levando à morte das células tumorais.
	Vincristina vs Vimblastina
	Vinblastina: grupo metil → maior mielossupressão, principal toxicidade limitante.
	Vincristina: grupo formil → maior neurotoxicidade periférica, podendo causar neuropatia sensitivo-motora.
	Taxanos e Resistência
	Mecanismo: Paclitaxel
	nab-Paclitaxel
	Resolveu o problema da hidrofobicidade fatal usando nanopartículas de albumina. Estas são consumidas ativamente pelo tumor via cavéolas, eliminando a necessidade de solventes tóxicos e melhorando a segurança.
	Cabazitaxel
	Parte VI Topoisomerases
	A armadilha interfacial no complexo DNA-enzima
	Inibidores da Topo I
	Engenharia das Camptotecinas
	Topotecano e Irinotecano
	Derivados P&D (Homocamptotecina)
	Inibidores da Topo II
	Antraciclinas (Doxorrubicina)
	A Cardiotoxicidade
	Parte VII Terapias Alvo
	A precisão cristalográfica dos Inibidores de Quinases
	Imatinib e a Mutação T315I
	O Triunfo: Imatinib
	A Resposta: Ponatinib
	A mutação T315I substitui a treonina por uma isoleucina volumosa, criando um impedimento estérico que reduz a ligação dos inibidores tradicionais à proteína BCR-ABL. O ponatinibe supera essa barreira estrutural por apresentar uma ligação etinil linear e rígida, permitindo seu encaixe no sítio ativo mesmo na presença da mutação.
	Parte VIII Moduladores Endócrinos
	A inanição transcricional e metabólica de tumores hormônio-dependentes
	Inibidores da Aromatase
	Não Esteroidais (Anastrozol)
	Esteroidais (Exemestano)
	SERMs: Tamoxifeno
	Parte IX Inibidores do Proteassoma
	Entupindo a "lixeira" celular no Mieloma Múltiplo
	Bortezomibe e a Treonina-1
	Hibridização do Boro no Bortezomibe
	A transição geométrica impulsionada pelo ataque nucleofílico
	A Obra-Prima: Carfilzomibe
	Química Dupla
	Seletividade Absoluta
	Parte X Terapias Quiméricas
	Macromoléculas, linkers inteligentes e farmacologia orientada por eventos
	ADCs e a Topologia do Linker
	Gemtuzumab Ozogamicina
	T-DM1
	T-DXd (Enhertu)
	PROTACs: O Complexo Ternário
	Parte XI O Metotrexato
	Fármaco de escolha, da Arquitetura Molecular ao Desenho Racional de Novos Antifolatos
	A Dualidade Terapêutica
	Alta Dose (HDMTX) em Oncologia
	Baixa Dose em Reumatologia/Dermatologia
	Arquitetura Molecular
	Síntese de Piper-Montgomery
	1. Condensação e Controle de pH
	2. Bromação e Alquilação Final
	Métricas Físico-Químicas
	Hidrofilicidade e Peso Molecular
	Comportamento Iónico e Espacial
	O Impacto do pKa e a Cristalúria
	A ionização dita a viabilidade e a mortalidade renal no HDMTX.
	Formam-se cristais intraluminais maciços, induzindo lesão tubular obstrutiva aguda. Exige resgate sistemático com hiperidratação e alcalinização urinária.
	Inibição Competitiva da DHFR
	O Dogma da Poliglutamação
	Impedimento de Efluxo
	Amplificação Catalítica
	Ação Imunomoduladora
	Via Imunomoduladora da Adenosina
	A Cascata do AICAR (ATIC)
	O Silenciamento Articular
	Absorção e Vias de Administração (A Batalha do RFC1)
	Dependência Enterocítica Saturável
	O Desvio Parenteral / Subcutâneo
	Metabolização Orgânica e Perigos
	Clivagem Bacteriológica Intestinal
	Oxidação Hepática a 7-OH-MTX
	Farmacogenómica Estrutural (GWAS)
	Gene SLCO1B1 (OATP1B1)
	Variantes na MTHFR
	Falhas no RFC1 (SLC19A1)
	Interações na Excreção Tubular
	A Rede Fisiológica de Depuração
	A Competição Medicamentosa Letal
	Resgate Profilático: Leucovorina
	A Terapêutica Terminal: Glucarpidase
	O Alerta de Catástrofe e IRA
	A Enzima de Resgate Clivadora
	Inovação Computacional
	Proposições Químico-Farmacêuticas Preditivas In Silico e Redesenho (SwissADME e XenoSite)
	Modificação 1: Pró-fármaco Isopropil-Éster
	Mascaramento Alifático (SwissADME)
	Desproteção Direcionada Intestinal (XenoSite)
	Modificação 1: Pró-fármaco Isopropil-Éster
	Modificação 1: Pró-fármaco Isopropil-Éster
	Modificação 1: Pró-fármaco Isopropil-Éster
	Modificação 2: Protótipo PROTAC
	O Mecanismo de Ação Inovador
	Modificação 2: Protótipo PROTAC
	Modificação 2: Protótipo PROTAC
	Análise Preditiva (XenoSite): Estabilidade
	Conclusão In Silico O protótipo possui estabilidade sistêmica suficiente para invadir o citosol intacto e iniciar a degradação catalítica.
	Considerações Finais - Metotrexato
	Mecanismo
	O Gigante Terapêutico
	Segurança
	Dependência Sistémica e Genómica
	Referências
	HABNER, Bruce A.; LONGO, Dan L. Cancer chemotherapy and biotherapy: principles and practice. 6. ed. Philadelphia: Wolters Kluwer, 2019.
	DAINA, Antoine; MICHIELIN, Olivier; ZOETE, Vincent. SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules. Scientific Reports, Londres, v. 7, n. 42717, p. 1-13, 2017.
	DE VITA, Vincent T.; LAWRENCE, Theodore S.; ROSENBERG, Steven A. DeVita, Hellman, and Rosenberg's cancer: principles and practiceof oncology. 12. ed. Philadelphia: Wolters Kluwer, 2023.
	GRIFFITHS, Anthony J. F. et al. Introdução à genética. 12. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2022.
	KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 15. ed. Porto Alegre: AMGH, 2023.
	LEMKE, Thomas L.; WILLIAMS, David A. Foye's principles of medicinal chemistry. 8. ed. Philadelphia: Wolters Kluwer, 2019. PATRICK, Graham L. Introdução à química medicinal. 6. ed. Porto Alegre: AMGH, 2018.
	PIERCE, Benjamin A. Genética: um enfoque conceitual. 7. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2020. ZARETZKI, Jed; MATLOCK, Matthew; SWAMIDASS, S. Joshua. XenoSite: accurately predicting CYP-mediated sites of metabolism with neural networks. Journal of Chemical Information and Modeling, Washington, v. 53, n. 12, p. 33
	OBRIGADO PELA
	ATENÇÃO!
	Emilly Lorrana, Larissa Aguiar, Leticia Gomes, Lucemberg Almeida, Rafaela Soares