Genética do Câncer

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Genética do Câncer
O câncer é uma doença genética formada a partir de uma mutação genética, porém também pode estar relacionado a mutações cromossômicas. Existem fatores ambientais que podem interferir no surgimento de câncer.
O câncer é uma doença genética, mas a maioria dos cânceres não é herdada, e muitos são influenciados pelos fatores ambientais (existem mutações espontâneas e existem mutações induzidas por mutagênes)
A maioria dos fatores ambientais associados com câncer causa mutações somáticas que estimulam a divisão celular ou afetam de outra forma o processo do progresso do câncer.
Os agentes mutativos que levam a essas mutações podem ser classificados em químicos, físicos e induzidos. A importância desses fatores é observada principalmente na diferença da incidência do câncer em diferentes populações, mostrando que esses fatores ambientais estão associados com algum tipo de câncer. 
A maioria do câncer não é proveniente de mutação hereditária e sim mutações somáticas (apenas 5% dos cânceres ocorrem em células germinativas, configurando-se em câncer hereditário)
A maioria dos cânceres, se não todos, surgem a partir de defeitos do DNA. Sabe-se que a caus abásica do câncer é a mutação em genes específicos.
O câncer inicia quando a célula sofre mutação que faz com que ela se divida em uma taxa rápida e anormal. Algumas mutações também fazem com que essas células percam a capacidade de apoptose, além do crescimento anormal. Assim que ocorre a evolução clonal dos tumores.
Como ocorre o surgimento do câncer? (não necessariamente todas essas mutações serão causadas pelo mesmo gene)
1. Uma célula está predisposta a proliferar em uma taxa anormalmente elevada 
2. Uma segunda mutação faz com que a célula se divida rapidamente
3. Após a terceira mutação, a célula sofre mudanças estruturais 
4. Uma quarta mutação faz com que a célula se divida sem controle e invada outros tecidos
Pela evolução clonal, as células tumorais adquirem múltiplas mutações que permitem que se tornem cada vez mais agressivas e proliferativas.
Mutações em vários tipos diferentes de genes contribuem para o câncer. A carcinog~enese resulta de múltiplas etapas e pode envolver dezenas, até centenas de genes.
Já foram identificados mais de 350 genes humanos diferentes que contribuem com o cÂcner, o número real deve ser muito maior.
Envolve mutações gênicas, quebras e perdas cromossômicas, amplificiações gênicas, instabilidade genômica e mecanismos epigenéticos (Alteração na cromatima, podendo ser a metilação do DNA e metilação e acetilação da histona)
Principais alvos do dano genético: (relacionado a quadtro classes de genes reguladores)
· Proto-oncogenes (promotores de crescimento, que quando sofrem mutação se transformam em oncogenes)
· Genes supressores tumorais (inibidores de crescimento)
· Genes que regulam a morte celular programada (apoptose)
· Genes envolvidos no reparo do DNA
Alterações genéticas nos fatores acima conferem vantagens de crescimento e sobrevivência em relação às células normais.
Proto-oncogenes:
São genes normais que controlam o crescimento celular e a diferenciação do organismo.
Sob certas circunstâncias podem transformar-se em oncogenes
Foram os primeiros genes causadores de câncer a serem identificados
Proto-oncogenes são elementos de vias que estimulam o ciclo celular.
Genes dominantes: codificam proteínas estimuladoras do crescimento, que contribuem para o descontrole da divisão celular e o fenótipo maligno da célula.
Como ocorre a produção dos oncogenes? Os protoncongenes são homozigotos selvagens, considerados fatores estimuladores de cresciemento normais da célula. Normalmente os proto-oncogenes produzem fatores que estimulam a divisão celular. Os alelos mutantes (oncogenes) tendem a ser dominantes -> uma cópia do alelo mutante é suficiente para induzir a proliferação celular excessiva.
Alguns oncogenes e funções de seus protoncogenes:
· erbB: parte do receptor do fator de crescimento
· fos: fator de transcrição
· jun: fator de transcrição, controle do ciclo celular
· myc: fator de transcrição
· ras: (muito importante) ligação a GTP e GTPase
· sis: fator de crescimento
· src: proteína tirosinoquinase
Genes supressores de tumor:
Estão intimamente relacionados com as células tumorais, no entanto são mais difíceis de serem identificador por se tratarem de genes recessivos.
Acredita-se que cerca de 10% de todos os genes resposáveis pelo câncer sejam genes supressores de tumor.
Com a falha da sua função promove a proliferação da célula, os genes supressores de tumor não podem ser identificados aos adicioná-los ás células e procurar por câncer.
Normalmente os genes supressores de tumor produzem fatores que inibem a divisão celular. Os alelos mutantes são recessivos (ambos os alelos tem que ser mutantes para produzir a proliferação celular excessiva, OU pode ocorrer de ter a mutação de um alelo enquando o outro sofre deleção, ou seja, é excluído)
São necessários defeitos em ambas cópias de um gene supressor de tumor para gerar o câncer.
Um organismos pode herdar uma c´poia defeituosa desse gene (é heterozigoto para mutação que causa câncer) e não ter câncer porque o alelo normal remanescente fabrica o produto supressor de tumor
Entretanto, esses heterozigotos estão predispostos ao câncer porque apenas a inativação ou perda de um alelo remanescente é necessária para eliminar completamente o produto supressor de tumor
A inativação do alelo do tipo selvagem remanescente nos heterozigotos é chamada de perda da heterozigose.
Um mecanismos comum para a perda da heterozigosidase é a deleção no cromossomo que carreava a cópia normal do gene supressor do tumor.
Alguns genes supressores de tumor e suas funções normais:
· APC: proteína scaffold, interage com microtúbulos
· BRCA1: reparo do DNA, fator de transcrição
· CDKN2A: regula a divisão celular
· NF1: ativador da GTPase
· P53: regula a divisão celular
· RB: regula a divisão celular
Genes que regulam a morte celular programada:
 Alguns proto-oncogenes e genes supressores de tumor participam da apoptose.
As células do câncer apresentam mutações cromossômicas, dano ao DNA e outras anomalias celulares que normalmente estimulariam a apoptose e evitariam sua proliferação.
Essas células têm mutações nos genes que regulam a apoptose e, portanto, não sofrem a morte celular programada
A capacidade de uma célula em iniciar a apoptose em resposta ao dano ao DNA, por exemplo, depende do p53, que está inativo em muitos cânceres humanos.
Genes do reparo do DNA:
O câncer surge a partir do acúmulo de múltiplas mutações em uma única célula.
O que pode ser doente dessas altas taxas de mutação em algumas células do câncer? Dois processos controla a taxa na qual as mutações surgem dentro de uma célula:
1. A taxa na qual os erros surgem durante e após o curso da replicação 
2. Eficiência com a qual esses erros são corrigidos
a taxa de mutação é muito afetada por erros que são corrigidos pelos sistemas de reparo de DNA.
Defeitos nos genes que codificam os componentes desses sistemas de reparo estão associados com vários cânceres. Ex.:
· Xeroderma pigmentoso: tem defeito no reparo de excisão de nucleotídeos
· Da mesma forma, cerca de 13% dos canceres colorretal, endometrial e gástrico têm células com defeito no sistema de reparo do pareamento errado, outro grande sistema de reparo da célula.
Projeto genoma do câncer:
Objetivo: sequenciar completamente 500 tumores a partir de cada um dos 50 tipos diferentes de câncer, junto com os genomas de tecidos normais das mesmas pessoas.
· 489 adenocarcinomas ovarianos: quase todos os tumores tinham mutações no p53 e 22% dos tumores tinham mutações no BRCA1 e BRCA2
· Carcinoma de células pequenas do pulmão: 22000 mutações de pares de base no tumor, das quais 134 estavam em genes codificadores de proteína
· Gliomas malignos: mutações em vários genes que pareciam ser importantes no desenvolvimento dos tumores de glioma
Todos esses estudos genômicos estão fornecendo nova abordagem sobre a base genética do câncer.
O câncer colorretal é um exemplode como o cÂcner surge pelo acúmulo de sucessivos defeitos genéticos. As mutações que contribuem para o câncer colorretal foram exaustivamente estudadas. Vale destacar mutação na p53 (supressor tumoral) e no K-Ras (oncogene).
Como ocorre o processos de formação do cÂcner no colo?
1. Perda do gene supressor de tumor APC normal
2. Um pólipo (crescimento pequeno) se forma na parede do cólon
3. Um tumor benigno, pré-canceroso cresce
4. Ativação do oncogene ras
5. Um adenoma (tumor benigno) cresce
6. Perda do gene supressor de tumor p53
7. Um carcinoma (tumor maligno) se desenvolve
8. Outras mudanças, perda do gene antimetástase
9. O câncer sofre metástase (se dissemina para outro tecido pela corrente sanguínea)
Epigenética e o câncer
Alterações na estrutura da cromatina afetam a expressão gênica, são observadas em muitas células de câncer. Exemplo:
· Quase 90% dos casos de linfoma folicular exibe mutações no gene MLL2, que codifica a enzima histona metiltransferase
· O gene UTX, que codifica uma histona desmetilase sofre mutação em vários tipos diferentes de câncer
· Células de câncer apresentam menos metilação de DNA (hipometilação) -> transcrição dos oncogenes, que estimulam o câncer
· 5-10% de ilhas CpG normalmente não metiladas localizadas em promotores se tornam anormalmente metiladas nas células de câncer -> inibir a transcrição de genes supressores de tumor.
OBS.: se eu retiro o grupo metil eu permito o processos de transcrição, logo células do câncer apresentam menos metilação nos genes que “estimulam” o câncer -> se eu tenho menos metilação no oncogene ele está menos silenciado, ou seja, eu estou transcrevendo mais.
Alguns tipos de tumores estão associados com mutações cromossômicas específicas. Ex.:
· A maioria dos casos de leucemia mielocítica crônica está associada com uma translocação recíproca entre os cromossomos 22 e 9. Essa translocação produz um cromossomo 22 encurtado, chamado cromossomo Philadelphia
· Muitas pessoas com linfoma de Burkitt tem uma translocação recíproca entre o cromossomo 8 e o cromossomo 2, 14 ou 22.
Os vírus estão associados com alguns cânceres
Os vírus contribuem para alguns cânceres nos humanos por meio de mutação e rearranjo dos genes do hospedeiro que então contribuem para a proliferação celular ou pela alteração da expressão dos genes do hospedeiro.
Cerca de95% das mulheres com câncer do colo uterino estão infectadas por HPV
Da mesma forma, a infecção com o vírus responsável pela hepatite B aumenta o risco de câncer hepático em algumas pessoas,
O vírus Epstein-Barr, responsável pela mononucleose, está ligado a vários tipos de câncer que são prevalentes em parte da África, incluindo o linfoma de Burkitt.
O HTLV-1, o primeiro retrovírus humano descoberto, está associado com a leucemia de células T em adultos. Outros cânceres humanos também estão associados a este vírus.