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Resposta Adaptativa Celular – Mecanismos Efetores Mecanismos efetores da imunidade celular: As moléculas que realizam as funções das células T efetoras são as citocinas e as citotoxinas (granzimas e perforinas); Os linfócitos T CD4+ passam a expressar moléculas de adesão, co-estimuladores, receptores de citocinas e secretar citocinas; As citocinas são pequenas proteínas solúveis produzidas por uma célula que altera o comportamento ou as propriedades de outras células. A célula principal produtora de citocinas na imunidade celular é o linfócito T auxiliar; As respostas imunes do hospedeiro às diferentes infecções variam muito, assim como as reações nas doenças imunomediadas são distintas em indivíduos diferentes; Como podem os linfócitos T CD4+ mediarem respostas imunológicas tão distintas? Num primeiro momento de ativação, os linfócitos T auxiliares são capazes de produzir IL-2 que será necessária para a expansão clonal, mas esse linfócito T será capaz de produzir uma grande variedade de citocinas com atividades biológicas diversificadas; Subtipos de linfócito T CD4+: TH1, TH2 e TH17 Existem três subtipos distintos de linfócitos T auxiliares que funcionam na defesa contra tipos diferentes de agentes infecciosos – produzem conjuntos distintos de citocinas; Cada conjunto de citocinas gerará respostas bastantes distintas na defesa contra o MO; Portanto, cada subtipo difere também no tipo de molécula de adesão e receptores de quimiocinas que expressam – determina o tipo de tecido e células durante a migração ao sítio infectado; Depende de: Citocinas que já estão no meio, resultado da resposta inata; Citocinas produzidas pelas APCs; Abundância do antígeno; Afinidade dos TCR pelos complexos MHC-peptídeo; Diferenciação em TH1, TH2 e TH17: A diferenciação dos linfócitos T virgens em cada subtipo de LTH envolve a ativação transcripcional e a modificação epigenética dos genes que regulam a expressão das citocinas; Citocinas atuam nas células T estimuladas pelos antígenos para produzir transcrição dos seus genes de citocinas; A medida que a ativação acontece, ocorrem as alterações epigenéticas: os genes sofrem acetilação e metilação, remodelando a cromatina de forma que um loci fique mais acessível que o de outra citocina; Dessa maneira, a célula T em diferenciação torna-se mais comprometida com a via especifica em que foi ativada; As citocinas que induzem o subtipo de LTH são produzidas pelas APCs (células dendríticas e macrófagos) e pelas células imunes inatas (natural killers, basófilos e mastócitos) presentes no local da resposta imune inicial; Diferentes MO geram conjuntos de citocinas distintas por estimular receptores diferentes; A constituição genética do hospedeiro é um determinante do padrão de diferenciação de células T – indivíduos respondem com diferentes subtipos a mesma infecção; Depois de diferenciadas, as próprias citocinas produzidas levam à inibição de outro subtipo e potencialização do seu subconjunto – efeito de feedback negativo e positivo das citocinas; TH1 X TH2 – regulação: as citocinas produzidas por TH1 e TH2 efetoras tendem a suprimir a diferenciação uma da outra, ou seja, uma vez escolhido um caminho, ele é reforçado; Diferenciação em TH1 e a participação destas citocinas nos mecanismos efetores da resposta mediada por células: Diferenciação em TH1 é induzida por IL-12 e IFN-gama em resposta aos MO que ativaram células dendríticas, macrófagos e natural killers; MO intracelulares estimulam NK, que produzem IFN-gama – potente indutora de TH1; IFN-gama age sobre macrófagos e CD a produzirem IL-12 – indutora de TH1; Os próprios LTCD4+ expressam CD40 ligante que se ligam aos receptores CD40 de macrófagos – produzem IL-12; INF-gama inibe TH2 e TH17; Bactérias intracelulares (micobactérias), vírus e alguns parasitas (leishmania) que são capazes de infectar macrófagos e CD induzem resposta do tipo TH1; Resposta TH1: produzem IL-2, INF-gama e TNF-beta; Função: ativar e aumentar os mecanismos da resposta celular; Proliferação e diferenciação de CTL’s; Ativação de macrófagos; Quimiotaxia de macrófagos; Ativação de NK; Estímulo à replicação de LTCD4+; Estímulo à produção de monócitos pela medula óssea; Produção de moléculas de adesão; Estímulo a produção de mais MHC aprimorando a apresentação dos antígenos; (Imunidade Celular); Diferenciação em TH2 e participação destas citocinas nos mecanismos efetores da resposta mediada por células: Diferenciação em TH2 é induzida por IL-4, produzida pelos mastócitos e eosinófilos e pouco por basófilos; Helmintos e alergenos causam estimulação crônica das células T – pouca inflamação ou produção de citocinas pró-inflamatórias; Helmintos são muito grandes para serem fagocitados e muito mais resistentes às atividades microbicidas dos fagócitos e NK; TH2: após ativação, o LTh2 passa ser o principal secretor de IL-4, além de IL-5 e IL-13; Função: promover a síntese de anticorpos; Proliferação e diferenciação de LB em plasmócitos; Estímulo à mudança de classe de Ig (“switch”) para IgE; Ativação de eosinófilos; IL-4: estimula a produção de IgE e desempenha papel importante na defesa mediada por mastócitos e reações de hipersensibilidade (alergias). Tem ação autócrina e serve como fator de crescimento de TH2; IL-5: estimula o crescimento de eosinófilos e produção de IgA; IL-4: aumenta o peristaltismo no TGI; IL-13: aumenta a secreção de muco das vias aéreas e células epiteliais intestinais; IL-4 e IL-13 também ativam macrófagos, mas esses terão ação na remodelagem e fibrose tecidual: Estimulam a produção de fibroblastos; Síntese de colágeno; Formação de novos vasos sanguíneos; Diferenciação em TH17: induzida pela IL-6, IL-1 e IL-23 produzidas pelo acoplamento de fungos ao receptor Dectin-1 em CD e outras células inatas; Produzem IL-17 e IL-22 e são inibidas por IL-4 e IFN-gama; IL-17: importante na ligação entre imunidade inata e adaptativa – recruta neutrófilos e estimula a produção de defensinas IL-22, ajuda na manutenção da integridade epitelial; A principal função efetora de célula TH17 é induzir a inflamação neutrofílica – destruição de bactérias e fungos extracelulares; Efeitos das citocinas produzidas pelos linfócitos T: Citocinas produzidas pelos linfócitos T Helper podem ser de três grandes categorias: Citocinas que estimulam a regulam a diferenciação dos linfócitos. Ex.: IL-2, IL-4; Citocinas que ativam e regulam células efetoras especializadas. Ex.: IFN-gama, IL-5; Citocinas que estimulam a hematopoese. Ex.: IL-3 e GM-CSF; Ativação do macrófago: requer interação do MHC e CD40 do macrófago com o receptor TCR e CD40 ligante do LTh1; Adquire propriedades diferenciadas: Melhor fusão dos lisossomos e fagossomos; Aumento da síntese de moléculas altamente microbicidas (enzima oxidase fagocitária e ROS); Aumento da expressão de receptores de superfície para anticorpos e complemento; Aumento da expressão de co-estimuladores e MHCs; Secreção de mediadores inflamatórios (IL-1 e TNF); A sinergia entre as ativações dos macrófagos promovidas pelo INF (NK) e pelo CD40 ligante (LTCD4) determina que os macrófagos que estão apresentando antígenos também sejam os mesmos que tenham efetividade em sua erradicação; Visão geral da diferenciação dos LTCD44 em TH1 e TH2: Citotoxicidade por contato célula-célula – linfócitos T CD8 – citotóxicos (LTC): LTC reconhece a célula infectada, programa a célula-alvo para morrer, secretando grânulos líticos com citotoxinas. Envolve eliminação de células infectadas por patógenos, tecidos transplantados ou células tumorais; LTC destroem uma célula-alvo em 2 a 6 horas após o contato e como criam uma “sinapse” entre a célula alvo e ele, não permite que as granzimas e perforinas atinjam células vizinhas; Algumas doenças são decorrentes de destruição das células pelos LTC e não pelo efeito citopático dos vírus. Ex.: hepatite B; A proteção dada pela Imunidade Celular se dá via: Ativação de linfócitos T-citotóxicos (vírus); Recrutamentode neutrófilos – LTh17 (bactérias e fungos); Recrutamento e ativação de macrófagos – LTh1; Recrutamento de eosinófilos – TH2 (parasitas); Estímulo à secreção de citocinas pelos LT auxiliares; Cada tipo de leucócito é especialmente adaptado a destruir um tipo de MO e nesse momento serão “agentes” da imunidade adaptativa.