aula 6 e 7 Farm 2013.ppt db v.2

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Padrões de Herança Monogênica
Autossômica
e
Ligada ao sexo
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Padrões de Herança de um único gene
Padrões de Transmissão nas Famílias
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Padrões de Herança nas Populações Humanas
Distúrbios Genéticos
Distúrbios Monogênicos
São determinados por um alelo específico num único locus em um ou ambos os membros de um par de cromossomos homólogos
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Padrões de Herança nas Populações Humanas
Conceitos Básicos
Distúrbios monogênicos
Herança Monogênica
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Padrões de Herança
Autossômica Recessiva
Autossômica Dominante
Ligada ao X recessiva
Ligada ao X dominante
Restrita ao sexo
Influenciada pelo sexo
Extracromossômica - Mitocondrial
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Fenótipos Dominantes ou Recessivos
Herança Mendeliana
Localização do locus gênico
Padrões de distúrbio de um gene único
autossomos
X e Y
Sintenia (localizados no X e Y)
 herança ligada ao sexo
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Herança Mendeliana
Autossômico 
Ligado ao sexo
recessivo
dominante
Autossômico 
dominante
Ligado ao sexo 
recessivo
Ligado ao sexo
dominante
Autossômico 
recessivo
Herança autossômica x Herança ligada ao sexo
Homens e mulheres
igualmente
Homens - nunca heterozigotos para X
Mulheres – apenas um X é expresso
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O que é um heredograma?
Também chamado do pedigree ou genealogia.
Representa as relações de parentesco entre indivíduos.
Representa o padrão de certa herança em uma família.
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Padrões de Herança nas Populações Humanas
Conceitos Básicos
Genealogia ou Heredograma
É um método usado para o estudo
da herança de uma característica
a partir das informações coletadas
dos familiares 
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Símbolos
Homem normal
Mulher normal
Homem afetado
Mulher afetada
Casamento
Filhos
Sexo indeterminado
Gêmeos verdadeiros
Gêmeos falsos ou dizigóticos
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Numeração do heredograma
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Como montar um heredograma?
Exercício 1: Como fica esse heredograma?
Um casal normal para visão em cores teve quatro filhos: três mulheres e um homem, todos normais, nessa ordem de nascimento. A primeira filha casa-se com um homem normal e tem quatro crianças, todas normais, sendo duas mulheres, um homem e uma mulher, nessa ordem. A segunda filha casa-se com um homem normal e também tem quatro crianças: uma menina normal, um menino daltônico, um menino normal e o último daltônico.
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Como montar um heredograma?
Exercício 2: como fica esse heredograma?
Um homem normal, cujo pai era afetado e a mãe era normal, casa-se com uma mulher normal cujos pais também eram normais. Esse casal tem seis filhos: duas mulheres e um homem afetados, uma mulher normal, um homem e uma mulher afetados nessa ordem.
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Padrões de Herança nas Populações Humanas
Conceitos Básicos
Distúrbios monogênicos
Herança Monogênica
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Padrões de Herança nas Populações Humanas
Herança Monogênica
 Ligada ao Sexo
Conceitos Básicos
Distúrbios monogênicos
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Herança Autossômica Recessiva
Gene localizado num cromossomo autossômico
Ambos os sexos tem a mesma probabilidade de serem afetados
Expressam-se apenas em homozigotos recessivos.
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O fenótipo pode ficar por várias gerações sem aparecer.
Exemplos: albinismo, olhos azuis, fibrose cística
Herança Autossômica Recessiva
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Heredograma clássico
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Herança Autossômica Dominante
Gene localizado num cromossomo autossômico
Ambos os sexos tem a mesma probabilidade de serem afetados
O fenótipo é expresso da mesma maneira em homozigotos dominantes e heterozigotos.
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Herança Autossômica Dominante
O fenótipo aparece em todas as gerações.
A pessoa afetada tem um dos pais afetados.
Pais normais não tem filhos afetados.
Exemplo: polidactilia
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Heredograma Clássico
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Padrões de Herança nas Populações Humanas
Conceitos Básicos
Distúrbios monogênicos
 Autossômica
Herança Monogênica
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Padrões de Herança nas Populações Humanas
 Autossômica
Herança Monogênica
Conceitos Básicos
Distúrbios monogênicos
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Padrões de Herança nas Populações Humanas
Inativação do X e a expressão dos 
Genes ligados ao X – Hipótese de Lyon
Conceitos Básicos
Distúrbios monogênicos
 Compensação da dosagem
 Variabilidade da expressão em heterozigotos
 Mosaicismo
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Padrões de Herança nas Populações Humanas
Penetrancia x Expressividade
Conceitos Básicos
Distúrbios monogênicos
 Frequencia de expressao de um fenotipo é inferior a 100%;
 Nem todos os individuos que possuem o gene exibem o defeito;
 Ex: sindrome do X fragil – penetrancia de 80% dos homens.
 A manifestação de um fenotipo difere em pessoas que apresentam o mesmo genotipo;
 Mesmo dentro de uma familia a expressao clínica de um disturbio pode variar;
 Exs: sindrome de Marfan e distrofia miotonica
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Herança ligada ao X recessiva
O fenótipo aparece em todos os homens que apresentam o alelo, mas as mulheres só expressam o fenótipo se em homozigose recessiva.
A incidência do fenótipo é muito mais alta em homens do que em mulheres.
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Herança ligada ao X recessiva
Um homem afetado passa todas as filhas o alelo afetado.
O pai afetado nunca passa o gene para os filhos, mas passa para todas as filhas.
Exemplos: hemofilia, daltonismo.
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Heredograma clássico
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Herança ligada ao X Dominante
Se expressa em homozigotas e heterozigotas.
Homens afetados casados com mulheres normais não tem filhos afetados, mas todas as filhas são afetadas.
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Herança ligada ao X Dominante
Exemplos: Raquitismo Hipofosfatêmico, síndrome de Rett.
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Heredograma clássico
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Herança Restrita ao sexo (Y)
Os genes estão localizados no cromossomo Y.
Só aparece em machos.
Exemplo: hipertricose
XYhi  afetado
XYHI  normal
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Herança Influenciada pelo sexo
É a variação na expressão de determinados genes em machos e fêmeas.
Pode ser devido à influência dos hormônios sexuais.
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Herança Influenciada pelo sexo
Exemplo: calvície, determinada por uma par de genes autossômicos, C e c.
Machos: comporta-se como dominante
Fêmeas: comporta-se como recessivo
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Herança Mitocondrial
Somente a mãe fornece mitocôndrias para os filhos de ambos os sexos.
Filhos e filhas de mães afetadas são afetados.
O grau de severidade da doença dependerá da quantidade de mitocôndrias defeituosas passadas da mãe para os filhos.
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Herança Recessiva x Dominante
Dominante – fenótipo expresso tanto em heterozigotos quanto em homozigotos para um alelo mutante
Distúrbio independe da presença do alelo recessivo
Dominância pura – Aa e AA são igualmente afetados
Dominância incompleta – Aa apresenta um fenótipo menos grave que AA 
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Herança Recessiva x Dominante
Recessiva – fenótipo expresso somente em homozigotos ou em genes localizados no X em homens, para um alelo mutante
Distúrbio causado pela eliminação ou diminuição da função de um produto gênico devido a mutações
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Herança Autossômica Recessiva
Homozigotos
Heterozigotos compostos (2 alelos mutantes)
R/r x R/r 
R/r x r/r 
r/r x r/r 
¼ R/R, ½ R/r, ¼ r/r 
½ R/r, ½ r/r 
r/r 
¾ não afetados
¼ afetado 
½ não afetado ½ afetado
Todos afetados 
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Herança Autossômica Recessiva
Consanguinidade
Portadores – Aa (maioria da população)
Uniões consanguíneas aumentam a frequência de aparecimento da doença (homozigose recessiva)
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Herança Autossômica Recessiva
Raros distúrbios Recessivos em isolados genéticos
Doenças com aumento na frequência em um determinado grupo genético por isolamento
Doença de Tay-Sachs – gangliosidose GM2
Crianças de 6 meses regridem mentalmente e fisicamente.
100 vezes mais frequentes em judeus da América do Norte que em outros grupos étnicos
Endogamia
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Herança Autossômica Recessiva
Fenótipo autossômico recessivo – presente em irmãos
Tipicamente, não nos pais, nem descendentes
Frequência similar entre homens e mulheres
Genitores normais de uma criança afetada são portadoresassintomáticos
Genitores podem ser consanguíneos
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Herança Autossômica Dominante
Mais da metade dos distúrbios mendelianos
Gene contendo a mutação é dominante
Homozigotos/Heterozigotos
D/d x d/d 
D/d x D/d 
½ D/d, ½ d/d 
¼ D/D, ½ D/d, ¼ d/d 
Dominante total:
¾ afetados
¼ não afetado
½ não afetado ½ afetado
Dominante incompleto:
½ afetados = parentais
¼ gravemente afetado
¼ não afetado
Não presentes na prática
raros
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Herança Autossômica Dominante
Genitores sempre afetados
Hipercolesterolemia familiar
Doença de Huntigton
neurofibromatose
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Herança Autossômica Dominante
Fenótipo limitado ao sexo
Expressas em apenas um sexo
Alterações transmitidas autossomicamente
Ex: puberdade precoce limitada aos homens
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Herança Autossômica Dominante
Fenótipo autossômico dominante – presente em todas as gerações
Qualquer filho tem 50% de chances de herdar a característica
Homens e mulheres tem probabilidades iguais
Frequência relativamente alta de novas mutações
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Padrões de Herança Monogênica
Ligada ao sexo
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Estutura dos Cromossomos Sexuais
- Cromossomo X
155 Mb – 5% do genôma
~1700 genes
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- Cromossomo Y
60 Mb 
~425 genes – 50 genes com função definida
Estutura dos Cromossomos Sexuais
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Herança Ligada ao Sexo
Genes localizados na porção não homóloga do cromossomo X.
Quando dominantes, o caráter é transmitido pelas mães a todos os descendentes e pelos pais somente às filhas.
Quando recessivos, o caráter é transmitido pelas mães aos filhos homens. As meninas só terão a característica se o pai também a tiver.
Ex.: Daltonismo e Hemofilia.
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Dezenas de genes – poucas doenças caracterizadas
Herança Ligada ao Sexo
recessiva
dominante
Expressão variável
Penetrância incompleta
Inativação do X
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Herança Ligada ao Sexo Recessiva
Hemofilia A
Distrofia Muscular de Duchenne
Protanopia (vermelho) e Deuteronopia (verde)
Diabetes insípida
XAXa
XaXa
Inativação aleatória do X
50%
XA
Xa
Fenótipo normal
afetada
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Herança Ligada ao Sexo Recessiva
XAY
XaY
normal
afetado
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Herança Ligada ao Sexo
Daltonismo
Anomalia visual recessiva em que o indivíduo tem deficiência na distinção das cores vermelha ou verde.
Os homens daltônicos (8%) tem um gene Xd pois são hemizigotos e as mulheres daltônicas (0,64%) devem ser homozigotas recessivas.
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DALTONISMO
HOMEM DALTÔNICO x MULHER NORMAL PORTADORA
P: XdY x XDXd
GAMETAS: Xd, Y XD, Xd
F1:
 
FENÓTIPOS:
MENINAS: 
50% NORMAIS PORTADORAS
50% AFETADAS
MENINOS:
50% NORMAIS
50% DALTÔNICOS
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DALTONISMO
HOMEM NORMAL x MULHER NORMAL PORTADORA
P: XDY x XDXd
GAMETAS: XD, Y XD, Xd
F1:
 
FENÓTIPOS:
MENINAS: 
50% NORMAIS PORTADORAS
50% NORMAIS
MENINOS:
50% NORMAIS
50% DALTÔNICOS
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DALTONISMO
HOMEM NORMAL x MULHER DALTÔNICA
P: XDY x XdXd
GAMETAS: XD, Y Xd, Xd
F1:
 
FENÓTIPOS:
MENINAS: 
100% NORMAIS PORTADORAS
MENINOS:
100% DALTÔNICOS
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A grande maioria dos daltônicos têm dificuldade de distinguir entre o vermelho e o verde
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Herança Ligada ao Sexo
Hemofilia
Anomalia que provoca a falta de coagulação do sangue.
Homens hemofílicos são hemizigotos (1/10.000) e mulheres hemofílicas são homozigotas recessivas (1/100.000.000).
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Tipos de hemofilia
A Hemofilia A (ou clássica) é o transtorno mais freqüente da coagulação, deficiência recessiva ligada ao sexo, do fator VIII de coagulação. Segundo cifras da Organização Mundial da Saúde (OMS), representa 85% dos casos divulgados internacionalmente. 
 A Hemofilia B deve-se a deficiência do fator IX. Os dados clínicos e de laboratório são similares aos da hemofilia do tipo A. 
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TRÊS IRMÃOS DE SANGUE
Betinho (sociólogo), Henfil (cartunista) e Chico Mário ( músico), herdaram da mãe a hemofilia, três irmãos, hemofílicos e vítimas da Aids por transfusão de sangue. A hemofilia exige transfusões constantes, e os irmãos foram vítimas da falta de controle dos bancos de sangue. 
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Distrofia Muscular
Doença hereditária recessiva ligada ao X causada por mutação na proteína distrofina, situada no braço curto do cromossomo X. 
característica principal o enfraquecimento dos músculos e posteriormente a atrofia progressiva dos mesmos, lesando os movimentos e fazendo com que o portador pare numa cadeira de rodas. 
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Distrofia Muscular
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Distrofia Muscular
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Observe o exemplo
P = XHXH x Xhy
F1 = XHXh , XHy
F2 = XHXH, XHy, Xhy
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HERANÇA RESTRITA AO SEXO
 A herança é considerada restrita ao sexo quando os genes envolvidos situam-se no cromossomo Y, isto é, manifesta-se apenas nos homens. Como exemplo, temos a hipertricose auricular (presença de pêlos grossos e longos nas orelhas masculinas) e a ictiose (pele ressecada, lembrando escamas de peixes). Esses genes também são conhecidos como genes holândricos 
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Herança Holândrica ou Restrita ao Sexo 
 Genes holândricos são exclusivos do cromossomo Y, só ocorrem nos indivíduos de sexo masculino e passam de geração a geração, sempre pela linhagem masculina e nunca apresentam relação de dominância ou de recessividade.
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Genes holândricos
Ictiose
Hipertricose auricular
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HERANÇA INFLUENCIADA PELO SEXO
Neste caso, o caráter é determinado por um gene autossômico que se manifesta diretamente em machos ou em fêmeas, sob a influência de fatores hormonais. É o que ocorre, por exemplo, com o gene da calvíce .
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Na calvíce o gene tem sua expressão de dominância e recessividade inversa em função do sexo:
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Prováveis Tipos de Herança
Autossômica recessiva
Autossômica dominante
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Prováveis Tipos de Herança
Ligada ao X recessiva
Ligada ao X dominante
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Prováveis Tipos de Herança
Ligada ao Y (holândrica)
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Padrões de Herança nas Populações Humanas
Exemplos clínicos
Distúrbios monogênicos
Doença autossômica recessiva
Fibrose Cística (FC)
É uma desordem do transporte de ions epitelial causada pela deficiência do gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmenbrane Factor). 
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Padrões de Herança nas Populações Humanas
Distúrbios monogênicos
Localização e estrutura do gene CFTR
Fibrose Cística (FC)
O gene CFTR está situado no braço longo do cromossomo 7 (7q31.2) e é composto por 24 exons. 
Exemplos clínicos
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Padrões de Herança nas Populações Humanas
Base molecular
Fibrose Cística (FC)
Classe I
Proteina ausente
Classe IV
Alteração do canal de Cl
Classe II
Processamento
alterado
Classe III
Regulação deficiente
Distúrbios monogênicos
Exemplos clínicos
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Padrões de Herança nas Populações Humanas
Distúrbios ligados ao cromossomo X
Distrofia Muscular de Duchenne (DMD)
Distúrbios monogênicos
Exemplos clínicos
O exercício, a orientação e o acompanhamento do fisioterapeuta são importantes para detectar em que fase o indivíduo se encontra e intervir de forma adequada na tentativa de quebrar o ciclo e evitar a progressão rápida deste processo. 
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Padrões de Herança nas Populações Humanas
Base molecular
Distúrbios monogênicos
Exemplos clínicos
1 - Doença genética causada por um gene defeituoso, localizado no braço curto do cromossomo X, região Xp21. 
2 - O gene da DMD é gigantesco e em aproximadamente 65 % dos pacientes afetados por estas doenças ocorre a perda de um pedaço do gene (deleção). Nos 35 % restantes dos casos, ocorrem outros defeitos, como duplicações (5-6% dos casos), pequenos rearranjos ou mutações de ponto. 
3 - O gene da DMD/DMB codifica uma proteína chamada Distrofina, que se localiza na membrana da célula muscular, e que faz parte de um complexo de várias proteínas que, em conjunto, participam da regulação da permeabilidade desta membrana. Hoje sabemos que a Distrofina está ausente ou em quantidade muito reduzida nas células musculares dos pacientes com DMD, e alterada, porém parcialmente funcional, nos músculos dos afetados pela DM tipo Becker.
Distrofia Muscularde Duchenne (DMD)
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Padrões de Herança nas Populações Humanas
Base molecular
Distúrbios monogênicos
Exemplos clínicos
3 - O gene da DMD/DMB codifica uma proteína chamada Distrofina, que se localiza na membrana da célula muscular, e que faz parte de um complexo de várias proteínas que, em conjunto, participam da regulação da permeabilidade desta membrana. Hoje sabemos que a Distrofina está ausente ou em quantidade muito reduzida nas células musculares dos pacientes com DMD, e alterada, porém parcialmente funcional, nos músculos dos afetados pela DM tipo Becker.
Distrofia Muscular de Duchenne (DMD)
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