compostos nitrosos

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Compostos N-Nitrosos 
Toxicologia II 
Departamento de Farmácia 
FFOE 
UFC 
Professora Janete Eliza de Sá Soares 1 
COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Histórico: 
 
 1937: 2 casos de intoxicação por dimetilnitrosamina - DMN 
(solvente industrial); 
 Anos 50 – Interesse real: casos de intoxicação humanas 
(icterícia e dano hepático); 
 1954 – Investigação da toxicidade aguda DMN em animais de 
experimentação; 
 Mais tarde: interesse na investigação de um possível potencial 
carcinogênico; 
 
 
 
2 
 Histórico: 
 
 
 
 
 Final anos 50 – Suspeita de contaminação em alimentos 
(Noruega): 
 
 Animais domésticos alimentados com peixes conservados 
com nitrito  morte por hepatopatias severas; 
 
 Agente isolado: DMN (nitrito + dimetilaminas); 
 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Histórico: 
 
 Verificado risco de ingestão de nitrocompostos: 
 
 Alimentos com nitrito como conservante; 
 Alimentos a base de peixe aquecidos a altas temperaturas 
mais tóxicos a animais de experimentação; 
 Produção maior de nitrosaminas em alimentos armazenados 
(envelhecimento -  aminas); 
 Influência do pH e da quantidade de nitrito presente; 
 
 
 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Histórico: 
 
 Meados dos anos 60 – Detecção de compostos N-
Nitrosos em alimentos e fluidos biológicos: 
 
 Resultados considerados imprecisos e inexatos – Técnicas de 
identificação de baixa sensibilidade e especificidade; 
 
 Ocorrência de compostos N-nitrosos preocupante 
(nitrosaminas): carcinogenicidade 
 
  300 nitrosaminas testadas,  90% positivas em animais de 
experimentação;; 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Introdução: 
 
 Substâncias naturais e sintéticas de fórmula estrutural 
geral: 
 
 
 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Introdução: 
 
 Principais classes: 
 
 Classe I – Nitrosaminas: 
 
 Compostos estáveis; 
 R1 e R2 radicais aril ou alquil; 
 
 Classe II – Nitrosamidas 
 
 Compostos instáveis em meio ácido e alcalino; 
 R1 radical aril ou alquil; 
 R2 radical acila; 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Nitrosaminas: 
 
 
 
 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Propriedades físico-químicas: 
 
 Classificação difícil   compostos, desde DMN a 
proteínas estruturais com grupamentos N-
nitrosopeptídeos; 
 
 Solubilidade depende da amina ou amida de origem; 
 
 
 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Propriedades físico-químicas: 
 
 Volatilidade: 
 
 Nitrosaminas – Em geral voláteis (alta pressão de vapor); 
 
 
 Nitrosamidas – Em geral fixas; 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Propriedades físico-químicas: 
 
 Estabilidade química: 
 
 Nitrosaminas – Estáveis de modo geral; 
 
 Nitrosamidas – Instáveis, meia-vida geralmente da ordem de 
minutos (pH ~ 7, principalmente); 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Exposição: 
 
 Ambiente; 
 Alimentos (principal fonte exógena); 
 Formação no organismo humano (fonte endógena); 
 Originados por reação química entre aminas, amidas 
ou aminoácidos com agente nitrosante em meio 
neutro ou ácido, sob certas condições de 
temperatura; 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Nitrosação: 
 
 Aminas secundárias ou terciárias  nitrosaminas; 
 
 Amidas  ureias substituídas; 
 
 Proteínas ou aminoácidos; 
 
 
 
 
 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Agente Nitrosante: 
 
 Ambiente: 
 
 Óxidos de nitrogênio (NO e NO2 presentes no ar); 
 
 Alimentos: 
 
 Nitritos (Na e K) - Aditivo intencional contra Clostridium 
botulinum ou oxidação; 
 Nitratos + nitritos  adjuvantes de processamento, 
defumação de carnes e peixes; 
 Nitritos  formados de nitratos por redução bacteriana; 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Agente Nitrosante: 
 
 
 
 Alimento ( continuação): 
 
 NO gerado durante secagem de alimentos (ar aquecido em 
chama aberta) – Ex.: Malte usado na produção de bebidas; 
 
 Nitratos: naturalmente presentes em alimentos de origem 
vegetal, água e alguns tipos de alimentos de origem animal; 
 
 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Agente Nitrosante: 
 
 Organismo humano: 
 
 Nitritos endógenos; 
 
 Nitritos em meio ácido (estômago) – Conversão a anidrido 
nitroso (N2O3), potente agente nitrosante de aminas, 
normalmente presentes no estomago ou em alimentos; 
 
 
 
 
 
 
 
 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Exposição através dos alimentos (Exógena): 
 
 Carnes curadas, defumadas e derivados (salsicha, 
salame, toucinho, presunto, bacon, etc.): 
 
 Presença sistemática: nitrosaminas voláteis (DMN, 
dietilnitrosamina - DEN, nitrosopiperidina - NPIP e 
nitrosopirrolidina - NPIR); 
 
 Outras: nitrosaminas não voláteis, nitrosaminoácidos (N-
nitrosossarcosina - NSAR, N-nitrosoprolina - NPR), N-
nitrosoidroxiprolina - NHPRO); 
 
 Teores da ordem de ppb (mg/Kg); 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Exposição através dos alimentos (Exógena): 
 
 Carnes curadas, defumadas e derivados: 
 
 Formação: nitrosação de aminas dos alimentos por nitritos 
oriundos do processo industrial de obtenção ou defumação; 
 
 Mudanças na tecnologia de produção, redução de nitratos e 
nitritos adicionados, inclusão de agentes inibidores da 
nitrosação -  teores nitrosaminas (nitrosopirrolidina - NPIR 
em bacon); 
 
 Bacon: depois da cerveja, maiores teores de nitrosaminas 
voláteis (nitrosopirrolidina - NPIR); 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Exposição através dos alimentos (Exógena): 
 
 Bacon: 
 
 Aquecimento a altas temperaturas na presença de nitritos - 
 teores nitrosaminas: altos teores relacionados ao modo de 
preparo do alimento; 
 
 Pesquisa (Veccio e cols., 1986): 
 
 DMN – 18 ng/pessoa/dia; 
 NPIP – 6,6 ng/pessoa/dia; 
 NPIR – 76 ng/pessoa/dia; 20 
COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Exposição através dos alimentos (Exógena): 
 
 Peixes, frutos do mar e derivados: 
 
 Peixes defumados: 
 Nitrosaminas voláteis (DMN principalmente); 
 
 Pesquisas: 
 
 Peixes tratados com sal no Japão – até 3,4 ng/g; 
 Peixes oriundos da China – aumento considerável 
DMN e DEN após cozimento; 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Exposição através dos alimentos (Exógena): 
 
 Leite e derivados: 
 
 Leite em pó integral: nitrosaminas voláteis, principalmente 
DMN; 
 
 Pesquisas: 
 
 Alemanha, 1983 – 87% das 129 amostras positivas para DMN, 
teores menores que 0,5 ng/g; 
 
 EUA, 1985 – 84% das 57 amostras positivas para DMN, média 0,6 
mg/Kg, NPIR e NPIP; 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Exposição através dos alimentos (Exógena): 
 
 
 
 Leite e derivados: 
 
 Origem: 
 
 Leite fluido; 
 
 Processo de obtenção por aquecimento (alguns autores); 
 
 
 
 
 
 
 
 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Exposição através dos alimentos (Exógena): 
 
 
 
 Queijos: 
 
 Presença de nitrosaminas – adição de nitratos e nitritos para 
evitar estufamento tardio (por Clostridium tyrobutyricum): Tipo 
prato, parmesão e provolone; 
 
 EUA – Adição proibida em queijos; 
 
 Brasil – Limite apenas tipo Frescal ( 50 ppm nitritos); 
 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Exposição através dos alimentos (Exógena): 
 
 
 
 Queijos: 
 
 Pesquisas: 
 
 150 amostras de queijo dinamarquês – 2% teores > 0,2 
mg/Kg DMN; 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Exposição através dos alimentos 
(Exógena): 
 
Bebidas alcoólicas: 
 
 Análises detectaram baixos teores DMN 
( cerveja e whisky principalmente); 
 DMN encontrada no whisky escocês; 
 Ausência no run, vodca, gins, vinhos; 
 
 Biossíntese dos precursores durante a 
germinação e secagem do malte: 
(dimetilamina, trimetilamina, gramina); 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Exposição através dos alimentos (Exógena): 
 
 Bebidas alcoólicas: 
 
 
 Pesquisas: 
 
 
 
 Final anos 70 – 199 amostras de cervejas em lata e garrafa: 
60% em média 2 mg/L DMN, 68 mg/L no máximo; NPIR 
também detectada; 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Exposição através dos alimentos (Exógena): 
 
 Vegetais em conserva: 
 
 Picles, sopas, desidratados e 
especiarias – DMN e DEN princi- 
palmente; 
 
 Pesquisas: 
 
 Sopas vegetais com 11,44 ng/g DMN e 4,9 ng/g DEN; 
 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Exposição através dos alimentos (Exógena): 
 
 Outros alimentos: 
 
 Pesquisas: 
 
 2000 amostras (pães, frutas, óleos, 
etc.) – traços esporadicamente; 
 
 No Canadá, margarina comercial – 
Valores entre 1,7 e 3,8 mg/Kg N-nitrosomorfolina (NMOR); 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Exposição através dos alimentos (Exógena): 
 
 Produtos de borracha: 
 
 Aminas alquiladas como aceleradores e estabilizadores na 
produção da borracha; 
 
 Chupetas, bicos de mamadeiras – DMN, 
DEN, NPIR, NPIP e NMOR; 
 
 Possível migração para leite e saliva; 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Exposição através dos alimentos (Exógena): 
 
 Produtos de borracha: 
 
 
 Pesquisas: 
 Análise 80 amostras comerciais 
(chupetas e bicos de mamadeira) 
 – DMN, DEN e NPIR acima de 230 mg/Kg; 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
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 Exposição através dos alimentos (Exógena): 
 
 Produtos de borracha: 
 
 Alerta das autoridades: 
 
 
 
 Novas técnicas de fabricação; 
 
 Utilização de aminas secundárias: formação de compostos não-
carcinogênicos; 
COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Formação in vivo (Endógena): 
 
 Maior risco para população; 
 
 Cavidade bucal, bexiga e estômago; 
 
 Estômago: pH favorável ( 2 – 4); 
 
Aminas primárias Nitrosaminas instáveis; 
 
Aminas secundárias 
 e terciárias 
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Nitrosaminas estáveis; 
COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Formação in vivo (Endógena): 
 
 Aminas  básicas   velocidade nitrosação; 
 
 Acloridria – Colonização bacteriana: nitratos  nitritos; 
 
 Compostos N-nitrosos – câncer de estômago; 
 
 Aumento nitrosação: tiocianato, halogenados na saliva e 
estômago; 
 
 Inibição nitrosação: Vit. C e E, aminoácidos (competição com 
nitritos); 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Formação in vivo (Endógena): 
 
 Risco difícil de se estabelecer: 
 
 
 
 Grande número de compostos possíveis de serem 
produzidos; 
 
 Exposição predominantemente por compostos não-voláteis, 
de difícil detecção; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Toxicocinética: 
 
 Estudos voltados à DMN: 
 
 Principal representante das nitrosaminas voláteis; 
 
 Ampla distribuição nos alimentos; 
 
 Necessidade de ativação metabólica em mamíferos; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Toxicocinética: 
 
 Absorção: 
 
 
 
 DMN e DEN absorvidos por difusão simples pelo TGI; 
 
 DMN – Absorção considerável duodeno, desprezível 
estômago e intestino grosso; 
37 
COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Toxicocinética: 
 
 Distribuição: 
 
 
 
 
 Efeito de primeira passagem hepática; 
 
 Baixas concentrações disponíveis para 
biotransformação extra-hepática; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Toxicocinética: 
 
 Biotransformação das nitrosaminas alquiladas: 
 
 Fígado: principal órgão; 
 
 Independente dos radicais: 
 
 Produto final = Forma ativa 
 
 Forma ativa: espécie alquilante (CH3
+); 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Biotransformação das nitrosaminas alquiladas: 
 
 Segundo Druckrey ( 1973): 
 
 
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 Toxicocinética: 
 
 Biotransformação das nitrosaminas cíclicas e 
nitrosaminoácidos: 
 
 Maior complexidade; 
 
 Formação do íon carbônio; 
 
 Nitrosamidas: formação do carbônio; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Toxicodinâmica: 
 
 Toxicidade aguda: 
 
 
 DMN: efeitos hepáticos e nos rins; 
 
 Nitrosamidas: efeito local (mucosa gástrica ou pele); 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Toxicodinâmica: 
 
 Toxicidade crônica: 
 
 Maior importância: carcinogenicidade; 
 
 Compostos mais estudados em animais de 
experimentação quanto a potencial carcinogênico; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
43 
COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Carcinogenicidade: 
 
 ~ 300 compostos estudados: 199 nitrosaminas, 101 
nitrosamidas; 
 
 Nitrosaminas estudadas: 86% positivo; 
 
 Nitrosamidas estudadas: 91 positivas; 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Carcinogenicidade: 
 
 DMN e DEN – Carcinógenos muito potentes 
(Carcinoma hepático em ratos e camundongos); 
 
 Nitrosoalquiluréias e nitrosoalquilamidas  
carcinógenos mais potentes experimentalmente: 
 
 Alta estabilidade química; 
 Não necessidade de bioativação; 
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COMPOSTOS N-NITROSOS 
 Carcinogenicidade: 
 
 Mecanismo de ação: 
 
 
 
 Carcinógenos genotóxicos: iniciação tumoral; 
 
 Biotransformação a íon metilcarbônio: eletrófilo altamente 
reativo; 
 
 Ataque nucleofílico: metilação nas posições N7 e O6; 
46 
COMPOSTOS N-NITROSOS 
FIM