Hipersensibilidade do Tipo I ou Hipersensibilidade Imediata

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Hipersensibilidade do Tipo I ou Hipersensibilidade Imediata
Definição: reações desencadeadas por antígenos ambientais onde há participação de linfócitos T CD4+ auxiliares do tipo 2, estimulando a síntese de IgE que por sua vez se liga a mastócitos e/ou basófilos que liberam substâncias vasoativas, aumentando a permeabilidade vascular, vasodilatação e constrição de musculatura lisa. Em medicina clínica estas reações são comumente  chamadas de alergias ou atopias, e as doenças associadas a elas são chamadas de reações alérgicas ou hipersensibilidade imediata. 
Alergia x Atopia: Alergia é toda reação gerada a partir de agentes alergênicos, e a atopia é gerada por agentes alérgenos derivados do ambiente. Então todo agente atópico é um alérgeno mas nem todo alérgeno é atópico.
A sequencia de eventos típicos da hipersensibilidade imediata consiste em:
Exposição a um alérgeno.
Ativação de T CD4 tipo 2 e linfócitos B específicos.
Produção de IgE.
Ligação de IgE a receptores em mastócitos
Estimulo em mastócitos e liberação de mediadores.
Reação Patológica.
Características Gerais:
As marcas de autenticidade das doenças alérgicas são a ativação de células T CD4 do tipo 2 e a produção do anticorpo IgE.
A ligação das IgE aos mastócitos também é chamada de sensibilização, porque os mastócitos revestidos por IgE estão prontos para ser ativados ao encontro com um antígeno, ou seja são sensíveis ao antígeno. Além disso no primeiro contato com o alérgeno ocorre o aumento no número de células B, no segundo contato a reação é potencializada devido a sensibilização prévia.
Seu desenvolvimento é de origem genética. Pode ser manifestada em qualquer idade basta o contato com o alérgeno.
A antígeno em casos de hipersensibilidade passa a se chamar alérgeno, e geralmente são proteínas e substâncias químicas ambientais comuns.
As manifestações clínicas e patológicas da hipersensibilidade imediata consistem em reação imediata vascular e da musculatura lisa que se desenvolve rapidamente após exposição repetida ao alérgeno e uma reação tardia consistindo principalmente em inflamação.
As citocinas produzidas pelo linfócito T CD4+ tipo 2 são importantes para caracterizar o processo.
As reações de hipersensibilidade imediata se manifestam de modos diferentes, incluindo alergias na pele e mucosas, alergias alimentares, asma e anafilaxia sistêmica.
Produção de IgE
Os indivíduos atopicos produzem altos níveis de IgE em resposta a alérgenos ambientais, enquanto os indivíduos normais, em geral, sintetizam outros isótipos de imunoglobulinas, como IgG e IgM, e somente pequena quantidade de IgE.
A síntese de IgE depende principalmente de três fatores: natureza do alérgeno, ativação das células auxiliares do tipo 2 e mudança de isótipo de cadeia pesada. Esses três fatores diferenciam individuos alérgicos e não alérgicos, pois estas informações estão relacionadas ao DNA.
Papel dos Mastócitos, Basófilos e Eosinófilos na Hipersensibilidade Imediata
Essas três células são efetoras nas reações de hipersensibilidade imediata e doenças alérgicas. Embora cada um destes tipos de células tenha características únicas, todos os três contem grânulos citoplasmáticos contendo mediadores das reações alérgicas, e todos os três produzem mediadores lipídicos e citocinas que induzem inflamação.
Propriedades:
Quando ativados pela IgE tem a capacidade de fazer a exocitose de grânulos pré formados que liberam mediadores lipídicos e citocinas.
A reação inflamatória causa coceira, isso ocorre pois a ativação destas células pela IgE promove a ativação de enzimas no interior da célula (fosfolipases, quinases) e estas irão degradar os fosfolipídeos de membrana dando origem ao ácido araquidônico. A degradação do ácido araquidônico pode seguir duas vias, cicloxigenase ou lipoxigenase, em qualquer uma das duas ocorre a formação de mediadores lipídicos (ex. prostaglandinas). Estes mediadores irão desencadear diversas respostas relacionadas a alergia, uma delas é o prurido.
As substâncias liberadas pelos grânulos apresentam ações variadas: aumentam a permeabilidade vascular, causam vasodilatação e broncoconstrição, aumentam a quimiotaxia, causam prurido e vermelhidão do local afetado, entre outros.
Eosinófilos também liberam grânulos que contém substâncias tóxicas específicas que degradam a parede celular de helmintos, protozoários, vermes e bactérias.
Mediadores Derivados de Mastócitos, Basófilos e Eosinófilos
Histamina: aumenta a permeabilidade vascular, estimula a contração de músculo liso.
Enzimas: degradam estrutubras microbianas; dano e remodelação de tecidos.
Prostaglandinas: vasodilatação, broncoconstrição, quimiotaxia dos neutrófilos.
Leucotrienos: broncoconstrição prolongada, secreção de muco e aumento da permeabilidade vascular.
Citocinas: proliferação de mastócitos, reação inflamatória tardia, produção de IgE, secreção de muco, produção e ativação de eosinófilos.
Hipersensibilidade do tipo II
A hipersensibilidade do tipo II, também conhecida como citotóxica, se caracteriza pelo fato de o antígeno se encontrar na superfície celular, seu tempo de reação vai de alguns minutos a horas e é mediada principalmente pelos anticorpos do tipo IgM e IgG e complemento. Nesse caso os anticorpos destroem as células do hospedeiro (auto-anticorpo) e pode ocorrer nos casos de transfusão de sangue, reações a drogas e incompatibilidade materno-fetal por exemplo. Pode ser tratado principalmente com anti-inflamatórios e imunossupressores.
Alguns fatores que podem desencadear a hipersensibilidade do tipo II são: 
1) Transfusão Sanguínea
A reação é desencadeada a partir de hemólise (lise de hemácias), sabe-se que as hemácias são espécie específicas, e os animais apresentam grupos sanguíneos, ou seja, a transfusão sanguínea pode causar reações alérgicas. Ex, cães apresentam 7 grupos sanguíneos, gatos 2 grupos, além disso humanos e primatas apresentam o fator RH ( positivo ou negativo).
 - A transfusão entre animais de diferentes espécies não é possível pois o organismo do animal receptor reconhece as hemácias do doador como não próprias e ocorre hemólise generalizada. Isso ocorre pois as hemácias de cada espécie possuem em sua membrana celular moléculas de superfície (glicoproteínas ou glicolipídeos que integram a membrana) que agem como antígenos no organismo de um animal de outra espécie. Além disso na transfusão não ocorre apenas a passagem de hemácias, mas também de proteínas, hormônios, plaquetas, glóbulos brancos, etc, sendo assim, o sistema imune do animal receptor pode reconhecer qualquer um destes componentes como sendo um antígeno. Porém só chamamos de hipersensibilidade do tipo II quando ocorre hemólise, se a reação for a alguma outra proteína transfundida será hipersensibilidade do tipo I.
Então se o sangue for transfundido de um animal para outro indivíduo geneticamente diferente, os antígenos nas superfícies das hemácias estimularão uma resposta imune. Esta resposta provocará a eliminação rápida das hemácias transfundidas como resultado de uma hemólise intravascular mediada por anticorpos e complemento e de uma destruição extravascular, resultando na opsonização e depuração pelo sistema mononuclear fagocitário. 
 - A transfusão entre animais da mesma espécie é possível, se as hemácias do doador forem idênticas as do receptor não ocorrerá nenhuma resposta imune. Porém pode ocorrer o seguinte, na primeira transfusão antígenos estranhos nas hemácias transfundidas estimulam uma resposta imune no receptor, as células transfundidas então circulam por um período antes de a produção de anticorpos se iniciar e ocorrer uma eliminação imune. Em uma segunda transfusão com estas mesmas células o animal já vai estar sensibilizado e terá anticorpos correspondentes aos antígenos destas hemácias, e assim ocorre hemólise imediata.
Doador de sangue ideal?
Deve ser um animal saudável, de porte grande (ex, cães com mais de 25 Kg), vacinado, que receba uma alimentação de qualidade e de preferencia que seja dócil. Este animalpode doar sangue de 15 em 15 dias.
O tamanho e peso do animal é importante pois normalmente retira-se 2% de sangue do doador. O ideal é que o receptor receba pelo menos 50% do sangue que teria em normalidade, sendo que aproximadamente 8% do peso do animal é correspondente aos litros de sangue que ele possui. Ex. cão de 10 Kg.
         10 --- 100%
          x  --- 8%
x = 0,8 litros ou 80 ml de sangue.. Então se este animal precisasse de uma transfusão o volume ideal para ser recebido seria 40 ml.
2) Doenças infecciosas
No caso de doenças infecciosas o agente parasitário invade as hemácias do hospedeiro e replica-se dentro destas. Na circulação sanguínea ao passarem pelo baço estas hemácias são reconhecidas como células doentes e então são capturadas e destruídas, também podem ser destruídas ao longo de toda corrente sanguínea, lisadas por anticorpos e complemento hemolítico ou fagocitadas pelos fagócitos mononucleares. Então, por exemplo, um animal anêmico e com esplenomegalia é indicativo de hemólise. 
Essa reação pode ser causada por diversos agentes infecciosos: antígenos bacterianos, tais como os lipopolissacarídeos, os vírus, tais como vírus da anemia infecciosa equina e o vírus da doença aleutiana, as rickétsias, tais como anaplasmose e os protozoários, tais como os tripanossomos e a babesiose.
3) Isoeritrólise Neonatal
Durante a gestação ocorre o vazamento de hemácias fetais da placenta para a corrente sanguínea da mãe. Estas fêmeas ficam sensibilizadas e produzem anticorpos anti-hemácias que podem se concentrar no colostro. Quando o animal recém nascido mama, estes anticorpos colostrais são absorvidos através da parede intestinal e assim atingem sua circulação. Esses anticorpos direcionados contra os antígenos de grupo sanguíneo do próprio recém nascido, provocam uma destruição rápida de suas hemácias. O filhote pode receber transfusão de sangue para tentar reverter o quadro. A isoeritrólise neonatal pode ocorrer em muitas espécies e também é chamada de doença hemolítica do recém nascido. 
4) Reação a drogas
Neste caso as hemácias podem ser destruídas por meio de três mecanismos.
Em primeiro lugar, a droga e o anticorpo podem se combinar e assim ativar o complemento, então as hemácias serão destruídas em um efeito curioso como os componentes ativados do complemento ligados as células vizinhas.
Em segundo lugar, algumas drogas podem se ligar firmemente as células, especialmente as células do sangue. Por exemplo, a penicilina e a fenacetina podem ser adsorvidas na superfície das hemácias, como estas células são então modificadas, elas podem ser reconhecidas como estranhas e eliminadas por uma resposta imune, resultando na ocorrência de uma anemia hemolítica.
Em terceiro lugar, algumas drogas, tais como as cefalosporinas, modificam a membrana das hemácias de modo que estas adsorvam passivamente os anticorpos e sejam então removidas pe
Hipersensibilidade do Tipo III
A formação dos imunocomplexos por meio da combinação de anticorpos com um antígeno inicia vários processos biológicos, dos quais o mais importante é a cascata do complemento. Quando os imunocomplexos ativados por complemento são depositados nos tecidos, eles geram peptídeos quimiotáxicos que atraem os neutrófilos. Os neutrófilos liberam radicais livres e enzimas nos tecidos e assim provocam inflamação e destruição tecidual. As lesões geradas dessa maneira são classificadas como reações de hipersensibilidade do tipo III ou mediadas por imunocomplexos.
Exemplo: um estímulo qualquer gera a produção de anticorpos, estes se unem aos antígenos e formam o imunocomplexo que então poderá se depositar em algum órgão ou tecido, por exemplo, deposição em um vaso sanguíneo desencadeando uma vasculite, ou deposição nos rins desencadeando uma glomerulonefrite.
Ou seja, podemos definir a hipersensibilidade do tipo III como sendo uma reação inflamatória em resposta a formação do imunocomplexo e que pode atingir variados locais do organismo.
bA severidade dessas reações depende da quantidade e do local onde se depositaram os imunocomplexos. 
Duas formas principais de reações são conhecidas. As reações locais ocorrem quando os imunocomplexos se depositam dentro dos tecidos e podem ser induzidos em qualquer tecido ao qual o antígeno tenha acesso. A segunda forma resulta quando grandes quantidades de imunocomplexos são formados dentro da circulação, podendo se depositar nos vasos sanguíneos ou nos rins, além disso se eles se demjpositarem nas células sanguíneas pode ocorrer anemia, leucopenia ou trombocitopenia.
Em importante destacar que a formação de imunocomplexos é uma reação normal do sistema imune a um antígeno e portanto as reações de hipersensibilidade do tipo III resultam de uma formação muito grande destes imunocomplexos.
Reações de Hipersensibilidade do Tipo III Locais
A reação local também conhecida como reação de Arthus ocorre quando um antígeno atinge apenas um determinado tecido ou local (exemplo tecido subcutâneo) do organismo de um animal que já possui anticorpos e dentro de algumas horas desenvolve uma inflamação aguda.
As primeiras alterações histológicas observadas são aderência neutrofílica do antígeno ao endotélio vascular seguida  de sua emigração através das paredes das vênulas sanguíneas no interior dos tecidos. Em 6 a 8 horas o local apresenta uma grande quantidade de neutrófilos, a medida que a reação progride a parede dos vasos sanguíneos é destruída e assim ocorre hemorragia, edema, agregação plaquetária e trombose. Com 8 horas as células mononucleares surgem na lesão, e com 24 horas ou mais, dependendo da quantidade de antígenos no local, estas células se tornam o tipo celular predominante. As células de defesa no local irão liberar enzimas e e cininas, com o objetivo de destruir o antígeno, como resultado também ocorre a destruição tecidual e inflamação.
Reações de Hipersensibilidade do Tipo III Generalizadas
Se um antígeno é administrado endovenosamente a animais com um nível alto de anticorpos circulantes, formam-se imunocomplexos na corrente sanguínea. Esses imunocomplexos são normalmente removidos por meio de ligação com hemácias ou plaquetas, ou, se forem muito grandes, são removidos por células do sistema mononuclear fagocitário. No entanto, se complexos forem produzidos em quantidades excessivas, podem se depositar nas paredes dos vasos sanguíneos, especialmente nas artérias de tamanho médio, e nos vasos em que ocorre um escoamento fisiológico de fluido, por exemplo, nos glomérulos, na sinóvia e no plexo coroide. Um exemplo deste tipo de reação é a enfermidade do soro, reação de curta duração (poucos dias) que ocorre quando há formação de imunocomplexo a partir de um antígeno do soro ligado a anticorpos do animal que o recebeu, é caracterizada por vasculite generalizada, edema, urticária de pele, neutropenia, aumento de linfonodos, inchaço das articulações e proteinúria.
Exemplos de reações mediadas por imunocomplexos:
1) Miastenia Grave: o imunocomplexo se deposita nos receptores de acetilcolina em sinapses, impedindo a interação deste neurotransmissor com seu receptor, gerando distúrbios neuromusculares, perda de movimentos e fraqueza muscular.
2) Diabetes Mellitus tipo 1: O imunocomplexo se deposita no pâncreas e gera a destruição das células beta que secretam insulina, portanto a sua produção é insuficiente e o indivíduo apresenta acúmulo de glicose sérica, hiperglicemia.
3) Hipersensibilidade Alimentar: Se um sucedâneo do leite antigênico, por exemplo, a proteína de soja, for oferecida a bezerros muito jovens antes do desenvolvimento da função ruminal, o antígeno estranho pode ser absorvido e pode estimular a formação de anticorpos e uma hipersensibilidade do tipo III.
4) Poliartrite: os imunocomplexos podem ser facilmente encontrados no sangue e no fluido sinovial dos animais com artrite reumatoide e em muitos casos de osteoartrite.
Além disso vários outros fatores podem gerar a hipersensibilidade do tipo III: doenças sistêmicas, sarnas, piometra, hipersensibilidadea drogas, entre outras.
Sistema Complemento.
Os mecanismo efetores das respostas imunes podem ser divididos em:
Mecanismos efetores da imunidade mediada por células: estão baseados principalmente nos linfócitos T CD4+ auxiliares, que podem ser divididos em auxiliares do tipo I (relacionados a reações que envolvem macrófagos) e auxiliares do tipo II ( relacionados  reações que envolvem eosinófilos, mastócitos e APC's). Além dos auxiliares temos o linfócito T CD8+ citotóxico (responsável por fazer citotoxidade, destruição de células doentes, através de enzima proteolíticas, granzimas e perforinas), e as células de T de memória (responsáveis por respostas mais rápidas e amplificadas contra um antígeno previamente identificado).
Mecanismos efetores da imunidade humoral: tudo que é efetor para destruir antígenos a partir da imunidade mediada por anticorpos, por exemplo: neutralização de microrganismo e substâncias bacterianas, por opsonização e fagocitose; A própria opsonização atrai células que irão destruir os microrganismos; Citotoxidade mediada dependente de anticorpo, a opsonização libera sítios que atraem as células natural killers para destruir os antígenos; Sistema complemento, forma produtos que visam eliminar os antígenos; Remoção de helmintos mediada por anticorpos; Entre outros.
SISTEMA COMPLEMENTO
E um dos principais mecanismos efetores da imunidade humoral, e é também um importante mecanismo efetor da imunidade inata.
Consiste em um grupo de proteínas séricas e de superfície celular que interagem entre si e com moléculas do sistema imune, de maneira altamente regulada para formar produtos cuja função é eliminar os microrganismos. São 17 proteínas que ou estão livres no sangue ou na superfície celular, elas são produzidas no fígado ou por macrófagos. Sua interação tem a finalidade de eliminar o antígeno. Essas proteínas só apresentam função juntas e após ativação.
A ativação do complemento envolve a proteólise sequencial com o objetivo de gerar complexos enzimáticos com atividade proteolítica. Os produtos desta ativação se ligam covalentemente as superfícies das células microbianas ou a anticorpos ligados a microrganismos e a outros antígenos.
A ativação do complemento pode ser inibida por proteínas reguladoras que estão presentes nas células do hospedeiro normal e ausentes nos microrganismos, devido a isso os danos nas células do hospedeiro são menores.
Vias de Ativação do Complemento
Existem três vias principais de ativação do sistema complemento: a via clássica, a qual é ativada por certos isótipos de anticorpos ligados aos antígenos; a via alternativa, a qual é ativada nas superfícies das células microbianas na ausencia de anticorpos; e a via da lectina, a qual é ativada por uma lectina plasmática que se liga a resíduos de manose nos microrganismos.
Embora as vias de ativação sejam diferentes na forma de ativação, todas elas resultam na geração de complexos enzimáticos  capazes de clivar a proteína C3 do complemento. As vias alternativa e da lectina são mecanismos efetores da imunidade natural, enquanto a via clássica é um componente principal da imunidade humoral adquirida.
Via Clássica: quando o sistema imune reage ao antígeno ocorre a produção de anticorpos, quando a imunoglobulina IgM se liga ao antígeno, ocorre a formação do chamado imunocomplexo (complexo AG-AC ou IgM-AG), automaticamente a associação entre estas moléculas faz com que a IgM libere um sítio de ligação para a primeira proteína do complemento, chamada de C1, quando ela se liga ao complexo IgM-AG ela se torna C1 ativada, e então irá atuar sobre outras duas proteínas do sistema complemento, a C2 e a C4. A proteína C1 ativada passa a ter capacidade enzimática e promove a clivagem de C2 e C4, respectivamente em C2a e C2b, C4a e C4b, utilizando os fragmentos para formar outra molécula C4b2a.
 Ao longo das proteólises, os fragmentos que não são utilizados como o C4a e p C2b, apresentam funções específicas, como ativar macrófagos, chamar linfócitos e neutrófilos etc.
 Antes da clivagem C2 e C4 não tinham função, mas a molécula C4b2a é uma convertase de C3, também com função enzimática, ela irá clivar a proteína C3 em C3a e C3b. O fragmento C3a vai para a corrente sanguínea e o C3b irá se unir à molécula C4b2a formando outra molécula, a C4b2a3b que é uma convertase de C5, esta irá clivar a proteína C5 em C5a e C5b, o fragmento C5b se une ao C4b2a3b formando a molécula C4b2a3b5b, esta molécula irá se unir a C6, C7, C8, C9 e formar o complexo de ataque à membrana.
Este complexo formado age em membranas bacterianas, da seguinte forma: IgM se ligam a antígenos de membrana em microrganismos (ex: antígeno O), ocorre a ativação da via clássica do sistema complemento e toda reação descrita anteriormente ocorre na membrana desta célula bacteriana. Este complexo é uma proteína tubular que consegue penetrar na parede bacteriana e perfura-la, assim ocorrerá a lise da parede celular, e então a sequência de reações depende do meio onde a bactéria está, se for um meio hipotônico, ocorre a lise celular por aumento no volume e, se for um meio hipertônico, a célula é plasmolisada por excessiva diminuição no volume celular. Além disso, os fragmentos soltos ao longo das proteólises atuam chamando macrófagos, sinalizando ou agem como opsoninas facilitando a fagocitose.
Via Alternativa: ativada na ausência de anticorpos; no plasma C3 é continuamente clivada em uma taxa lenta para gerar C3b em um processo que é denominado C3 - tickover. Os C3b formados podem se ligar covalentemente as superfícies celulares, incluindo microrganismos, ou se não se ligarem até um certo tempo são inativados. Quando C3b se liga a uma superfície celular, um local de ligação para uma proteína plasmática chamada de fator B é exposto na proteína C3b. O fator B é clivado por uma serina plasmática denominada fator D. A clivagem do fator B dá origem a dois fragmentos Ba e Bb, o fragmento Bb se une ao C3b e este complexo (C3bBb) forma a convertase de C3, que irá clivar outras proteínas C3 em C3b e C3a, o fragmento C3b se une ao complexo C3bBb e o fragmento C3a é liberado e irá apresentar algumas atividade biológicas. Esse novo complexo formado entre o fragmento Bb e duas C3b é a convertase de C5 que irá clivar esta proteína e a partir deste ponto ocorre o mesmo que na via clássica.
Via da Lectina: esta via é ativada na ausência de anticorpo através da ligação da lectinas circulantes (lectina de ligação a manose plasmática ou ficolinas) a polissacarídeos microbianos presentes na membrana das células. Quando ocorre essa ligação algumas proteínas, como MASP 1,2 e 3 conseguem se ligar a lectina e todas juntas atuam como a C1 ativada, ou seja irão realizar a clivagem de C2 e C4 formando o complexo C4b2a, que é a convertase de C3 e a partir deste ponto a sequencia é igual a da via clássica.
Funções do Sistema complemento:
Opsonização e fagocitose: Os microrganismos nos quais o complemento está ativado se tornam recobertos por alguns fragmentos proteicos originados pelo próprio complemento que atuam como opsoninas e assim os microrganismos são fagocitados pela ligação destas proteínas a receptores específicos nos macrófagos e neutrófilos. 
Estimulação das respostas inflamatórias: Os fragmentos proteolíticos do complemento C5a, C4a e C3a induzem a inflamação aguda pela ativação dos mastócitos e neutrófilos. Todos os três peptídeos se ligam aos mastócitos e induzem desgranulação, liberando mediadores vasoativos como a histamina. Estes peptídeos podem também ser chamados de anafilatoxinas, porque as reações desencadeadas por eles são características da anafilaxia, gerando respostas distintas como estímulo a motilidade, adesão a células endoteliais, aumento da permeabilidade vascular, entre outros.
Citólise mediada pelo Complemento: Lise de microrganismos estranhos intermediada pelo complemento e mediada pelo MAC (complexo de ataque a membrana).
As proteínas do complemento promovem a solubilização do complexo antígeno anticorpo e sua eliminaçãopelos fagócitos.
Algumas de suas proteínas facilitam a ativação das células B e a iniciação da resposta imune humoral.