Produçãoo de Radiofarmacos

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RadiofarmacêuticasRadiofarmacêuticas e e 
suas aplicasuas aplicaçções ões 
Prof. Júnia Carla de Oliveira Alves
Radiofármacos
� Radiofármacos são compostos, sem 
ação farmacológica, que têm na sua 
composição um radionuclídeo, e são 
utilizados na medicina nuclear para 
diagnóstico e terapia de várias doenças 
(Farmacopéia Europeia, 2005).
� Um nuclídeo é uma espécie de átomo 
caracterizada pelo número de prótons e 
nêutrons no seu núcleo e também pelo 
seu estado energético.
� Isótopos de um elemento são nuclídeos
com mesmo número atômico, mas número 
de massa diferente.
� Os nuclídeos radioativos (radioisótopos) 
possuem uma conformação instável de 
prótons e nêutrons, que se transformam 
espontaneamente em outro elemento 
estável ou instável, dependendo da 
característica do nuclídeo. Essa 
transformação decorre por decaimento
radioativo.
� O radiofármaco contém o radionuclídeo:
- Como um elemento atômico ou molecular;
- Como um íon;
- Na forma de moléculas orgânicas, por 
processo de quelação ou ligação 
covalente.
Radiofármacos
� As características físico-químicas do 
radiofármaco determinam a sua farmacocinética, 
isto é, a sua fixação no órgão alvo, 
metabolização e eliminação do organismo, 
enquanto que as características físicas do 
radionuclídeo determinam a aplicação do 
composto em diagnóstico ou terapia.
Radiofármacos
� Além das aplicações em Medicina Nuclear, a radioatividade 
tem sido aplicada em Medicina sob diferentes formas:
- Fonte de radiação externa ao organismo, em radiologia e 
radioterapia convencional;
- Radioesterilização de produtos e materiais com utilização 
médica;
- Doseamento de hormônios.
Radiofármacos
� A medicina nuclear obtém as imagens através da 
administração de radiofármacos e medindo externamente a 
radiação emitida que atravessa o organismo. A dose de um 
radiofármaco necessária a um exame é muito mias baixa 
do que a dose de agentes utilizados em outras técnicas de 
diagnóstico, como radiografia e ressonância magnética 
nuclear (RMN).
Radiofármacos
� Para que a qualidade das imagens de 
raios X e de RMN ofereçam contraste mais 
elevado, utilizam-se agentes de contraste 
que são administrados em doses 
elevadas, o que pode acarretar problemas 
alérgicos ou de toxidade.
Radiofármacos
� No caso do radiofármaco a massa do 
produto que se introduz no organismo 
quando o utiliza, em Medicina Nuclear, é
mínima, não se provocando, em geral, 
qualquer problema de alergia ou toxidade.
Radiofármacos
� Apesar das técnicas de RMN e de raio-X 
apresentarem melhor resolução, estas 
técnicas são menos específicas. As 
técnicas de Medicina Nuclear fornecem 
imagens de menor detalhe anatômico, 
mas permitem avaliação funcional. 
Radiofármacos
� Em termos de terapia a medicina nuclear utiliza 
radiofármacos, que têm na sua composição um 
radionuclídeo, que emite radiação ionizante. O 
efeito desta radiação sobre os tecidos ou órgãos 
alvo promove a destruição das células tumorais. 
Radiofármacos
� A captação do radiofármaco no órgão alvo deve ser seletiva, de 
modo a minimizar os efeitos secundários, que são uma das 
grandes desvantagens da radioterapia externa em que é delicado 
controlar a dose de radiação fornecida, especialmente para 
tratamento de metástases disseminadas. No caso da radioterapia 
externa, os tecidos saudáveis estão também expostos a elevadas 
doses de radiação, o que pode aumentar a incidência de 
leucemias e cancros secundários. 
Radiofármacos
� Um nuclídeo é uma espécie caracterizada 
pelo seu número atômico (Z) e número de 
massa (A), cuja estabilidade é
determinada pela relação entre o número 
de prótons e nêutrons.
Noções de radioatividade
� Sempre que um nuclídeo é instável (radionuclídeo), 
transforma-se espontaneamente noutro mais estável 
emitindo partículas (α, β- , β+, elétrons Auger) e/ou 
radiação eletromagnética (raios ¥ ou X). Este fenômeno
denomina-se radioatividade e a sua unidade de medida
designa-se por atividade, que é o número de 
desintegrações por segundo (d.p.s., Ci ou Bq).
Noções de radioatividade
� O tempo de meia-vida (t1/2) é definido 
como o tempo necessário para reduzir à
metade a atividade inicial de um 
radionuclídeo, sendo independente das 
condições físico-químicas e característico 
de cada radionuclídeo.
Noções de radioatividade
� Apesar das radiações beta e gama terem poder penetrante 
maior dos que as partículas alfa, são as que originam 
menores danos biológicos. Estes danos biológicos 
potencializam-se com a ionização em meios aquosos (como 
é o caso do corpo humano), que pode originar a quebra 
das moléculas de água e a formação de radicais livres, que 
podem danificar o material biológico.
Noções de radioatividade
Produção dos radionuclídeos
� São produzidos artificialmente em reatores ou aceleradores 
de partículas;
� Também podem ser produzidos através de geradores de 
radioisótopos, que permitem a utilização de radionuclídeos
de t1/2 curto, a partir do decaimento de um radionuclídeo
com t1/2 longo. Os radionuclídeos de t1/2 longo são 
produzidos em reator ou ciclótron.
� Os radionuclídeos que decaem por 
emissão de partículas beta negativa, são 
geralmente produzidos em reator, por 
fissão do 235 U ou por reações de captura 
de nêutrons (n, gama, ou n, p), numa 
amostra alvo apropriada.
Produção dos radionuclídeos
� Os radionuclídeos que decaem por captura 
eletrônica ou emissão de partículas beta positiva, 
são produzidos em cíclotrons. Nestas reações, 
partículas de elevada energia interagem com 
núcleos estáveis de alvos apropriados, 
originando produtos deficientes em prótons.
Produção dos radionuclídeos
Métodos de 
produção ou 
obtenção de 
radionuclídeos
� É um aparelho que produz feixes de 
átomos, elétrons, moléculas ou algumas 
partículas menos usuais, como 
antiprótons, pósitrons ou mésons, com 
alta velocidade, geralmente superiores a 
1/1000 da velocidade da luz. 
� Essa velocidade é obtida por meio de 
forças eletromagnéticas, normalmente 
geradas por imãs. A conformação dos 
imãs e as velocidades vão depender do 
tipo de acelerador, assim como da 
partícula a ser acelerada ou obtida.
� Entre os diferentes tipos de aceleradores 
temos:
- Os “tandems”: neles íons negativos são 
acelerados por um potencial elétrico 
positivo até um alvo gasoso ou sólido onde 
perdem elétrons, virando íons positivos e 
sendo acelerados novamente.
- Os “Van de Graaff”: uma esfera é
carregada eletricamente até alguns MV 
(megavolts) e dentro dela se coloca uma 
fonte de íons, os quais são acelerados.
- Os “lineares”: um campo magnético 
variável induz um campo elétrico variável na 
direção do tubo acelerador, com o campo 
elétrico sendo oscilante, mas com o feixe 
sendo pulsado, para só percorrer o tubo 
quando o campo aponta no sentido desejado.
- Os “cíclotrons”: o íon descreve semicírculos 
sob a ação de campo magnético, entre esses 
semicírculos é acelerado por um campo 
elétrico e, como passa diversas vezes nessa 
mesma região, um potencial elétrico pequeno 
resulta em uma grande energia fina.
- Os eletrostáticos de baixa voltagem: (até
algumas centenas de KeV), nos quais um 
elétron ou íon são acelerados por um gerador 
externo.
� Os geradores permitem obter um 
radionuclídeo de t1/2 curto a partir de um 
radionuclídeo de t1/2 longo. As 
propriedades químicas dos dois 
radionuclídeos tem que ser distintas para 
que sejam facilmente separados.
Produção dos radionuclídeos
� Os geradores são constituídos por uma coluna de 
alumina, ou por uma resina de troca iônica, na 
qual se fixa o radionuclídeo “pai” de tempo de 
meia-vida longo. Por decaimento deste último, 
forma-se o radionuclídeo “filho”, que é separado 
por eluição, com um eluente adequado. 
Produção dos radionuclídeos
� O eluído pode ser utilizado diretamente em aplicações 
clínicas, constituindo, neste caso, a substância 
radiofarmacêutica, ou pode servir para preparar 
radiofármacos mais complexos. O eluído deve ser obtido na 
forma estéril e isenta de pirogênios. A utilização do gerador 
deve ser feita de forma a nunca se perder a esterilidade e 
a apirogenicidade.
Produção dos radionuclídeos
Produção dos radionuclídeos
� No caso do gerador 99Mo/99mTc, a atividade do 
radionuclídeo “filho” (99mTc) vai aumentando à medida que 
o radionuclídeo “pai” (99Mo) vai decaindo. O 99 Mo, na 
forma química de MoO4-2, encontra-se adsorvido numa 
coluna de alumina e por eluição com soro fisiológico é
apenas eluído o 99mTcO4-, recolhido sob vácuo, enquanto o 
molibdato fica retido na coluna.
Produção dos radionuclídeos
� Um gerador ideal deverá ter uma proteção de 
chumbo para minimizar a exposição à radiação 
do experimentador, deverá ser simples, rápido 
de utilizar e originar eluídos isentos do 
radionuclídeo “pai”, do material que constitui a 
coluna, assim como isento de outros possíveis 
radionuclídeos contaminantes.
Produção dos radionuclídeos
Produção dos radionuclídeos
� A preparação de um produto final 
radioativo, a preparação da dose a ser 
administrada e a administração dessa 
dose ao paciente deve ser feita o mais 
próximo possível, seguindo as regras de 
qualidade, segurança(farmacêutica e 
nuclear) e eficácia.
Produção dos radionuclídeos
� A produção de radiofármacos envolve dois 
aspectos fundamentais: a proteção 
radiológica e o trabalho em condições 
especiais de assepsia.
Produção dos radionuclídeos
� O controle de qualidade inclui: integridade 
da embalagem do produto final, pureza 
radioquímica, pureza radionuclídea, 
pureza radioativa, pureza química, 
esterilidade e pirogênio. Todos estes 
parâmetros devem ser analisados: CLAE, 
cromatografia gasosa, e teste de 
esterilidade e apirogenicidade.
� O responsável pela produção necessita que o 
radionuclídeo esteja disponível em quantidade e 
qualidade suficientes para o desempenho 
satisfatório da síntese. Para tanto, algumas 
etapas devem ser cumpridas com rigor analítico: 
a) um tempo maximizado de bombardeamento 
do alvo (precursor da síntese); b) as reações 
químicas sejam rápidas e simples; c) os 
equipamentos sejam adaptados a procedimentos 
remotos e automatizados; d) e que a limpeza 
seja feita da forma mais eficiente e eficaz, e com 
o menor manuseio possível.
Radionuclídeos para diagnóstico 
ou terapia
� Quando um radiofármaco é administrado 
a um paciente sofre, de modo geral, 
processos de distribuição, metabolização
e excreção como qualquer outro fármaco.
� Excreção: 
- Renal;
- Biliar.
Segue lei exponencial semelhante ao decaimento
do radionuclídeo. O tempo necessário para que a 
quantidade de radiofármaco existente no 
organismo se reduza à metade chama-se tempo 
de meia-vida biológica.
Radionuclídeos para diagnóstico 
ou terapia
� Num sistema biológico, o deaparecimento
de um radiofármaco deve-se ao 
decaimento físico do radionuclídeo e à
eliminação biológica do radiofármaco.
� A combinação destes dois parâmetros é
designada por tempo de meia-vida 
efetiva.
Radionuclídeos para diagnóstico 
ou terapia
� O tempo de meia-vida efetiva deve ser 
suficientemente curto para minimizar a 
exposição do paciente à radiação, mas 
suficientemente longo para permitir 
adquirir e processar as imagens.
Radionuclídeos para diagnóstico 
ou terapia
� Os radiofármacos que se destinam a diagnóstico 
clínico tem na sua composição um radionuclídeo
emissor de gama. 
� É desejável neste caso, que o nuclídeo não emita 
partículas alfa e nem beta, uma vez que estas 
apenas serviriam para aumentar a dose de 
radiação absorvida pelo paciente.
Radionuclídeos para diagnóstico 
ou terapia
� O radiofármaco deve ser fixado seletivamente 
pelo órgão ou sistema que se deseja analisar 
sendo também desejável localização rápida no 
órgão alvo, metabolização e excreção eficientes, 
de modo a aumentar o contraste da imagem e 
reduzir a dose de radiação absorvida pelo 
paciente.
Radionuclídeos para diagnóstico 
ou terapia
� Um radiofármaco deve ser de fácil produção, baixo custo e 
facilmente acessível aos centros de medicina nuclear.
� A distância geográfica entre o utilizador e o fornecedor 
limita também a utilização dos radiofármacos contendo 
nuclídeos de meia-vida curta e que não se encontrem 
disponíveis comercialmente na forma de geradores de 
radionuclídeos.
Radionuclídeos para diagnóstico 
ou terapia
Radiofármacos para diagnóstico
� A escolha de um radionuclídeo para o 
desenvolvimento de um radiofármaco para 
aplicação em diagnóstico ou terapia em medicina 
nuclear depende principalmente das suas 
características físicas: tipo de emissão nuclear, 
tempo de meia-vida e energia das partículas 
e/ou radiação eletromagnética emitida.
� Energia do fóton gama (diagnóstico): 80-300 
KeV.
� Os raios gama com energia inferior a 80 KeV são 
absorvidos pelos tecidos e não são detectados 
exteriormente. Já, quando sua energia é superior 
a 300 keV a eficiência dos detectores atualmente 
existentes baixa e daí resulta imagens de má
qualidade.
Radiofármacos para diagnóstico
� Em qualquer dos casos, o tempo de meia-
vida deve ser suficiente para preparar o 
radiofármaco, administrar ao paciente e 
realizar a imagem.
Radiofármacos para diagnóstico
Radiofármacos para diagnóstico
� Os radiofármacos para diagnóstico podem 
ser:
- Perfusão (1º geração)
- Específicos (2º geração)
Radiofármacos para diagnóstico
� Radiofármacos de perfusão: são 
transportados no sangue e atingem o 
órgão alvo na proporção do fluxo 
sanguíneo.
� A maior parte dos radiofármacos
existentes são de perfusão.
Radiofármacos para diagnóstico
� Radiofármacos específicos: são direcionados por 
moléculas biologicamente ativas, como anticorpos e 
peptídeos, que se ligam a receptores específicos ou são 
transportados para o interior de determinadas células. A 
capacidade da biomolécula reconhecer os receptores vai 
determinar a fixação do radiofármaco no tecido pretendido 
e não deverá ser alterada com a incorporação do 
radionuclídeo.
Radiofármacos para diagnóstico
� A maioria (90%) dos radiofármacos de 
diagnóstico, tem em sua composição 99mTc .
� Características físicas do 99mTc:
- Tempo de meia-vida de 6 horas;
- Emissão gama com energia adequada ao 
detector (140 keV)
- Disponível em gerador de baixo custo.
Radiofármacos para diagnóstico
� O tempo de meia-vida do tecnécio é longo 
o suficiente para preparação dos 
radiofármacos, administração e aquisição 
das imagens e suficientemente curto para 
minimizar a dose de radiação para o 
paciente.
Radiofármacos para diagnóstico
� Os radiofármacos específicos são classificados de acordo 
com o receptor específico ou o alvo específico. Os 
radiofármacos desenvolvidos para se ligarem a receptores 
tem como objetivo detectar alterações na concentração dos 
mesmos em tecidos biológicos, especificamente em tecidos 
tumorais para os quais a expressão dos receptores se 
encontra alterada significativamente pela
diferenciação 
celular.
Radiofármacos para diagnóstico
� Fatores que influenciam na interação dos radiofármacos com os 
receptores:
- Depuração plasmática;
- Atividade específica: deve ser elevada, para evitar a saturação dos 
receptores;
- Afinidade e Especificidade
- Estabilidade in vivo para que o radiofármaco alcance intacto o local alvo;
- Fluxo sanguíneo: a captação do radiofármaco depende do fluxo 
sanguíneo, perfusão tecidual, permeabilidade capilar e capacidade de 
difusão.
Radiofármacos para diagnóstico
Radiofármacos
de perfusão 
para 
diagnóstico
Radiofármacos Específicos para diagnóstico clínico
FIM!!!