Genética do Câncer med22 (1)

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Genética do Câncer 
 
CENTRO UNIVERSITÁRIO UNINOVAFAPI
CURSO: MEDICINA
DISCIPLINA: GENÉTICA MÉDICA
PROFESSORA: DANIELA MOURA PARENTE
1
O Câncer não é uma doença única, mas sim um nome usado para descrever as mais virulentas formas de neoplasias;
A neoplasia é um processo de doença caracterizado pela proliferação celular descontrolada que leva a uma massa ou tumor.
Para que um neoplasma seja um câncer= maligno
Ou seja, o seu crescimento não é mais controlado e o tumor pode sofrer metástase
3 tipos de câncer 
Introdução 
Sarcomas
Carcinomas
Neoplasmas hematopoiéticos e linfóides
 A oncogênese resulta de mutações de arranjos de genes que regulam o crescimento celular e a morte programada.
 Síndrome de câncer hereditário= mutação inicial causadora é herdada através de linhagem germinativa. 
Base genética do Câncer
Definição de neoplasia: acúmulo anormal de células que ocorre devido a um desequilíbrio entre a proliferação e o desgaste celular.
A maioria é esporádica=mutação ocorre em uma única célula somática, que então se divide e prossegue para desenvolver o câncer.
O que distingue as mutações oncogênicas é que , por sua natureza, elas permitem que uma célula mutante se desenvolva em uma doença que ameaça a vida.
Uma vez iniciado, um câncer progride por acúmulo adicional de danos genéticos através de mutações em genes de manutenção.
As lesões nesses genes produzem uma cascata pior de mutações em genes que controlam a proliferação celular e o reparo aos danos do DNA.
O clone original de células neoplásicas funcionam como um reservatório de células geneticamente instáveis ( células-tronco do câncer) dando origem a múltiplas linhagens de graus variáveis de malignidade. 
Os genes nos quais as mutações causam câncer são classificados em duas categorias distintas:
ONCOGENES
GENES SUPRESSORES TUMORAIS (TSGs)
TSGs CONTROLADORES( gatekeepers)
TSGs DE MANUTENÇÃO( caretakers)
É um alelo mutante de um proto-oncogene: uma classe de genes normais que codificam proteínas que promovem o crescimento e a sobrevivência das células.
Eles facilitam a transformação maligna por estimularem a proliferação ou inibição da apoptose.
Oncogene
Definição: é um gene mutante cuja expressão alterada resulta em estimulação anormal da divisão e proliferação celular
A mutação pode ser uma :
Mutação ativadora de ganho de função na sequência que codifica o próprio oncogene.
Mutação nos seus elementos reguladores
Os oncogenes têm um efeito dominante a nível celular.
Ou seja, quando ele é ativado ou hiperexpresso, um único alelo mutante é suficiente para iniciar uma mudança do fenótipo de uma célula, de normal para maligno.
Os oncogenes ativados vão codificar proteínas:
Das vias de sinalização para a proliferação celular
Fatores de transcrição que controlam a expressão dos genes promotores de crescimento
Inibidoras da maquinaria de morte celular programada.
Oncogenes ativados nas Síndromes do Câncer hereditário
Adenomatose Endócrina Múltipla, tipo 2 (MEN2)
É um distúrbio autossômico dominante caracterizado por alta incidência de carcinoma medular da tireóide.
As mutações responsáveis estão no gene RET
Elas são mutações de ponto específicas que ativam o receptor fazendo com que ele fosforile a tirosina, mesmo na ausência de ligação pelo ligante.
 Oncogenes ativados no Câncer esporádico
 o gene RAS codifica a família das proteínas G
Gene RAS mutante sinaliza, continuamente, mesmo na ausência de GTP ligado.
 Crescimento da linhagem celular Tumor
Tem sido mostrado que os genes RAS são o alvo mutacional de carcinógenos conhecidos
 Ativação de oncogenes por translocação cromossômica
 proto-oncogene é ativado por uma mutação cromossômica, geralmente por translocação.
Leucemia mieloide crônica 
 Linfoma de Burkitt 
Translocação move o proto-gene ABL de sua posição inicial para a “ região de grupo de ponto de quebra”.
O proto-oncogene MYC é translocado da posição normal (8q24) para uma posição distal do locus de cadeia pesada da Imunoglobulina (14q32)
 Linfoma de Célula B folicular
A Telomerase como um oncogene
 
Hiperexpressão de uma proteína antiapoptótica pode resultar na expansão das populações de linfócitos.
O gene BCL2 sofre translocação cromossômica do local normal (18q21) para 14q32 
A proteína codificada pelo BCL2 possui potente efeitos antiapoptóticos nas células B
A expressão da telomerase é persistente e permite as células tumorais se proliferarem indefinidamente 
Contribuem para a malignidade através da perda de função de ambos os alelos de um gene
Altamente heterogêneos 
Genes supressores de tumor (TSG’s) 
Controladores
De manutenção
Regulação do ciclo celular ou inibição do crescimento pelo contato célula-célula.
Envolvidos no reparo de danos ao DNA e na manutenção da integridade genômica.
Os dois eventos da origem do Câncer
CÂNCER 
1 Uma célula em uma Pessoa heterozigota para mutação na linhagem germinativa em um gene supressor de tumor 
Impedir o desenvolvimento de câncer 
 2 sofre uma segunda mutação
3 Evento somático
4 Célula perde a função de ambos os alelos 
Inativa o outro alelo
TUMOR 
Retinoblastoma 
 Raro tumor maligno da retina que ocorre em crianças
40% dos casos são da forma hereditária
60% dos casos são esporádicos 
TSG’s protetores nas Síndromes de câncer autossômicas dominantes 
A criança recebe um alelo mutante no locus (RB1) através da linhagem germinativa 
Alteração de uma única célula ou mutação somática levam ao TUMOR 
Ambos os alelos RB1 em uma única célula da retina foram inativados independentemente 
Perda da heterozigose: Ocorre quando há perda dos alelos de genes de
regulação celular de um dos cromossomos
Síndrome de Li-Fraumeni (LFS)
 Fenótipo altamente variável 
 Mais de 70% das famílias com LFS são portadores da forma mutante do gene TP53 (mutação de linhagem germinativa). 
Nas formas esporádicas, esse gene está inativado não codificando a proteína p53.
 Neurofibromatose Tipo 1
 Distúrbio autossômico dominante
O crescimento anormal observado na NF1 sugere que o gene normal estaria ligado a regulação da divisão celular no tecido nervoso
O gene mutante NF1 falha na regulação do crescimento em células normais , a partir das quais se originam os neurofibromas, levando ao tumor. 
Câncer de Mama Familiar devido a mutações em BRCA1 BRCA2
 Câncer comum e possuidor de um forte componente genético;
 Até 20% de todos os casos de câncer de mama podem ter um componente genético;
 Risco familiar aumentado 
 
Genes de manutenção em Síndromes autossômicas dominantes
Parente de 1º grau afetado : aumenta a chance em 3x
Mais de um parente de 1º grau afetado: Aumenta a chance em 10x
Genes que aumentam a suscetibilidade ao câncer de mama : BRCA1 (cromossomo 17q21) e BRCA2 (cromossomo 13q12.3)
Seus produtos são proteínas nucleares contidas num complexo multiprotéico, implicado na resposta celular à quebra do filamento duplo do DNA;
 Mutações no BRCA1 é responsável por 50% dos casos de câncer de mama familiar; BRCA2 é responsável por 1/3. 
Juntos correspondem a menos de 5% de todos os cânceres de mama;
Penetrância varia de 45-60% até 80% em torno dos 70 anos;
Câncer de Cólon Familiar
Câncer de colorretal é uma das formas + comuns.
Afeta mais de 150 mil pessoas/ano nos EUA;
15% de todos os cancêres
Pequena proporção se deve a autossomia dominante para FAP e sua subvariante – Síndrome de Gardner.
Polipose adenomatosa familiar (FAP):
Vários pólipos de crescimento benigno; 
Um ou mais se tornam malignos;
Gene responsável APC está localizado no cromossomo 5q.
Câncer de Cólon Familiar:
 Síndrome de Gardner
Também devida a mutação no APC, portanto, é alélica a FAP;
Apresenta pólipos (semelhantes aos da FAP), além disso apresenta osteomas da mandíbula desmóides (tumores no músculo da parece abdominal)
Câncer de Cólon Familiar 
Gene APC
Codifica uma proteína que regula a proteína β-catenina; 
Liga moléculas
transmembranares de adesão ao citoesqueleto e é ativador de transcrição. 
Condição patológica:
 Perda de APC acúmulo de β-catenina livre 
 
 que é translocada para o núcleo 
 ativa transcrição de genes de proliferação celular (MYC).
Câncer Hereditário Não-polipose de Cólon (HNPCC):
2 a 4% dos casos de câncer de cólon;
Herança autossômica dominante;
Surgimento do padrão de herança:
 Alelo mutante + mutação ou inativação do alelo normal;
Mutação nos genes responsáveis pela reparação de segmentos do DNA onde o pareamento correto das bases foi violado:
Genes MLH, MSH2 e MSH6 – maioria dos casos.
Fenótipo erro positivo de replicação (RER+);
GENES DE MANUTENÇÃO EM SÍNDROMES
Genes defeituosos nas Síndromes de Instabilidade Cromossômica podem ser considerados como TSGs de manutenção.
RESULTADOS  Alta frequência de mutações
  Risco aumentado para vários tipos de câncer.
Síndromes de Instabilidade Cromossômica constituem em um grupo de pessoas com alto risco de câncer  principalmente heterozigotos.
Distúrbios Autossômicos Recessivos
perda de função de proteínas necessárias para replicação ou o reparo normais do DNA.
Câncer Esporádico
Perda de função de alelos TP53 ou deleção do segmento 17p - uma das alterações mais comuns em cânceres esporádicos.
Câncer de mama, de ovário, de bexiga, cervical, esofagiano, colorretal, de pele e carcinoma pulmonares.
O gene RB1 está mutado em muitos cânceres.
Em outros cânceres o gene RB1 está intacto e seu mRNA está em níveis normais, porém a proteína p110RB1 é deficiente.
RB1	pode ser inibido em associação à hiperexpressão do oncomir miR-106a
Câncer de mama familiar 
mutações em BRCA1 e BRCA2.
LOH presente nos tecidos do câncer.
Câncer de mama esporádico 
LOH não está presente.
Expressão reduzida de BRCA1 e BRCA2.
Expressão reduzida desses TSGs
Genes responsáveis pelo câncer de cólon familiar
Câncer de cólón esporádico
Câncer Esporádico
Câncer Esporádico
Pólipos adenomatosos dos indivíduos sem FAP
70% dos casos - perda de ambas as cópias de APC no adenoma, mas não nos tecidos normais.
15% dos casos - APC normal e mutações no gene que codifica a β-catenina e que bloqueiam sua fosforilação e degradação.
Câncer de Cólon Esporádico
12% - Mutação associada ou silenciamento transcricional de ambos os alelos de um ou mais genes de reparo de mau pareamento.
Câncer Esporádico
Mutações ativadoras de um membro da família do gene RAS.
Perda de ambas as cópias do TP 53.
Frequentes em câncer colorretal
Câncer Esporádico
Câncer de Cólon Esporádico possuem, portanto, mutações cromossômicas e genômicas que refletem defeitos no(a):
Reparo da quebra do filamento duplo  geram translocações cromossômicas.
Manutenção da fidelidade de alinhamento dos cromossomos durante a mitose  geram a não disjunção e a aneuploidia.
QUESTÕES EM ANÁLISE PARA AS MUTAÇÕES QUE CAUSAM O CÂNCER HEREDITÁRIO
Identificação de mutação em BRCA1 e BRCA2 em uma linhagem germinativa importante para o tratamento do portador e controle do risco de câncer entre os parentes.
Maior frequência de encontrar mutação na linhagem germinativa:
Mulheres com câncer de mama mais jovens que 50 anos de idade.
Mulheres com parentes de primeiro e segundo grau com câncer de ovário ou de mama.
Análises em BRCA1 e BRCA2
QUESTÕES EM ANÁLISE PARA AS MUTAÇÕES QUE CAUSAM O CÂNCER HEREDITÁRIO
Método Diagnóstico
Sequenciamento genético  impraticável;
Utilização de variáveis genéticas e clínicas:
Idade no início da doença
Histórico familiar de câncer
Valores de penetrância dos alelos mutantes de BRCA1 e BRCA2.
Cálculo da probabilidade de que a paciente seja portadora de mutação na linhagem germinativa.
Biópsia do tecido maligno  expressão do receptor de estrogênio e do oncogene HER2.
QUESTÕES EM ANÁLISE PARA AS MUTAÇÕES QUE CAUSAM O CÂNCER HEREDITÁRIO
Câncer de mama Masculino
Mutações na linhagem germinativa em genes do câncer de mama hereditário, particularmente BRCA2.
100 vezes menos comum que o feminino;
É sugerido o Sequenciamento Genético. 
ANÁLISE DA MUTAÇÃO NA LINHAGEM GERMINATIVA EM CÂNCER DE COLÓN
Fatores Clínicos aumentam a probabilidade de que um paciente com câncer de cólon seja portador de uma mutação em um gene de reparo de mau pareamento.
Idade precoce no início da doença.
Localização do tumor em regiões proximais do cólon.
Presença de um segundo tumor.
História de câncer colorretal.
História de câncer endometrial.
 Marcação de anticorpos no tumor, evidência de fenótipo RER+ ou ausência da proteína MLH1, MSH2 ou MSH6 aumentam a probabilidade de mutação de reparo de mau pareamento.
SÍNDROME LINFOPROLIFERATIVA AUTOIMUNE
Rara condição autossômica dominante.
Intensa linfadenopatia e esplenomegalia.
Desenvolvimento de fenômenos autoimunes
Anomalia primária no mecanismo e apoptose de linfócito, mediada pelo receptor Fas e seu ligante.
Mutações dominantes negativas
Perda da função de Fas e Fas-ligantes
Deficiência da sinalização apoptótica e intensa expansão de linfócitos T imaturos
Alterações citogenéticas defeitos nos genes da manutenção da instabilidade cromossômica e na integridade e segregação mitótica precisa;
Aberrações aleatórias;
Encontradas repetidamente em cânceres de mesmo tipo histológico,
Envolvidas na iniciação ou na progressão de uma neoplasia maligna;
Encontradas apenas nas metástases de um câncer, mas não no tumor primário original.
MUDANÇAS CITOGENÉTICAS NO CÂNCER
Amplificação Gênica
 Existência de cópias adicionais de um segmento do genoma presente na célula.
Os segmentos de DNA são detectados por hibridização genômica comparativa:
Diminutos duplos
Regiões de coloração homogênea.
Comum em neuroblastoma, carcinoma de células escamosas da cabeça e do pescoço, câncer colorretal e glioblastomas malignos do cérebro.
PROGRESSÃO TUMORAL
Defeito em um único gene;
Câncer esporádico X Câncer hereditário;
Evolução do câncer ao longo de múltiplas linhagens  Alterações genéticas  Aneuplodia
Não há sincronia das mudanças;
Alterações ocorrem ao acaso em algumas células malignas;
Predominâncias das linhagens que crescem e sobrevivem;
Importância do tecido vizinho normal.
34
PERFIL DE EXPRESSÃO GENÉTICA
Técnicas de hibridização comparativa  Nível de expressão de RNAm;
PERFIL DA EXPRESSÃO GENÉTICA:
Análise de centenas de amostras dos genes humanos.
Organização e análise dos dados.
Agrupamento;
Realização de testes nos grupos de expressão genética  Se positivo Assinatura de expressão. 
 
Perfil de expressão genética e o agrupamento para criar assinaturas
Perfil de expressão gênica – medida da expressão de mRNA em uma amostra;
Agrupamento – reunião de genes através de seus padrões de expressão entre as amostras;
Assinatura de expressão – grupos de genes cuja expressão se correlaciona entre si e com um grupo particular de amostras. 
APLICAÇÃO DAS ASSINATURAS GENÉTICAS
As assinaturas genéticas aumentam a capacidade de distinção dos diferentes tumores;
* Comparação de assinaturas
 As assinaturas podem ser correlacionadas com resultados clínicos;
 O agrupamento pode revelar previamente conexões desconhecidas. 
EXPRESSÃO DOS PERFIS GENÉTICOS NO TRATAMENTO
DIAGNÓSTICO DE LIFOMAS
O linfoma de Burkitt e linfomas difuso de grandes células são diferenciados:
 Aparência histológica;
 Expressão de proteínas de superfície celular;
 Translocação (8;14).
Perfil de expressão genética no prognóstico do câncer de mama
Recorrência comum e de difícil previsão  dificuldade no tratamento;
 Uma melhor caracterização para cada câncer do paciente poderia ser benéfica para o tipo de procedimento cirúrgico e tratamento utilizado;
O Perfil de expressão é uma abertura para uma nova via promissora de tomada de decisão clínica no tratamento do câncer de mama;
Espera-se que os estudos permitam que médicos apliquem dados clínicos e de expressão gênica para o fornecimento
de estimativas melhores de prognóstico e orientação da terapia.
NUSSBAUM, R. L.; MCINNES, R. R., WILLARD, H. F. Thompson & Thompson, genética médica. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2008.
REFERÊNCIAS