Farmacologia II Aula 4

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Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo
Simpatomiméticos: Agonistas β-adrenérgicos
Farmacologia II - Medicina Veterinária
Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro
Seropédica, 14 de março de 2016.
Professor: Emerson Olivares
Qualquer droga que atue no sistema nervoso autônomo tem ação cosmopolita, não sendo tão interessante pois ativam o SNA por completo.
Simpatomimético (Imitam as drogas endógenas que são a noradrenalina e a adrenalina, drogas que têm ação adrenérgica e ativam o sistema nervoso simpático) 
 Diretos - ativam o simpático, são agonistas
 Indiretos - ativam o simpático, mas agem por meio de outros mecanismos.
Todos os receptores adrenérgicos (Alfa 1, Alfa2, Beta 1 e Beta 2) são do tipo metabotrópicos, ou seja, têm alguma proteína G envolvida na transdução do sinal.
Alfa 1 Gq (modulação positiva dos níveis de cálcio, ligado diretamente à contração)
Alfa 2 Gi (ativação da prot Gi, que vai inibir a adenilato ciclase que vai deixar de converter ATP em AMPc, assim a ação em receptores alfa 2 vai gerar a queba dos níveis de AMPc)
Beta 1 Gs (ativa a adenilato ciclase, gerando o aumento dos níveis de AMPc, na célula)
Beta 2 Gs 
Podemos modificar a molécula da noradrenalina e torna-la mais atrativa para os receptores Beta, ocorre quando há o acréscimo de ? no N terminal. 
Agonistas alfa 1: se injetado intravenosamente vai levar ao aumento da PA, e simultaneamente leva a bradicardia, proveniente da ativação dos barorreceptores que induz a ativação parassimpática e inibição simpática. Porque o alfa 1 induz ao aumentoo da PA? Pois o alfa1 ativa a proteína Gq, Gq ativa fosfolipase C, que converte os fosfolipídeos de membrana em diacilglicerol e IP3, IP3 vai abrir receptores ? para cálcio no retículo sarcoplasmático, abrindo esse receptor as moléculas de cálcio ficam soltas no citosol e se associam às calmodulinas, o complexo Ca2+ + calmodulina, vai ativar a quinase da cadeia leve de miosina, que é uma proteína modulatória importantíssima que quando é ativada vai fosforilar a cabeça da cadeia leve de miosina produzindo a contração. Então, a felilefrina ou qualquer outro vai gerar esse status de contração, como ocorre no músculo liso vascular que é a vascoconstricção. 
Simpatomiméticos com ação Beta-adrenérgicas
Isoproterenol ou Isoprenalina: β1 = β2 > > > > > α
Esse fármaco atinge receptores beta1 e beta2 de mesma forma, com a mesma potência, é seletivo pros receptores beta mas sem especificidade.
Com a administração de um medicamento que age no receptor Beta como agonista, o efeito gerado no coração é a diminuição da pressão arterial (devido a vasodilatação promovida pela ação nos receptores beta2 dos vasos sanguíneos, por mais que o efeito nos receptores B1 do coração eleve o débito cardíaco, pressão arterial, e frequência cardíaca. Mesmo assim a vasodilatação nos vasos de todo o corpo, é mais “eficiente” e vai gerar a diminuição da pressão arterial)
 A pressão arterial é proporcional ao: débito cardíaco + resistência periférica total. A estimulação dos receptores beta 1 no coração, vai aumentar a frequência cardíaca, a força de contração, o débito cardíaco e por conseguinte aumentando a pressão arterial. Já a estimulação em receptores Beta 2, em todo0s s vasos do corpo vai induzir à vasodilatação – Se o coração briga com os vasos sanguíneos, em geral os vasos sanguíneos irão ganhar. Então estimulando o coração para aumentar o débito e a pressão arterial e o vaso dilatado para reduzir a resistência e reduzir a pressão, geralmente os vasos ganham, mas a hipotensão não é tão intensa devido ao débito cardíaco grande, esses são os efeitos vasculares mediados por receptores Beta1 e efeitos cardíacos mediados por receptores Beta 1.
Mecanismo de ação: 
Qual o mecanismo de ação quando há estimulação em receptores Beta?
A estimulação Beta 2 estimula proteína Gs, que estimula a adenilato ciclase que converte ATP em AMPc, AMPc vai fosforilar a cinase da cadeia leve de miosina (MCL) que está acoplada à miosina, essa fosforilação vai induzir a contração.
A cinase deve fosforilar outro componente, se ela apenas for fosforilada e não “passar isso”, ela vai se tornar inativada. Quando inativada ela acaba induzindo o relaxamento, pois deixa de promover a contração, que é a sua função. 
Nos vasos sanguíneos a ação em receptores Beta 2, faz o deslocamento da proteína Gi-adenilatociclase transformando ATP em AMPc, elevando os níveis de AMPc, o AMPc fosforila o MCL (miosina cinase de cadeia livre) gerando sua inativação, assim ela induz o relaxamento muscular pois deixa de promover a vasoconstricção e fica permissiva a vasodilatação. 
O AMPc já no coração em receptores Beta 1, o beta 1 está acoplado à mesma via de tradução do beta 2, por meio da proteína Gs há estimulação da adenilato ciclase, que converte ATP em AMPc que aumenta o influxo de Ca2+ na célula, e isso tudo induz a uma maior força de contração e frequência cardíaca. 
Beta 2: vasodilatação Beta1: aumenta força de contração e frequência cardíaca. 
Aplicação na clínica: O isoproterenol beta não seletivo pode ser usado na clínica? Em quais casos?
Insuficiência Cardiaca: O coração está insuficiente para manter uma demanda de sangue pra todo o corpo, como uso do isoproterenol vamos estimular receptores beta 1, aumentando a frequência cardíaca e assim ele com mais força de contração vai conseguir enviar sangue para todo o corpo. MAS o inconveniente do isoproterenol é que ele vai agir também em receptores Beta 2, fazendo vasodilatação nos vasos sanguíneos de todo corpo, diminuindo ainda mais a pressão arterial. Assim para esse uso específico devemos selecionar o tipo de receptor que queremos que a droga venha agir. No caso foi criada a Dobutamina, um simpatomimético direto agonista que age em receptores B1 preferencialmente, mas em quantidades elevadas pode também passar a agir em receptores Beta 2. 
Do ponto de vista clínico, não devemos usar o isoproterenol, e sim os fármacos seletivos e específicos como a dobutamina. 
Dobutamina: β1 > β2 > > > > > α
Tem preferência/seletividade por receptores beta 1, a receptores B2, assim pode agir mais em vasos sanguíneos sem efeitos colaterais no coração em receptores B2. É um agonista B1 seletivo. Essa figura nada mais é do que a explicação da figura acima, de quando o isoproterenol age em receptores B1, aumentando o AMPc. 
Mecanismo de ação de um B1 seletivo (dobutamina): 
Há o estimulo em um receptor B1, que pela proteína Gs estimula a adenilato ciclase, que converte ATP em AMPc, AMPc junto com a proteína PKA, vai fosforilar canais para cálcio na membrana citoplasmática e no retículo, aumentando a concentração intracelular de cálcio, que induzirá ao estímulo de contração. Aumento da força de contração. 
Uso clínico: Tratamento da ICC (insuficiência cardíaca congestiva) e Ecocardiograma de estresse
Efeitos adversos: dessensibilização (Somente infusão I.V. durante 24-72 h) quando ocorre a estimulação do coração, ocorre a diminuição ou sumiço dos efeitos, sem estimulação cardíaca, o receptor beta se dessensibiliza muito rápido, ocorre uma rápida auto-fosforilação. 
A estimulação muito intensa do receptor Beta, estimula a proteína B-Arrestina, que faz com que haja internalização do receptor beta para dentro da célula onde ele será destruído pelo lisossoma, é o chamado down regulation, onde ocorre a perda do receptor da membrana por um estímulo intenso no receptor. Logo a estimulação beta 1 não traz benefícios a longo prazo. 
Uso clínico rápido e CTI, em casos gerais, por que é muito destruída no metabolismo de primeira passagem, o uso é apenas intravenoso, gota à gota, pois age de forma muito intensa no coração, e sua janela terapêutica é muito curta. Uso para quadros congestivos ou com anasarca, porque aumenta a excreção dos líquidos e o status de homeostasia do paciente melhora. 
Salbutamol, Terbutalina, Ritodrina, Metaproterenol: β2 > > β1 > > > > > α
Efeitos farmacológicos:
Os beta2 agonistas não sãoutilizados clinicamente para induzir vasodilatação, é muito importante pro sistema respiratório. A estimulação parassimpática vai aumentar a secreção mucosa e gerar bronquioconstricção pois contrai o músculo liso.
Já a estimulação simpática faz a bronquiodilatação e diminui a secreção de muco, mas não existe inervação simpática, assim nos brônquios a fibra PÓS ganglionar simpática por meio da noradrenalina, inibe a transmissão colinérgica no glânglio parassimpático para os brônquios, ele inibe a bronquioconstricção que seria mediada pelo parassimpático, e inibe também a produção de muco. 
Mas existe receptor Beta2 no músculo liso do brônquio, então como o simpático por meio da noradrenalina pode alcançar esses receptores e potencializar ainda mais os efeitos de bronquioconstricção e inibição da secreção mucosa? Por meio da corrente sanguínea. Quando ocorre a estimulação do simpático, há estimulação da fibra pré ganglionar para a glândula adrenal, que vai liberar adrenalina para a corrente sanguínea, e vai mediar a resposta brônquio-dilatadora. 
Uso clínico: Tratamento da DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica) e Tocolítico (inibe a contração uterina crônica, gerando relaxamento)
Efeitos adversos: Dessensibilização, Taquicardia, Tremores musculares. 
Fármacos Simpatomiméticos Indiretos
São drogas que continuam com ação simpática, estimulando via adrenérgica, mas não são agonistas! Vai aumentar a transmissão adrenérgica mas sem agir sobre o receptor. 
Exemplos de simpatomiméticos indiretos: tiramina, efedrina, e anfetamina/metanfetamina, pois são desprovidas de uma hidroxila (OH) no anel de benzeno, assim a molécula se torna mais apolar, atravessando mais facilmente as barreiras, com a hematoencefálica, agindo no encéfalo, sintetizadas para obtenção de efeitos centrais. Com exceção da efedrina, quase todas as outras drogas são usadas visando exclusivamente efeitos centrais, assim os efeitos periféricos que tendem a ocorrer são na verdade efeitos indesejáveis do uso. 
Uma fibra pós-ganglionar simpática, aquela que armazena noradrenalina, na mitocôndria temos a MAO (monoamina oxidase) principal enzima que metaboliza as monoaminas, incluindo noradrenalina. 
A anfetamina é parecida com a noradrenalina, e assim pode ser facilmente reconhecida pelo recaptador de membrana e ser recaptada pelo recaptador de noradrenalina (a anfetamina NÃO é liberada, é recaptada e liberada porque éestruturalmente semelhante a NOR). 
A anfetamina administrada não só entra para dentro da terminação neural, como também fica estocada nas vesículas, assim a anfetamina literalmente expulsa a noradrenalina de dentro das vesículas (quanto mais anfetamina DENTRO das vesículas, mais noradrenalina FORA das vesículas), assim uma parte de noradrenalina é metabolizada, e outra parte fica solta no citosol e acumulada na fenda sináptica. Qual o impacto dessa saída da NOR? : o acúmulo de NOR na fenda sináptica, e por conseguinte a ação intensa da NOR sobre os receptores.
Assim a anfetamina aumenta a liberação de NOR, mas sem envolver neurônios nem SN, a liberação de NOR é cálcio independente, é uma difusão facilitada pelo transportador. A anfetamina NÃO estimula o receptor de fato, ela ocupa o lugar da noradrenalina nas vesículas e assim a noradrenalina vai agir durante muito tempo no seu receptor da fenda sináptica. 
A bomba de sódio e potássio existente na membrana é quem gera o gradiente, fazendo com que haja mais sódio do lado de fora, e menos sódio do lado de dentro, e com isso para ocorrer essa receptação é necessário um co-transporte com Na+ usado devido o gradiente gerado pela bomba de Na+/k+ ATPase, via Simporte Na+ com anfetamina de forma passiva, podendo haver antiporte Na+ com noradrenalina devido ao acúmulo excessivo de NOR no citosol de forma não simultânea. A anfetamina também pode agir bloqueando a MAO, que é uma enzima que metaboliza a noradrenalina, assim não vai ocorrer a metabolização da noradrenalina, e assim ela vai permanecer por muito tempo acumulada no citosol.
Em resumo a anfetamina vai: expulsar a noradrenalina, estimular o receptor e inibir a MAO, obtendo como resultando o aumento da liberação e concentração de Noradrenalina na fenda sináptica.
A anfetamina também aumenta a liberação da dopamina e da serotonina, pelo mesmo mecanismo. 
Ações périférica: bronquiodilatação, aumento da pressão arterial (devido ao aumento da força de contração, pressão arterial e aumento da resistência total periférica), e diminuição da motilidade GI. 
- Com exceção da efedrina (descongestionante nasal) as demais não são utilizadas devido aos seus efeitos centrais, pois a efedrina é resistente a passar pela barreira hematoencefálica, pode ultrapassar mas tem menores chances.
Ações centrais: euforia, comportamento esterotipado (como a bipolaridade), anorexia, diminuição da sensação de fadiga. 
Uso clínico: usado em TDAH (transtorno de déficit de atenção com hiperatividade) – metilfenidato em doses baixas em crianças. 
Narcolepsia: sonos diurnos frequentes, útil mas não completamente eficaz. 
Supressores de apetite (obesidade): causam uma tolerância associada a efeitos adversos como hipertensão pulmonar gerando a necessidade do transplante de coração e pulmão. 
Efeitos Toxicos: neurodegeneração, psicose anfetaminíca, anorexia, tremores, dependência, ou morte súbita com dose única ou moderadas de MDMA – ecstase.