Ciclo Celular

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Ciclo Celular – Preparação, Mitose e Apoptose
O ciclo celular é divido em 4 fase: G1, S, G2, e M (mitose e citocinese). Há celular que entram em fase G0, na qual a célula interrompe o ciclo celular, em especial células musculares esqueléticas e o neurônios.
Há um sistema central de controle que aciona os principais processos do ciclo celular, formado por proteínas que “travam” o avanço do ciclo. O primeiro é o ponto de início no final da G1, que interrompe o ciclo em ambientes desfavoráveis, só saindo da G1 se o ambiente for novamente favorável. O segundo é G2/M checkpoint, que verifica se há algum erro e o converterá. O terceiro é o checkpoint na mitose, entre a metáfase e a anáfase, que só libera o ciclo se todos os cromossomos estiverem ligados aos fusos mitóticos. Esse sistema central é controlado por proteínas kinases (ou cinases, fosforilam), de um grupo chamado kinases dependentes de ciclina (CDK), que só funcionam quando ligadas às ciclinas. As CDKs são reguladas pelo acúmulo e pela destruição das ciclinas; quando em altas concentrações de M-ciclina, a célula entra em mitose a partir da formação de M-CDK, sendo que a M-ciclina é destruída e é mantida a quantidade de M-CDK. Isso é feito a partir da ubiquitinação, no qual é adicionada uma molécula de ubiquitina à ciclina, fazendo com que ela seja inativada e degradada nos proteossomos. A atividade de CDK também é regulada por uma kinase ativadas (KAK) que ativam a CDK e por uma kinase inativadora (Wee1); depois, uma fostase ativadora (CDC25) retira o fosfato de um dos lados (inibidor, antes 2 fosfatos), ativando a CDK. Uma vez ativada, através da retroalimentação positiva, ativando a fosfatase ativadora (dando fosfato) e inativando a kinase inibidora.
Existem cerca de quatro complexos de CDK: o G1-CDK, que auxiliam a entrada na fase S; G1/S-CDK, que participam da entrada da célula na fase S propriamente dita; S-CDK, que estimula a duplicação dos cromossomos; e M-CDK, que participam durante a mitose.
No DNA há uma região promotora de transcrição e uma região de origem. Para isso, existe um complexo de reconhecimento de origem (OCR), que se liga à origem, marcando onde é o início. Ela necessita de CDC6 que serve de adaptador para ligação de S-CDK, entrando em fase S, sendo o ORC e o CDC6. O CDC6-P se desliga do ORC e é degradado; o ORC-P continua a replicação na fase S. O CDC6 precisa ser fosforilado pois se não fosforilado ele replica mais de uma vez o DNA.
Os mitógenos são substâncias do meio externo que fazem o aumento de G1/S-ciclina, fazendo com que saia do ciclo G0. Os mitógenos se ligam a receptores metabotropos, ativando a G1-CDK e G1/S-CDK, que fosforila as proteínas retinoblastomas (Rb), inativando-as, o que faz com que a transcrição gênica de proteínas seja feita.
O sistema de controle pode interromper o ciclo em: dano do DNA, ambiente disfuncional, dano ou replicação de DNA incompleto.
Quando ocorre dano no DNA interrompe o ciclo em G1, e o reparo é feito pela p53, sendo fosforilada, vai ao núcleo e se liga ao gene p21, que ativa a transcrição da proteína p21, que inibe o complexo G1-CDK e G1/S-CDK.
Apoptose
	São basicamente 3 fatores em que ocorre apoptose: órgão em desenvolvimento embrionário e membros são esculpidos, quando um órgão não é mais necessário, em tecidos adultos, a morte celular faz um balanço da divisão celular. A apoptose mata as células de forma rápida e limpa, não ativando o sistema imunológico, causando inflamação.
	A apoptose é mediada por uma cascata proteolítica intracelular, as caspases. A caspase está inativada (procaspase), que a partir de um sinal externo, ela é ativada e pode, assim, ativar outras caspases, ativando a cascata de degradação proteica. A mitocôndria (Citocromo C) recebe um sinal externo, liberando o citocromo C, se ligando a uma proteína adaptadora que ativa a procaspase. A alta concentração de Bcl-2 inativa a apoptose. As proteínas Bas e Bak formam poros permeáveis ao citocromo C, ativando (iniciando) a apoptose.
	As células animais necessitam de fatores de sobrevivência para evitar a apoptose. A exemplo os neurônios, aqueles que possuem altas concentrações de fatores de sobrevivência, que inibem a apoptose.
	A miostatina é um inibidor de crescimento e proliferação dos mioblastos. Mutações no gene da miostatina produzem músculos exacerbados (hiperplasia muscular).
Divisão Celular
	A fase M é divindade em 6 fase: prófase, prometáfase, metáfase, telófase e citocinese. O citoesqueleto é importante pois participa da formação do fuso mitótico e citcinese. Na fase S, o cromossomo duplica-se e no final da anáfase eles estão o mais distante possível. Quando duplicados na fase S, as duas cromátides irmãs permanecem unidas pela coesina. Na prófase, há o enovelamento do DNA pela condensina, ativado pela M-CDK.
	Na prófase ocorre o desaparecimento do nucléolo (não ocorre síntese proteica por isso desaparece), e condensação dos cromossomos. Na prometáfase, há a “desmontagem” da carioteca, ligação dos cromossomos ao fuso mitótico através da instabilidade dinâmica dos microtúbulos, que se estabilizam quando ligados ao cinetócoro (bioorientação).
Na metáfase, os cromossomos se alinham no equador do fuso, formando a placa equatorial (os braços estão virados para os lados). Há microtúbulos que interagem com a membrana (áster), do cinetócoro e interpolares (se ligam aos microtúbulos do outro centrossomo).
Na anáfase, os cromossomos segregam-se, e, a partir de um sinal que avisa o alinhamento dos cromossomos, o complexo promotor de anáfase (APC), promove a destruição das coesinas, agindo sobre uma proteína inibidora e ativando uma protease, que destrói as coesinas, permitindo a separação das cromátides-irmãs para os polos opostos (cromossomos finos). A anáfase A separa os cromossomos finos pelo encurtamento dos microtúbulos dos cinetócoros. Na anáfase B, a separação dos cromossomos finos é feito por proteínas motoras dos microtúbulos interpolares (cinesinas) e as dineínas dos microtúbulos de áster, encurtando-os.
Na telófase, o envelope nuclear é reconstituído (antes, fosforilação da laminina da lâmina nuclear pela M-CDK, fragmentando-a), a partir da defosforilação da laminina pelas fosfatases. Na citocinese, há a formação do anel contrátil formado por actina e miosina II, que ficam ligados a espectrina e integrina do córtex da membrana, dividindo a célula em duas.