Resumo de Imunologia - S3M1.2 ( MHC )

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Universidade Federal do Ceará 
Faculdade de Medicina - Campus Sobral 
2016.1 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Complexo Principal de Histocompatibilidade 
& 
Receptores de Células T 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Monitoria de Imunologia 
Assis Barbosa 
COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE 
 
DESCOBERTA DO MHC 
 
O MHC do Camundongo 
O MHC foi descoberto em estudos sobre transplantes de tecidos. Sabia-se que os tecidos, 
como a pele, quando trocados entre animais não idênticos eram rejeitados, enquanto os 
mesmos enxertos entre gêmeos idênticos eram aceitos. Esse resultado mostrou que genes 
herdados deviam estar envolvidos no processo de rejeição dos tecidos. 
Na década de 1940, George Snell e colegas produziram cepas de camundongos endogâmicos 
a fim de analisar a base genética da rejeição de enxertos. Ao acasalar cepas congênitas de 
camundongos que rejeitavam enxertos de outras cepas, mas que eram idênticos para todos 
os outros genes, foi demonstrado que uma única região genética é primariamente 
responsável pela rápida rejeição dos enxertos teciduais, e essa região foi denominada lócus 
principal de histocompatibilidade. A região genética que controlava a rejeição de enxertos e 
continha vários genes ligados foi denominada complexo principal de histocompatibilidade. 
 
O MHC Humano (HLA) 
O MHC humano foi descoberto como resultado da procura de moléculas de superfície celular 
em um indivíduo, que seriam reconhecidas como estranhas por outro indivíduo. Isso foi 
possível graças a descoberta de que indivíduos que haviam recebido múltiplas transfusões 
de sangue e pacientes submetidos a transplantes renais apresentavam anticorpos que 
reconheciam células dos doadores de sangue ou de rim, enquanto mulheres multíparas 
produziam anticorpos circulantes que reconheciam as células paternas. As proteínas 
reconhecidas por esses anticorpos são denominadas antígenos leucocitários humanos (HLA). 
Análises subsequentes mostraram que a herança de alelos HLA particulares constitui um 
importante determinante da aceitação ou rejeição a um enxerto. 
 
GENES DO MHC 
 
O lócus do MHC contém dois tipos de genes do MHC polimórficos, os genes do MHC de 
classe I e de classe II, que codificam dois grupos de proteínas estruturalmente distintas, 
porém homólogas, e outros genes não polimórficos, cujos produtos estão envolvidos na 
apresentação do antígeno. As moléculas do MHC de classe I apresentam peptídeos e são 
reconhecidas pelas células T CD8⁺, enquanto as moléculas do MHC de classe II apresentam 
peptídeos às células T CD4⁺, fenômeno conhecido como “restrição do MHC”. 
Os genes do MHC são expressos de modo codominante, ou seja, para um determinado gene 
do MHC, cada indivíduo expressa os alelos que são herdados de cada um dos pais. O 
polimorfismo e a poligenia contribuem para a diversidade das moléculas do MHC expressas 
por um indivíduo. 
 
Expressão das Moléculas do MHC 
As moléculas de classe I são expressas em praticamente todas as células nucleadas, 
enquanto as moléculas de classe II são expressas apenas nas células dendríticas, nos 
linfócitos B, nos macrófagos e em alguns outros tipos celulares. Este padrão de expressão 
está ligado às funções das células T restritas à classe I e à classe II. 
A expressão das moléculas do MHC é aumentada pelas citocinas produzidas durante as 
respostas imunes tanto inatas quanto adaptativas. Na maioria dos tipos celulares, os 
interferons IFN-α, IFN-β e IFN-γ aumentam o nível de expressão das moléculas de classe I. 
Uma vez que interferons são citocinas produzidas durante a fase inicial da resposta imune 
inata a numerosos vírus, este é um dos mecanismos pelos quais a imunidade inata estimula 
respostas imunes adaptativas. 
O IFN-γ é a principal citocina envolvida na estimulação da expressão das moléculas de classe 
II nas APC, como células dendríticas e macrófagos. O IFN-γ pode ser produzido pelas células 
NK durante as reações imunes inatas e por células T ativadas por antígenos durante reações 
imunes adaptativas. A expressão das moléculas de classe II também aumenta em resposta a 
sinais dos receptores semelhantes a Toll que respondem a componentes microbianos, 
promovendo, assim, a apresentação de antígenos microbianos. 
As citocinas intensificam a expressão do MHC ao estimular a transcrição dos genes de classe 
I e de classe II em uma ampla variedade de tipos celulares. 
 
MOLÉCULAS DO MHC 
 
Propriedades Gerais das Moléculas do MHC 
Todas as moléculas de MHC compartilham certas características estruturais que são críticas 
para sua função na apresentação de peptídeos e no reconhecimento de antígenos pelos 
linfócitos: 
 Cada molécula do MHC consiste em uma fenda ou sulco de ligação de peptídeo 
extracelular, seguida de domínios semelhantes à imunoglobulina (Ig) e domínios 
transmembrana e citoplasmático. As moléculas de classe I são compostas de uma 
cadeia polipeptídica codificada nos loci MHC e de uma segunda cadeia que não é 
codificada pelos loci MHC, enquanto as moléculas de classe II são compostas de 
duas cadeias polipeptídicas codificadas pelos loci MHC. Apesar dessa diferença, as 
estruturas tridimensionais globais das moléculas de ambas as classes são 
semelhantes. 
 Os resíduos de aminoácidos polimórficos das moléculas do MHC estão localizados 
na fenda de ligação aos peptídeos e adjacentes a ela. Essa fenda é formada pelo 
enovelamento da porção aminoterminal das proteínas codificadas pelo MHC e é 
composta de um par de hélices α que repousam sobre uma base constituída de 
uma lâmina β-pregueada de oito fitas. Essa porção da molécula do MHC liga-se a 
peptídeos para apresentá-los às células T, e os receptores de antígenos das células 
interagem com o peptídeo apresentado e com as hélices α das moléculas do MHC. 
 Os domínios não polimórficos semelhantes à Ig das moléculas do MHC contêm 
sítios de ligação para as moléculas CD4 e CD8 das células T. A molécula CD4 liga-se 
seletivamente a moléculas do MHC de classe II, enquanto a CD8 liga-se a moléculas 
de classe I. 
 
Moléculas do MHC de Classe I 
A molécula de classe I totalmente formada é um heterotrímero, que consiste em uma cadeia 
α (ou cadeia pesada, codificada pelo loci MHC), uma cadeia β₂ microglobulina (não codificada 
pelos loci MHC) e um peptídeo antigênico ligado. A expressão estável das moléculas de classe 
I na superfície celular exige a presença de todos os três componentes do heterotrímero. 
Moléculas do MHC de Classe II 
A molécula de classe II totalmente formada é um heterotrímero que consiste em uma cadeia 
α, uma cadeia β e um peptídeo antigênico ligado. Ambas as cadeias são codificadas pelos 
loci MHC. A expressão estável das moléculas de classe II na superfície celular exige a 
presença de todos os três componentes do heterotrímero. 
 
LIGAÇÃO DOS PEPTÍDEOS ÀS MOLÉCULAS DO MHC 
 
Características das Interações Peptídeo-MHC 
Existem várias características importantes nas interações entre moléculas do MHC e 
peptídeos antigênicos: 
 Cada molécula do MHC de classe I ou classe II possui uma única fenda de ligação de 
peptídeo, que se liga a um peptídeo de cada vez. Entretanto, cada molécula do MHC 
pode ligar-se a muitos peptídeos diferentes. 
 Os peptídeos que se ligam às moléculas do MHC compartilham características 
estruturais que promovem essa interação. Entre essas características, destaca-se o 
tamanho do peptídeo – as moléculas de classe I podem acomodar peptídeos com 
comprimentos de 8 a 11 resíduos, enquanto as moléculas de classe II ligam-se a 
peptídeos com 10 a 30 resíduos ou mais de comprimento. 
 As moléculas do MHC adquirem sua carga de peptídeos durante a biossíntese e 
montagem no interior das células. Assim, as moléculas do MHC exibem peptídeos 
derivados de microrganismos que estão dentro das células do hospedeiro. 
Moléculas do MHC de classe I adquirem peptídeos de proteínas citosólicas,enquanto as moléculas de classe II adquirem peptídeos em vesículas intracelulares. 
 A associação de peptídeos antigênicos com as moléculas do MHC é uma interação 
saturável, com velocidade de desligamento muito lenta, o que possibilita que, após 
uma molécula do MHC ter adquirido um peptídeo, ela apresentará esse peptídeo 
por um tempo longo o suficiente para maximizar a probabilidade de determinada 
célula T encontrar o peptídeo que ela reconhece, iniciando uma resposta. 
 As moléculas do MHC de um indivíduo não discriminam entre peptídeos estranhos 
e peptídeos próprios. Assim, moléculas do MHC apresentam tanto peptídeos 
próprios – principalmente – quanto peptídeos estranhos, e as células T examinam 
esses peptídeos apresentados quanto à presença de antígenos estranhos. 
 
Base Estrutural da Ligação de Peptídeos às Moléculas do MHC 
A ligação de peptídeos às moléculas do MHC é uma interação não covalente mediada por 
resíduos tanto nos peptídeos quanto nas fendas das moléculas do MHC. Os antígenos 
proteicos são clivados proteolicamente nas APC, gerando os peptídeos que serão ligados e 
apresentados pelas moléculas do MHC. Os receptores de antígenos das células T 
reconhecem tanto o peptídeo antigênico quanto as moléculas do MHC. 
 
PROCESSAMENTO DOS ANTÍGENOS PROTEICOS 
 
As vias de processamento do antígeno convertem os antígenos proteicos presentes no 
citosol ou internalizados do meio extracelular em peptídeos que são transportados até as 
moléculas do MHC para apresentação aos linfócitos T. A ligação do peptídeo às moléculas 
do MHC ocorre antes da expressão destas na superfície celular e constitui um componente 
integral da biossíntese e montagem das moléculas do MHC. 
Os antígenos proteicos que estão presentes no citosol geram peptídeos associados à classe 
I, que são reconhecidos pelas células T CD8⁺, enquanto os antígenos internalizados do meio 
extracelular para dentro das vesículas das APC geram peptídeos que são apresentados por 
moléculas do MHC de classe II e reconhecidos pelas células T CD4⁺. 
 
Via do MHC de Classe I para Processamento e Apresentação das Proteínas 
Citosólicas 
 Fontes de Antígenos Proteicos Citosólicos: os antígenos estranhos no citosol podem 
ser produtos de vírus ou de outros microrganismos intracelulares que infectam 
essas células, antígenos proteicos produzidos por células tumorais e 
microrganismos e outros antígenos particulados que são internalizados em 
fagossomos, mas que escapam para o citosol. 
 
 Digestão Proteolítica de Proteínas Citosólicas: o principal mecanismo para a geração 
de peptídeos de antígenos proteicos citosólicos consiste em proteólise pelo 
proteassomas, grandes complexos enzimáticos multiproteicos, com ampla 
variedade de atividade proteolítica, que são encontrados no citoplasma e nos 
núcleos da maioria das células. A degradação proteossômica ocorre através da 
ligação covalente de várias cópias de um pequeno polipeptídeo, denominado 
ubiquitina. As proteínas ubiquitinadas são, então, reconhecidas pelo capuz do 
proteassoma e, em seguida, desdobradas, a ubiquitina é removida e as proteínas 
são “estendidas em fio” através dos proteassomas, onde são degradadas em 
peptídeos. Alguns antígenos proteicos, entretanto, aparentemente não necessitam 
de ubiquitinação nem de proteassomas para a sua apresentação pela via do MHC 
de classe I e, presumivelmente, são degradados por proteases citosólicas. 
 Transporte de Peptídeos do Citosol para o Retículo Endoplasmático: os peptídeos 
gerados no citosol são translocados por um transportador especializado – 
transportador associado ao processamento de antígeno (TAP) – para RE, onde 
moléculas do MHC de classe I recém-sintetizadas estão disponíveis para a ligação 
dos peptídeos. A proteína TAP localiza-se na membrana do RE, onde medeia o 
transporte ativo dependente de ATP de peptídeos do citosol para dentro da luz do 
RE. No lado luminal da membrana do RE, a proteína TAP associa-se a uma proteína 
denominada tapasina, que também possui afinidade por moléculas do MHC de 
classe I recém-sintetizadas e não ocupadas. 
 
 Montagem dos Complexos Peptídeo-MHC de Classe I no Retículo Endoplasmático: os 
peptídeos translocados para dentro do RE ligam-se a moléculas do MHC de classe I 
que estão associadas ao dímero TAP através da tapasina. Uma vez carregadas com 
o peptídeo, as moléculas do MHC de classe I deixam de ter afinidade pela tapasina, 
de modo que o complexo peptídeo-classe I é liberado da tapasina e pode sair do RE 
e ser transportado até a superfície da célula. 
 
 Expressão dos Complexos Peptídeo-MHC de Classe I na Superfície: os complexos de 
peptídeo-MHC de classe I estáveis que foram produzidos no RE movem-se através 
do complexo de Golgi e são transportados até a superfície da célula por vesículas 
exocíticas. Uma vez expressos na superfície celular, os complexos de peptídeo-
classe I podem ser reconhecidos por células T CD8⁺ específicas de antígenos 
peptídicos, enquanto o correceptor CD8 desempenha um papel essencial através 
de sua ligação a regiões não polimórficas da molécula de classe I. 
 
Via do MHC de Classe II para Processamento e Apresentação das Proteínas 
Vesiculares 
 Geração de Proteínas Vesiculares: os peptídeos associados à classe II derivam, em 
sua maioria, de antígenos proteicos que são capturados do meio extracelular e 
internalizados em endossomos por APC especializadas. 
 
 Digestão Proteolítica das Proteínas em Vesículas: as proteínas internalizadas sofrem 
degradação enzimática nos endossomos tardios e lisossomos, gerando peptídeos 
que também são capazes de ligar-se às fendas de ligação de peptídeos das 
moléculas de MHC de classe II. 
 
 Biossíntese e Transporte das Moléculas do MHC de Classe II para os Endossomos: as 
moléculas do MHC de classe II são sintetizadas no RE e transportadas até os 
endossomos com uma proteína associada, a cadeia invariante (Ii), que ocupa as 
fendas de ligação de peptídeos das moléculas de classe II recém-sintetizadas. 
 
 Associação dos Peptídeos Processados às Moléculas do MHC de Classe II em 
Vesículas: no interior das vesículas endossômicas, a Ii dissocia-se das moléculas do 
MHC de classe II pela ação combinada de enzimas proteolíticas e da molécula HLA-
DM, e os peptídeos antigênicos são então capazes de liga-se às fendas de ligação 
de peptídeos disponíveis das moléculas de classe II. 
 
 Expressão dos Complexos Peptídeo-MHC de Classe II na Superfície Celular: as 
moléculas do MHC de classe II são estabilizadas pelos peptídeos ligados, e os 
complexos peptídeo-classe II estáveis são transportados até a superfície da APC. 
Então, os complexos peptídeo-classe II são reconhecidos por células T CD4⁺ 
específicas para antígenos proteicos, e, nesse processo, o correceptor CD4 
desempenha um papel essencial através de sua ligação a regiões não polimórficas 
da molécula de classe II. 
 
Apresentação Cruzada 
Algumas células dendríticas têm a capacidade de capturar e de ingerir células infectadas por 
vírus ou células tumorais e apresentar os antígenos virais ou tumorais a linfócitos T CD8⁺ 
virgens. Nessa via, os antígenos ingeridos são transportados das vesículas até o citosol, pelo 
qual os peptídeos entram na via da classe I. 
 
Importância Fisiológica da Apresentação de Antígenos Associada ao MHC 
 Natureza das Respostas das Células T: a apresentação de proteínas citosólicas versus 
vesiculares pelas vias do MHC de classe I ou de classe II, respectivamente, 
determina quais os subtipos de células T que responderão aos antígenos 
encontrados nesses dois reservatórios de proteínas e está estreitamente ligada às 
funções dessas células. Através da segregação dos peptídeos derivados desses 
reservatórios, as moléculas do MHC orientam os subtipos de células T CD4⁺ e CD8⁺ 
a responderem aos microrganismos que podem ser mais bem atacadospor cada 
um desses subtipos. 
 
 Imunogenicidade dos Antígenos Proteicos: as moléculas do MHC determinam a 
Imunogenicidade dos antígenos proteicos de duas maneiras relacionadas: 
o Os epítopos de proteínas complexas que induzem as melhores respostas 
são os peptídeos gerados por proteólise nas APC e que se ligam com maior 
afinidade às moléculas do MHC. 
o A expressão de determinados alelos do MHC de classe II em um indivíduo 
determina a sua capacidade de responder a antígenos específicos. 
 
 
 
 
 
Complexo Principal de Histocompatibilidade – Aspectos Clínicos 
 
 MHC I: CD8 (A, B, C) e MHCII: CD4 (DP, DQ, DR). 
 O MHC humano é denominado HLA. 
 Quando o MHC humano apresenta antígenos próprios aos linfócitos T pode haver o 
desenvolvimento de uma doença autoimune. 
 Tipos de transplante: autoenxerto, isoenxerto, aloenxerto e xenoenxerto. 
 Mecanismos para evitar rejeições: compatibilidade ABO e qualificação imunogenética 
pré-transplante (tipificação HLA e provas cruzadas). 
 Isquemia fria: tempo que o órgão resiste fora do doador. 
 Rejeição hiperaguda: rápida; ABO incompatível; reação de anticorpos pré-formados. 
 Rejeição aguda: mais comum; 6 meses; células T CD4⁺. 
 Rejeição crônica: o órgão tem sua função lentamente perdida; fibrose; idiopática; não há 
tratamento. 
 
Mimetismo molecular: as moléculas do MHC podem estar envolvidas no desenvolvimento 
de doenças autoimunes por meio do mecanismo de mimetismo molecular. As moléculas 
do MHC não reconhecem o peptídeo como um todo, uma vez que isto causaria um alto 
gasto energético, mas apenas certas porções de seus aminoácidos, denominadas 
“resíduos de ancoragem”. Consequentemente, algumas vezes estes resíduos coincidem 
com sequências de aminoácidos próprias, culminando na apresentação de proteínas 
próprias aos linfócitos T, dando início a uma autoimunidade. Esse mecanismo pode ser 
observado no lúpus eritematoso sistêmico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
RECEPTORES DE CÉLULAS T 
 
O COMPLEXO RECEPTOR E A SINALIZAÇÃO DAS CÉLULAS T 
 
O TCR foi descoberto no início da década de 1980, praticamente na mesma época em que 
foram definidas as estruturas das moléculas do complexo principal de histocompatibilidade 
(MHC) associadas aos peptídeos. 
 
A Estrutura do Receptor de Antígeno das Células T 
Os receptores de antígenos das células T CD4⁺ auxiliares (helper) e das células T citotóxicas 
CD8⁺ (CTL) MHC-restritas consistem em heterodímeros formados por duas cadeias 
polipeptídicas transmembrana (designadas TCR α e β) ligadas covalentemente entre si 
através de ponte dissulfeto através dos resíduos de cisteínas presentes nas porções 
extracelulares das cadeias do TCR. 
Cada cadeia α e β do TCR consiste em um domínio variável (V) N-terminal ao domínio da Ig, 
um domínio constante (C), também semelhante ao domínio C da Ig, uma região 
transmembrana hidrofóbica e uma região citoplasmática curta. As regiões V das cadeias α e 
β do TCR contêm duas sequências curtas de aminoácidos, nas quais se concentra a maior 
taxa de variabilidade entre os diferentes TCR. Estas sequências formam as regiões 
hipervariáveis ou regiões determinantes de complementaridade (CDR). As regiões C das 
cadeias α e β do TCR estendem-se para dentro das regiões globulares, que contêm moléculas 
de cisteína necessárias para interação entre as cadeias via pontes dissulfeto. O domínio 
globular é seguido pelas regiões transmembrana hidrofóbicas. 
As cadeias α e β do TCR têm extremidades carboxiterminais muito pequenas para transduzir 
sinais, assim, as moléculas específicas associadas ao TCR (CD3 e ζ) devem desempenhar essa 
função. As proteínas CD3 e ζ estão associadas de forma não covalente ao heterodímero TCR 
αβ e, quando este receptor reconhece um antígeno, estas proteínas associadas transduzem 
os sinais que resultam em ativação da célula T. Cada domínio citoplasmático das proteínas 
CD3 contém um motivo de ativação de receptores via tirosina (ITAM), enquanto cada cadeia 
ζ possui uma região citoplasmática que contém três ITAM. 
 
Iniciação dos Sinais pelo Receptor das Células T 
O acoplamento do TCR aos complexos de peptídeos-MHC resulta no agrupamento dos 
correceptores com o receptor de antígenos e na fosforilação das moléculas de tirosina do 
ITAM. A fosforilação das moléculas de tirosina do ITAM inicia a transdução de sinais e a 
ativação das tirosinocinases subsequentes que, por sua vez, fosforilam as moléculas de 
tirosina presentes em outras proteínas adaptadoras. As etapas subsequentes da transdução 
de sinais são geradas pelo recrutamento específico de enzimas essenciais, que iniciam 
diferentes processos de sinalização. 
 
 
O Papel dos Correceptores CD4 e CD8 na Ativação das Células T 
O CD4 e o CD8 são os correceptores das células T que se ligam a regiões não polimórficas 
das moléculas do MHC e facilitam a sinalização pelo complexo TCR durante a ativação dessas 
células. Essas proteínas são conhecidas como correceptores porque se ligam às moléculas 
do MHC e, desse modo, reconhecem uma parte do mesmo ligante (complexos peptídeo-
MHC) que interage com o TCR. O CD8 e o CD4 interagem com as moléculas do MHC de classe 
I e II, respectivamente, e são responsáveis pela restrição destes subtipos celulares do MHC 
de classe I ou II. As extremidades citoplasmáticas do CD4 e do CD8 ligam-se à cinase LcK da 
família Src. 
 
Ativação das Tirosinocinases Durante a Ativação das Células T 
A fosforilação das moléculas das proteínas desempenha uma função central na transdução 
dos sinais gerados pelo complexo TCR e pelos correceptores. Os ITAM da cadeia ζ com 
tirosinas fosforiladas transformam-se em “sítios de atração” para a tirosinocinase ZAP-70. 
Uma vez acoplada, esta funciona como substrato para a Lck adjacente, que fosforila resíduos 
específicos de tirosina da ZAP-70. Consequentemente, a ZAP-70 adquire sua própria 
atividade de tirosinocinase e, em seguida, consegue fosforilar algumas outras moléculas 
citoplasmáticas de sinalização. 
 
Recrutamento e Modificação das Proteínas Adaptadoras 
A ZAP-70 ativada fosforila várias proteínas adaptadoras (inclusive SLP-76 e LAT) capazes de 
ligar-se às moléculas de sinalização. Como a fosforilação de muitas dessas proteínas 
adaptadoras depende da fosforilação de suas tirosinas pela ZAP-70 ativada, apenas o 
reconhecimento de antígenos desencadeia a transdução de sinais que resultam nas 
respostas funcionais das células T. 
 
Formação da Sinapse Imunológica 
Quando o complexo TCR reconhece peptídeos ligados ao MHC na APC, várias proteínas de 
superfície e moléculas de sinalização intracelular das células T são rapidamente mobilizadas 
para o ponto de contato entre estas células e a APC. Essa região de contato físico entre a 
célula T e a APC forma uma estrutura semelhante a um olho de boi, que é conhecida como 
sinapse imunológica ou agrupamento de ativação supramolecular (SMAC). 
Entre as moléculas da célula T que são mobilizadas rapidamente para o centro da sinapse 
imunológica estão o complexo TCR (o TCR, o CD3 e as cadeias ζ), os correceptores CD4 ou 
CD8, os receptores dos coestimuladores (inclusive CD28), algumas enzimas e as proteínas 
adaptadoras que se combinam com as extremidades citoplasmáticas dos receptores 
transmembrana. 
As sinapses imunológicas podem desempenhar algumas funções durante e após a ativação 
das células T: 
 A sinapse estabelece um contato estável entre uma célula T específica de antígeno 
e uma APC que apresenta esse antígeno e, desse modo, facilita a sinalização eficaz 
e prolongada da célula T. 
 A sinapse pode assegurar que a liberação específica do conteúdo dos grânulos 
secretórios e das citocinas por uma célula T corra diante de uma APC. 
 A sinapse também pode ser um local importante para o turnover das moléculas de 
sinalização, o que pode contribuir para a interrupção da ativação dascélulas T. 
 
Vias de Sinalização da Cinase MAP dos Linfócitos T 
As proteínas G ativadas pelo reconhecimento de um antígeno estimulam proteinocinases 
ativadas por mitógeno (MAP) que ativam diferentes fatores de transcrição. As vias Ras/Rac-
MAP quinase incluem o trifosfato de guanosina (GTP), que se liga às proteínas Ras e Rac, 
várias proteínas adaptadoras e uma cascata de enzimas que ativam uma MAP. As MAP 
quinases terminais dessas vias promovem a expressão de proteínas que se combinam para 
formar o fator de transcrição proteína ativadora 1 (AP-1), que aumenta a transcrição de 
vários genes das células T. 
 
Vias de Sinalização Mediadas pelo Cálcio e pela PKC dos linfócitos T 
A sinalização via TCR resulta na ativação da isoforma γ1 da enzima fosfolipase C (PLC γ1), e 
os produtos da hidrólise dos lipídios de membrana, mediada pela PLCγ1, ativam outras 
enzimas, que induzem fatores de transcrição específicos das células T. PLC-γ1 cliva 
fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) para produzir diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3). 
O IP3 induz aumento de cálcio livre no citosol dentro de alguns minutos depois da ativação 
da célula T, que atua como molécula de sinalização ligando-se a uma proteína reguladora 
ublíqua dependente de cálcio, conhecida como calmodulina. Os complexos cálcio-
calmodulina ativam várias enzimas importantes para os fatores de transcrição. 
O DAG, segundo produto da decomposição do PIP2, é um lipídio acoplado à membrana que 
ativa a enzima proteinocinase C (PKC), cujas isoformas participam da produção de fatores de 
transcrição. 
Ativação dos Fatores de Transcrição que Regulam a Expressão dos Genes das Células T 
As enzimas geradas pela sinalização do TCR ativam fatores de transcrição que se ligam às 
regiões reguladoras de diversos genes das células T e, desse modo, aumentam a transcrição 
desses genes. 
 
Receptores Coestimuladores das Células T 
Os sinais coestimuladores (2º sinal) são gerados pelos receptores que reconhecem ligantes 
induzidos nas APC pelos microrganismos e cooperam com os sinais originados do TCR (1º 
sinal) para ampliar a sinalização e ativar a célula T. 
 A família CD28 de Receptores Coestimuladores: os coestimuladores mais bem 
definidos dos linfócitos T são duas proteínas relacionadas, conhecidas como B7-1 
(CD80) e B7-2 (CD86), que estão expressas nas células dendríticas, nos macrófagos 
e nos linfócitos B ativados. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Bibliografia: Imunologia Celular e Molecular – Abul K. Abbas, Andrew H. 
Lichtman e Shiv Pillai (7ª Edição) – Editora Elsevier (2012).