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1 2 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO .................................................................................................... 3 2 IMUNOLOGIA CLÍNICA ...................................................................................... 4 2.1 Imunidade ........................................................................................................... 4 2.2 Origem e vigilância ............................................................................................. 5 2.3 Principais elementos do sistema imunológico..................................................... 9 2.4 Imunidade natural e imunidade adquirida ......................................................... 12 3 IMUNOLOGIA CLÍNICA: RESPOSTA IMUNE E TIPOS DE SORO ................. 15 3.1 Sangue e seus componentes............................................................................ 17 3.2 Soros e seus tipos ............................................................................................ 18 4 CICLOS DE VIDA E A RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA .............................. 19 4.1 Resposta imune adaptativa .............................................................................. 20 5 PROCESSO INFLAMATÓRIO .......................................................................... 29 5.1 Principais aspectos do processo inflamatório ................................................... 30 5.2 Inflamação aguda ............................................................................................. 32 5.3 Inflamação crônica ............................................................................................ 33 5.4 Mediadores do processo inflamatório ............................................................... 34 5.5 Principais biomarcadores utilizados na avaliação do estado inflamatório ......... 38 6 SISTEMA IMUNE DAS DOENÇAS ................................................................... 42 6.1 Reações de hipersensibilidade ......................................................................... 43 7 DIAGNÓSTICO IMUNOLÓGICO DE INFECÇÕES BACTERIANAS ................ 54 7.1 Papel do Imunodiagnóstico em infecções bacterianas ..................................... 54 8 VACINAS .......................................................................................................... 61 8.1 Mecanismo de ação das vacinas ...................................................................... 63 9 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .................................................................. 66 3 1 INTRODUÇÃO Prezado aluno! O Grupo Educacional FAVENI, esclarece que o material virtual é semelhante ao da sala de aula presencial. Em uma sala de aula, é raro – quase improvável - um aluno se levantar, interromper a exposição, dirigir-se ao professor e fazer uma pergunta, para que seja esclarecida uma dúvida sobre o tema tratado. O comum é que esse aluno faça a pergunta em voz alta para todos ouvirem e todos ouvirão a resposta. No espaço virtual, é a mesma coisa. Não hesite em perguntar, as perguntas poderão ser direcionadas ao protocolo de atendimento que serão respondidas em tempo hábil. Os cursos à distância exigem do aluno tempo e organização. No caso da nossa disciplina é preciso ter um horário destinado à leitura do texto base e à execução das avaliações propostas. A vantagem é que poderá reservar o dia da semana e a hora que lhe convier para isso. A organização é o quesito indispensável, porque há uma sequência a ser seguida e prazos definidos para as atividades. Bons estudos! 4 2 IMUNOLOGIA CLÍNICA Fonte: uol.com A Imunologia é uma disciplina dentro das ciências biológicas que investiga o sistema de defesa humano, incluindo as células e as moléculas participantes desse processo. Algumas dessas células e moléculas do sistema imune, uma vez produzidas, permanecerão para sempre no organismo que a produziu e, por essa razão, podem ser utilizadas no diagnóstico de doenças, principalmente das doenças autoimunes e infectocontagiosas. O setor de imunologia de um laboratório clínico é um dos mais movimentados, pois é nele que são feitos diferentes exames, como testes de gravidez, pesquisas de anticorpos para doenças como Hepatite B e HIV (vírus da imunodeficiência humana), além da busca por anticorpos importantes em doenças autoimunes, como o fator reumatoide (FR). Nesta disciplina, você vai entender sobre o sistema imune, os principais mecanismos envolvidos nesse sistema, como ele pode ser utilizado, principalmente em métodos de diagnóstico de doenças infectocontagiosas (RIBEIRO, 2019). 2.1 Imunidade O termo imunidade, derivado do latim immunis (isento), foi adotado para designar essa proteção naturalmente adquirida contra doenças como o sarampo. O 5 surgimento da imunologia como disciplina estava intimamente ligado ao desenvolvimento da microbiologia. O trabalho de Pasteur, Koch, Metchnikoff e muitos outros pioneiros dos estudos e descobertas de bactérias, fungos e parasitas resultaram na rápida identificação de novos agentes infecciosos. O impacto de imunização contra doenças infecciosas, como coqueluche, difteria e varíola, pode ser percebido quando refletimos sobre o fato de que essas doenças, que eram causas significativas de mortalidade e morbidade, estão agora tidas como erradicadas. De fato, é justo discutir que o impacto da vacinação e saneamento no bem- estar e na expectativa de vida dos seres humanos está no topo entre os avanços científicos. Na segunda parte do século XX, a imunologia começou a transcender seus limites iniciais relacionados à microbiologia e a tornar-se mais abrangente, correlacionando-se com diversas outras ciências. O estudo dos mecanismos de defesa imunológica ainda é uma importante área de pesquisa, e os imunologistas estão envolvidos em uma gama ainda mais ampla de áreas, tais como, controle de diferenciação do tecido, transplante, imunoterapia do câncer, entre outras (MURPHY, 2014; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). Neste capítulo, você aprenderá sobre os elementos formadores da resposta imune, os eventos/agentes que ativam a resposta imune e parâmetros de diferenciação das respostas imunes inata e adaptativa. 2.2 Origem e vigilância A imunologia pode ser compreendida como o estudo da defesa do corpo contra a infecção. Estamos continuamente expostos a microrganismos, muitos dos quais são patogênicos. O mecanismo celular pelo qual o corpo contrapõe a infecção por esse patógeno, como ele é identificado e eliminado são processos e mecanismos abordados pela imunologia que estudamos para entender as defesas do nosso organismo. A resposta e a detecção inicial são realizadas pela imunidade inata através de várias células distintas capazes de reconhecer alguns organismos. Já a resposta de máxima especificidade é realizada pela imunidade adaptativa, a qual produz 6 anticorpos específicos contra alvos selecionados nos microrganismos e ainda é capaz de gerar memória imunológica. O sistema imunológico usa uma matriz complexa de mecanismos de proteção para controlar e, geralmente, eliminar organismos invasores e toxinas. Genericamente, o sistema imune baseia-se na detecção de características estruturais que marcam como alvo um determinado elemento estranho ao organismo (antígeno), sumariamente determinando-o como distinto das células próprias. Essa discriminação é essencial para permitir que o organismo elimine a ameaça sem danificar seus próprios tecidos. O reconhecimento de antígenos ocorre porque os receptores do nosso sistema imune reconhecem e ligam-se a partes determinadas desses agentes externos ou agressores. Dessa forma, a especificidade contra esses agentes, que podemos chamar deproteína ativadora, ou antígeno, é uma característica-chave. Por exemplo, a imunização contra o vírus da poliomielite protege apenas contra poliomielite, não contra o vírus H1N1 da gripe (MURPHY, 2014; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). O sistema imunológico é tão importante para a existência da vida humana que, quando suprimido, leva a infecções oportunistas por microrganismos que normalmente não seriam considerados patogênicos. A formação celular do nosso sistema imunológico começa quando uma célula-tronco hematopoiética, presente na medula óssea, diferencia-se em célula progenitora mieloide comum ou na progenitora linfoide comum. O progenitor linfoide comum se diferencia nas principais populações de linfócitos maduros: células B, células T, células natural killer (NK). É importante pensar sobre como as funções e como todos os protagonistas do sistema imune são determinados. Inicialmente, quando se pesquisava e ainda não havia nomenclatura atribuída às células NK, por exemplo, somente via-se ao microscópio células que atacavam bactérias. Com a melhoria da tecnologia, novas descobertas aconteceram e foram-se atribuindo marcadores de superfície, ou seja, um conjunto de características que as células expressam em sua membrana e que as caracterizam. Os marcadores de superfície, também chamados de CD (do inglês ‘cluster of diferentiation’), associam a presença daquela proteína na membrana à várias características celulares, como função, origem, estágio de diferenciação, possível interação com outras células; assim, o conjunto de CD determina várias 7 características da célula, concedendo sua identidade. É assim que pesquisadores e professores do mundo todo podem identificar células diferentes, pois elas possuem o mesmo CD ou um mesmo padrão de CD (ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). Células-tronco mieloides (Figura 1) dão origem a diferentes formas de granulócitos. Células da linhagem de granulócitos que desempenham funções imunes proeminentes incluem neutrófilos, monócitos, macrófagos, eosinófilos, basófilos e mastócitos. Figura 1 - Demonstração da gênese a partir da medula Fonte: LOPES, 2017. Em nós humanos, plaquetas liberam moléculas que agem favorecendo algum processo ou comunicação celular — chamamos esses elementos de mediadores, e eles são vitais no processo imune e expandem sua função além de seu papel na homeostasia. Neutrófilos produzem grandes quantidades de espécies reativas de oxigênio que são citotóxicas para diversos microrganismos. Eles também produzem enzimas que parecem participar na remodelação e no reparo dos tecidos após a lesão. Os neutrófilos se acumulam em grandes quantidades em locais de infecção bacteriana e lesão tecidual e possuem capacidades fagocíticas proeminentes que lhes permitem sequestrar microrganismos e antígenos particulados internamente, onde podem ser 8 destruídos e degradados. Assim, fica claro que desempenham um papel importante na depuração de patógenos microbianos e no reparo de lesões teciduais (MURPHY, 2014; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). Os eosinófilos são facilmente reconhecidos pelos grânulos citoplasmáticos proeminentes que contêm moléculas tóxicas e enzimas que são particularmente ativas contra parasitas. Já os mastócitos e basófilos desempenham papéis importantes na indução da resposta imune alérgica. São eles que respondem ao pólen e a outros alérgenos na sua rinite alérgica. Células fagocíticas da linhagem de monócitos/macrófagos também desempenham papéis-chave na resposta imune, pegando partes de organismos invasores, processando-os por proteólise, reduzindo a peptídeos fragmentados e apresentando-os através de MHC. A apresentação de antígenos pelas células da imunidade inata é parte fundamental na sua comunicação com a imunidade adaptativa — é assim que células dendríticas ativam os linfócitos T. Nessa mesma linhagem, temos células de Langerhans na epiderme, células de Kupffer no fígado e células da microglia no sistema nervoso central. Dentre as células apresentadoras de antígeno, a mais impactante é a célula dendrítica, que está presente na maioria dos tecidos do corpo e concentrada nos tecidos linfoides secundários (gânglios linfáticos) (MURPHY, 2014; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). A especificidade da resposta imune é resultante da forma de reconhecimento dos linfócitos, que, após o contato com um ativador, sofre edição gênica para produzir um receptor que reconhece aquele peptídeo; assim, o sistema imune age como se ele fosse um vigilante ao receber a foto de um alvo a ser combatido. Portanto, os linfócitos com receptores específicos para o antígeno-alvo são ativados em condições normais de homeostase (MURPHY, 2014; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). Além disso, como podemos ser expostos aos mesmos patógenos mais de uma vez, nosso corpo precisa ser capaz de responder mesmo anos após o primeiro contato ao antígeno. Dessa forma, a evolução nos concedeu a capacidade de desenvolver memória imunológica, o que significa que uma ou mais exposições a um determinado antígeno provocam progressivamente respostas melhores. A maioria das imunizações envolve administração repetida do composto imunizante, com o objetivo de estabelecer uma resposta protetora duradoura. O 9 aumento da magnitude e duração da resposta do sistema imunológico pela exposição repetida ao mesmo antígeno se deve à proliferação de linfócitos específicos para o antígeno após cada exposição. O número de células respondentes permanecerá aumentado mesmo após o combate daquele antígeno e seu desaparecimento do nosso sistema. Portanto, sempre que o organismo é exposto novamente àquele antígeno em particular, há uma população de linfócitos específicos prontamente disponíveis para ativação e, como consequência, o tempo necessário para resposta será mais curto e a magnitude da resposta será maior (MURPHY, 2014; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). 2.3 Principais elementos do sistema imunológico Um conceito-chave para definir como o sistema imune funciona é o conceito de antígenos e sua apresentação, sejam eles próprios ou não, os quais se ligam a receptores celulares e/ou anticorpos. Para serem capazes de envolver os elementos da imunidade específica, os antígenos devem ser processados e apresentados às células imunes. Isso ocorre através das moléculas chamadas complexo principal de histocompatibilidade (MHC, do inglês ‘major histocompatibility complex’). Quando falamos exclusivamente do sistema de reconhecimento presente nos humanos, o MHC é chamado de HLA pelo sistema de reconhecimento de antígenos leucocitários (é a abreviação para human leukocyte antigen). A apresentação do antígeno é mediada por moléculas de MHC de classe I e as moléculas de classe II encontradas na superfície de células apresentadoras (APC, do inglês antigen presenting cells) e algumas outras células. As moléculas do MHC de classe I e classe II são similares: elas fornecem peptídeos curtos à superfície celular e devem ser reconhecidas por células T CD8+ (citotóxicas) e CD4+ (auxiliares), respectivamente. A diferença é que os peptídeos são originários de diferentes fontes: endógenas ou intracelulares para o MHC classe I, e exógenas ou extracelulares para o MHC classe II. Há também a chamada apresentação cruzada, na qual os antígenos exógenos podem ser apresentados por moléculas MHC classe I. Os antígenos endógenos também podem ser apresentados pelo MHC classe II quando degradados por autofagia (MURPHY, 2014; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). 10 Moléculas de MHC classe I são expressas pelas células nucleadas e são montadas diretamente no retículo endoplasmático (RE). As proteínas, tanto próprias quanto patogênicas, após serem processadas pelo proteassomo, têm seus peptídeos translocados para o RE, associados ao MHC de cIasse I, formando o complexo MHC- peptídeo e enviando paraa membrana da célula. Existem diferentes proteassomas que geram peptídeos para a apresentação da classe I do MHC: o proteassoma 26S, que é expresso pela maioria das células; o imunoproteassoma, que é expresso por muitas células do sistema imune; e o proteassoma, expresso pelas células epiteliais do timo. O reconhecimento de MHC-1 é interpretado por linfócitos T citotóxicos e células natural killer, permitindo vigilância dentro da célula e a detecção de eventos importantes, como infecção viral. Complexos MHC de classe I na membrana celular são cíclicos, sendo internalizados no endossomo e podem ser apresentados por moléculas de MHC de classe II, que são expressas por APC, tais como células dendríticas, macrófagos. Moléculas da classe II do MHC se ligam a peptídeos oriundos de proteínas degradadas na via endolítica. Desse modo, microrganismos invasores são fagocitados e têm seus antígenos apresentados. O MHC de classe II é ligado aos peptídeos no complexo de Golgi e transportado para a membrana celular para apresentar os antígenos para linfócitos, como o T CD4+. Ao contrário do MHC classe I, as moléculas do MHC de classe II não se dissociam da membrana. Os mecanismos de controle da ciclagem do MHC de classe II na membrana envolvem ubiquitinação para, então, depois, serem internalizados e reciclados (MURPHY, 2014; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). Os linfócitos são as principais células que podem reconhecer o antígeno e produzir um anticorpo a fim de eliminar os alvos. Os linfócitos B são as únicas células do corpo capazes de produzir anticorpos. Os linfócitos B reconhecem os antígenos extracelulares e são diferenciados em plasmócitos, produtores de anticorpos. Dessa forma, podemos traçar um paralelo simplificado em que a célula apresentadora de antígeno mostra o alvo para a célula B, e ela marca os alvos para serem eliminados, principalmente pelos linfócitos T. As células T existem em vários subtipos e subconjuntos funcionalmente significativos. 11 As células NK são definidas morfologicamente como grandes linfócitos granulares e são distintas pela ausência do receptor específico de célula T (T cell receptor — TCR). Eles reconhecem sua célula infectada por microrganismo ou tumor- alvos usando uma coleção complexa de receptores ativadores e inibidores da superfície celular (MURPHY, 2014; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). O sistema imune também apresenta componentes solúveis, os quais podem ligar-se aos microrganismos e ajudar na sua fagocitose, atrair mais células para combater uma infecção ou ainda eliminar diretamente os patógenos. As citocinas são as proteínas secretadas por algumas células envolvidas nos processos regenerativos ou inflamatórios e são os agentes de processos das imunidades inata e adaptativa. As citocinas servem como mensageiras entre células, de modo que o equilíbrio entre essas mensagens pró-inflamatórias ou anti- inflamatórias influencia o comportamento das células naquele local. As interleucinas, abreviadas como IL-número, por exemplo IL-10, são citocinas secretadas pelos linfócitos. É importante frisar que as citocinas são transitórias e não são armazenadas por longos períodos no tecido. Uma vez necessárias, as ILs são sintetizadas e secretadas buscando um efeito (por exemplo, IL-1 são potentes pró-inflamatórias, enquanto IL-10 têm forte efeito anti-inflamatório). Em uma lesão, há um processo fisiológico que envolve um conjunto de células e substâncias como citocinas e interleucinas tanto para combater bactérias quanto para promover a regeneração da lesão. É importante compreender que interleucinas e quimiocinas, em geral, não funcionam como uma chave de liga e desliga: existe um equilíbrio na função das células naquele local e o deslocamento desse equilíbrio leva aos processos de resolução do processo inflamatório e ao retorno do tecido a sua homeostase; tomando novamente um exemplo de contexto de uma lesão, inicialmente, temos um ambiente pró-inflamatório ou com processo infeccioso, focado mais no combate de patógenos, enquanto já no final migra-se para um equilíbrio que busca a resolução da lesão, diminuindo, mas não cessando, a função combativa do sistema imune. Além disso, as citocinas podem ter ação sistêmica, ou endócrina, parácrina ou autócrina (MURPHY, 2014). As células do sistema imune não estão presentes em grande número em todos os locais o tempo todo. Nossas células atuam como se estivessem em estado de 12 constante vigilância e, quando necessário, pedem reforços, que podem vir através da multiplicação ou de um processo chamado quimiotaxia. Durante a quimiotaxia, uma célula deve determinar a direção geral da fonte do sinal e se orientar para ele. Isso é possível pois as células são muito sensíveis a pequenas diferenças nas concentrações de quimiotáticos, elementos que exercem quimiotaxia. A regulação da força de adesão é essencial para permitir a movimento, sendo vital para o extravasamento e intravasamento de células através do tecido, o que ocorre durante o processo quimiotáxico. A regulação da adesão celular e a polarização do formato da célula não apenas estabiliza a passagem de uma célula entre outras, mas também fornece as forças de tração que movem uma célula da circulação através do endotélio para o tecido conjuntivo. Outros fatores solúveis são os anticorpos e os elementos do sistema complemento, que consiste em uma série de proteínas que circulam na forma de precursores inativos. No entanto, uma vez ativado, cada componente pode atuar como uma proteína que ativa a próxima em uma reação em cascata e que também desempenha várias funções, como quimiotaxia, aumento de efeito dos anticorpos e lise de microrganismos (MURPHY, 2014; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). 2.4 Imunidade natural e imunidade adquirida A proteção do organismo contra agentes infecciosos envolve muitos mecanismos, que são subdivididos em não específicos e específicos. Os inespecíficos são similares e genericamente aplicáveis a muitos organismos patogênicos diferentes, enquanto os específicos têm seu efeito dirigido para um antígeno específico ou um microrganismo específico. As defesas inespecíficas, via de regra, são capazes de uma resposta rápida, chamada de imunidade inata ou natural, de modo que os indivíduos saudáveis nascem com ela e a manifestam como primeira linha de resposta de defesa. Elas incluem: 1. Barreiras mecânicas, como a integridade da epiderme e das membranas mucosas; 2. Barreiras físico-químicas, como a acidez do fluido estomacal; 13 3. Presença de substâncias antimicrobianas, como, por exemplo, a lisozima presente em secreções externas, muito importante na proteção dos olhos e algumas defensinas, substância antimicrobiana que protege os epitélios contra patógenos invasores; 4. Presença de células com capacidade fagocitária, células dendríticas e as NK; 5. Presença das proteínas citocinas que orientam as células da imunidade inata; 6. Presença de proteínas mediadoras da inflamação, entre elas, as que compõem o sistema complemento. As respostas imunes inatas são a primeira linha de defesa contra patógenos invasores e dependem da capacidade do corpo de reconhecer características conservadas de patógenos que não estão presentes no hospedeiro não infectado. Esses incluem muitos tipos de moléculas nas superfícies de bactérias, parasitas e fungos e o material genético de alguns vírus. Muitas dessas moléculas específicas de agentes patogênicos são reconhecidas por proteínas receptoras do tipo Toll. Nos vertebrados, essas moléculas de superfície também ativam o complemento, um grupo de proteínas sanguíneas que atuam juntas para romper a membrana do microrganismo, atraindo para fagocitose por macrófagos e neutrófilos e para produzir resposta inflamatória por quimiotaxia. As células fagocíticas usam uma combinação de enzimasdegradativas, peptídeos antimicrobianos e espécies reativas de oxigênio para matar esses seres invasores (DELVES et al. 2010). Alguns microrganismos resistem à defesa inicial, sendo necessários para sua destruição de mecanismos mais específicos, em que se destaca a imunidade adquirida ou adaptativa. Como regra, essa resposta é induzida durante a vida do indivíduo como parte da complexa sequência de eventos envolvendo reconhecimento e apresentação de antígeno. As APC liberam moléculas sinalizadoras que desencadeiam uma resposta inflamatória e começam a reunir as forças do sistema imune adaptativo. Células infectadas com vírus produzem interferons, que induzem uma série de respostas celulares para inibir a replicação viral e ativar as atividades de morte exercidas pelas células NK e dos linfócitos T citotóxicos. Assim, o segundo conjunto de respostas constitui a resposta imune adaptativa. 14 O sistema adaptativo é composto de um pequeno número de células com especificidade mais alta, as células que respondem devem proliferar depois de encontrar o antígeno para obter números suficientes e montar uma resposta efetiva. Assim, a resposta adaptativa geralmente tem efeito temporalmente após a resposta inata na defesa do hospedeiro. Uma característica fundamental da resposta adaptativa é que ela produz células de vida longa que persistem em um estado aparentemente inativo, mas que podem reexpressar funções efetoras rapidamente após outro encontro com seu antígeno específico. Isso fornece à resposta adaptativa a capacidade de manifestar memória imunológica, permitindo que ela contribua de maneira proeminente para uma resposta mais eficaz do hospedeiro quando eles são encontrados uma segunda vez (CRUVINEL et al. 2010). Correlacionando-se o funcionamento do sistema imune como um todo, incluindo a interação da imunidade inata com a adaptativa, da apresentação de antígenos a resposta efetora, didaticamente nesse momento introdutório, você pode pensar em etapas sequenciais separadas de introdução, sequência e efeito (Quadro 1). Quadro 1 - Visão genérica da ativação imune Introdução Sequência Efeito Células APCs e linfócitos APC e linfócitos T auxiliares Anticorpos/complemento; linfócitos T citotóxicos; macrófagos Mecanismos Processamento e/ ou apresentação de antígeno; reconhecimento por receptores específicos em linfócitos Libertação de citoquinas; sinais mediados pela interação entre moléculas de membrana celular Lise mediada por complemento; fagocitose; citotoxicidade Consequências Ativação de linfócitos T e B Proliferação e diferenciação de linfócitos T e B Neutralização de toxinas/vírus/ microrganismos Fonte: Adaptado de RIBEIRO, 2019. O primeiro estágio (indução) envolve um uma população de células com receptores específicos capazes de reconhecer um antígeno ou um fragmento gerado por células apresentadoras de antígeno (APC). A proliferação e a diferenciação de 15 linfócitos que respondem ao antígeno são geralmente reforçadas por sistemas de amplificação envolvendo APC e subpopulações de células T especializadas (T CD4+ e CD8+) e seguidas pela produção de moléculas efetoras (anticorpos) ou pela diferenciação de células efetoras (células que direta ou indiretamente medeiam a eliminação de elementos indesejáveis) (MESQUITA JUNIOR et al. 2010). O resultado final, portanto, é a eliminação do microrganismo ou composto que desencadeou a reação imune (MURPHY, 2014; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). 3 IMUNOLOGIA CLÍNICA: RESPOSTA IMUNE E TIPOS DE SORO Fonte: poder360.com Como você já aprendeu no capítulo anterior, a imunidade pode ser dividida em dois braços principais: inata e adaptativa. A imunidade inata não promove o surgimento de memória imunológica, tem ação rápida e está pronta para agir desde o nascimento do indivíduo (LEVINSON, 2016). A imunidade adaptativa depende da ação inicial da imunidade inata para que possa ocorrer. Ela é consideravelmente mais complexa e, portanto, sua ação é um pouco mais lenta, no entanto, é muito mais específica e eficiente no combate a patógenos e infecções. A imunidade adaptativa compreende, principalmente, os linfócitos T CD4+ (auxiliares), os linfócitos T CD8+ (citotóxicos), os linfócitos B e os plasmócitos, apresentando, ainda, a capacidade de formar a memória imunológica. O 16 ponto final da resposta imune adaptativa é a produção de anticorpos específicos contra o antígeno (Ag) inicialmente apresentado (RIBEIRO, 2019). A interação entre as respostas inata e adaptativa se dá por um grupo de células da imunidade inata com intensa atividade fagocítica, ambas representadas pelos macrófagos e pelas células dendríticas, que são coletivamente conhecidas como células apresentadoras de antígenos (APCs, do inglês antigen presentation cells) (CRUVINEL et al. 2010). Depois da fagocitose, as APCs quebram o patógeno em pequenos pedaços e os apresentam à principal célula da imunidade adaptativa — o linfócito T CD4+ (auxiliar ou helper) — por intermédio da molécula de MHC (complexo principal de histocompatibilidade, do inglês major histocompatibility complex) de classe II (Figura 02). O linfócito T CD4+, quando ativado, liga toda a resposta adaptativa, estimulando o linfócito T CD8+ a ocasionar a morte celular por apoptose em células infectadas com o Ag, além de estimular os linfócitos B a se diferenciarem em plasmócitos secretores de anticorpos (LEVINSON, 2016). Após a resolução da infecção, permanecerão no organismo os linfócitos de memória tanto para os linfócitos B como para os linfócitos T CD4+ e CD8+, que dispararão uma resposta imunológica muito mais rápida e eficaz no segundo contato com o Ag. 17 Figura 02 - Interação entre a resposta imune inata e adaptativa e visão geral da resposta imune após o contato com um patógeno. As células fagocíticas da imunidade inata, principalmente os macrófagos e as células dendríticas, capturam o patógeno e o processam em pedaços menores, que serão apresentados pela molécula do MHC ao linfócito T CD4+, o qual estimula a ação dos linfócitos T citotóxicos (CD8+), bem como os linfócitos B. Fonte: LEVINSON, 2016. p. 478. 3.1 Sangue e seus componentes O sangue é o principal líquido corporal, pois circula por todo o organismo e transporta muito mais do que oxigênio, além disso, ele é o principal meio de transporte e distribuição de anticorpos para todo o organismo, sendo assim, para investigar os anticorpos ou Ags presentes no corpo de um indivíduo, a melhor amostra biológica para esse fim é o sangue. Depois de ser centrifugado, o sangue pode ser separado 18 de acordo com sua parte sólida (celular), composta por hemácias, plaquetas e leucócitos, e sua parte líquida, conhecida como plasma sanguíneo (RIBEIRO, 2019). O plasma é composto, principalmente, por água, na qual estão dissolvidos íons, gases como O2 e CO2, e moléculas orgânicas, incluindo, entre outras, glicose, ureia, creatinina e proteínas. As principais proteínas presentes no plasma sanguíneo são a albumina, o fibrinogênio e as imunoglobulinas, ou seja, os anticorpos (HOFFBRAND; MOSS, 2018). Por se tratar de um material com uma elevada quantidade de fibrinogênio, o plasma não é a amostra de sangue mais indicada para análises em Imunologia, pois o fibrinogênio pode interferir em reações imunológicas, especialmente as de aglutinação, causando a ocorrência de resultados falsos positivos (SOCIEDADE BRASILEIRA DE PATOLOGIA CLÍNICA E MEDICINA LABORATORIAL, 2010). Dessa forma, a melhor amostra para análises imunológicas é o soro, que é o plasma desprovido de fatores de coagulação, principalmente o fibrinogênio. Além de prejudicar análises imunológicas e possivelmente causar resultados falsamente alterados, a presença de fibrinogênio no soro pode entupir os aparelhosutilizados em análises clínicas, o que prejudica a análise de todas as amostras e atrasa a liberação dos resultados (SOCIEDADE BRASILEIRA DE PATOLOGIA CLÍNICA E MEDICINA LABORATORIAL, 2018). Para a obtenção de soro, deve-se sempre utilizar tubo de coleta com gel separador e/ou ativador de coágulo (tampas vermelhas ou amarelas) (RIBEIRO, 2019). 3.2 Soros e seus tipos O termo soro pode ser utilizado ainda para aplicações terapêuticas e que apresentam anticorpos prontos para utilização. Esses soros podem ser chamados de homólogos, quando são produzidos e utilizados pela mesma espécie, e heterólogos quando produzidos em uma espécie, mas utilizados em outra. Os soros com aplicação terapêutica contêm uma grande variedade de anticorpos diferentes para o mesmo Ag (anticorpos policlonais) e normalmente são obtidos a partir de animais previamente imunizados com o Ag de interesse. 19 Um exemplo de soro heterólogo é o soro antiofídico, que é utilizado em pacientes que sofreram picadas de cobra. Em geral, esse soro é produzido em cavalos, de forma que são administradas baixas doses do veneno da cobra, apenas o suficiente para a produção de anticorpos e não para adoecer o animal. Depois de alguns meses, o sangue desses animais é coletado, filtrado e purificado para que possa ser utilizado em pacientes. Um excelente exemplo de soro homólogo são os anticorpos anti-Rh aplicados em mulheres Rh negativo que engravidam de fetos Rh positivo. O objetivo é impedir o surgimento da doença hemolítica do recém-nascido por impedir a produção de anticorpos anti-Rh pelo organismo materno. Esses anticorpos anti-Rh utilizados em tratamentos são produzidos a partir do soro de outros seres humanos. A grande vantagem dos soros é a sua possibilidade de utilização imediata e em grande quantidade, o que proporciona benefícios aos pacientes. Apesar disso, a resposta imune potencializada por estes não é duradoura, desaparecendo depois de aproximadamente três meses. No caso de soros heterólogos, há a chance de ocorrer reações de hipersensibilidade e inflamatórias sistêmicas por se tratar de material de espécie diferente da humana (quando se considera o uso pelo homem, pode ocorrer o seu uso em outras espécies animais). Já os soros homólogos, por serem obtidos a partir do sangue de outras pessoas (quando se considera o uso humano), apresentam sempre um risco residual de transmissão de doenças, como HIV, HTLV (vírus linfotrópico de células T humanas) e outras (RIBEIRO, 2019). 4 CICLOS DE VIDA E A RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA Você deve ter percebido, ao longo dos anos, que, de tempos em tempos, são realizadas grandes campanhas de vacinação com o objetivo de proteger a população das mais variadas doenças. Essas campanhas, por vezes, são focadas em um público específico e, em outras, direcionadas a todos os indivíduos que ainda não estão vacinados. Porém, é comum vermos nessas campanhas de vacinação a discriminação de duas populações igualmente importantes e completamente 20 diferentes: crianças e idosos. Não é necessário estudar muito para percebermos as inúmeras diferenças entre idosos e crianças. Desenvolvimento biológico, cognitivo, maturidade, aparência, comportamento, entre outras questões, são diferenças evidentes. O que não é tão evidente nem tão visível é o comportamento do sistema imunológico dessas duas populações, que, apesar de distintas, frequentemente apresentam suscetibilidades equivalentes. Perceba que essas duas populações costumam estar entre os grupos denominados “de risco” devido à sua fragilidade, e é essa fragilidade que é completamente diferente, pois a imunidade adaptativa de um indivíduo tende a ser alterada durante o curso da vida, sendo inicialmente virgem e desprotegida na infância (mas com alto poder de adaptação e resposta) e mais completa na velhice (porém, com muita dificuldade para se adaptar) (MULLER, 2019). Neste capítulo, você verá mais detalhes a respeito da resposta imune adaptativa, compreendendo o que a caracteriza, os principais receptores celulares relacionados e os fenômenos imunológicos causados por ela. Assim, vai entender melhor o quanto ela impacta o ser humano no curso de sua vida. 4.1 Resposta imune adaptativa Considerada por alguns autores como sendo a segunda linha de defesa contra infecções e a terceira por outros (alguns não contam as barreiras fisico-químicas do corpo como um mecanismo de defesa equivalente à imunidade inata e à imunidade adaptativa), a imunidade adaptativa não fica restrita ao combate específico contra infecções, sendo responsável pela regulação do organismo (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Podemos iniciar a reflexão a respeito da imunidade adaptativa a partir dos conceitos de sensibilidade e especificidade, com os quais vemos, primeiramente, uma imunidade inata altamente sensível, reagindo a vários antígenos que entram em contato com o organismo (porém, pouco específica, o que dificulta a resolução de várias doenças), e, posteriormente, a imunidade adaptativa, que é menos sensível, mas extremamente específica, podendo resolver casos em que a imunidade inata se mostra incapaz (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). 21 No entanto, a principal característica que marca a presença da imunidade adaptativa é a sua capacidade única de gerar memória imunológica, sendo, assim, capaz de responder mais rapidamente e com mais eficácia quando encontra um patógeno pela segunda vez, e essa característica é exclusiva dos seres vertebrados (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). A resposta imune adaptativa é diferenciada em dois tipos, celular e humoral, o que veremos mais detalhadamente a seguir. Resposta imune celular Uma das principais células do sistema imune são os linfócitos T, entre eles, o linfócito T CD4 (também conhecido como linfócito T helper). Essa célula, através das suas variantes Th1, Th2, Th17, Th9, Th22, Treg e TFH, é capaz de regular o sistema imunológico mediando a resposta celular, impactando em diversas outras funções do corpo, como os sistemas endócrino, circulatório e nervoso (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014; PLANK et al. 2017). Todo o processo inicia na medula óssea, onde são geradas as células progenitoras de linfócitos T, e, de lá, elas migram para o timo, um órgão não apenas capaz de maturar os linfócitos T, mas fundamental para a correta maturação e eficácia desses linfócitos. É justamente lá, no timo, que ocorrerá a seleção nos linfócitos defeituosos e/ou autorreativos e a indução de sua apoptose, permitindo que apenas os linfócitos T funcionais sejam liberados (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Podemos dividir os linfócitos T em dois tipos básicos, os linfócitos T CD4 (auxiliares) e os linfócitos T CD8 (citotóxicos). Os linfócitos T CD4 são chamados também de auxiliares (ou de helpers) devido à sua característica fundamental de operar através da secreção de citocinas, e são essas citocinas que orquestrarão a resposta imunológica. Já as células TCD8 operam através da identificação de células alteradas/danificadas/infectadas, induzindo apoptose ou necrose dessas células, uma resposta muito comum no combate a infecções virais e no desenvolvimento de tumores (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Na Figura 03, é possível observar os principais atores responsáveis pelo funcionamento do sistema imune, os linfócitos T CD4 e CD8. As células T CD8 são assim chamadas por possuírem uma molécula CD8 em sua superfície; com isso, a célula é capaz de identificar o complexo de histocompatibilidade principal do tipo I (MHC-I) e, assim, de identificar células que estão sofrendo algum tipo de 22 alteração/mutação (como células em processo de tumoração e células infectadas por vírus) (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). As células CD8 operam através do receptor de célula T (TCR), o que será discutido mais adiante. Esse receptor identifica (no caso das célulasCD8) o MHC-I que está presente em diversas células do organismo, impedindo que patologias se proliferem no organismo (MULER, 2019). Figura 03 - Linfócitos T efetores e suas funções Fonte: Adaptada de MURPHY (2014). Já as células CD4 se dividem em vários subtipos, e existe uma tendência de que se descubram ainda mais subtipos, visto que as recentes descobertas relativas à plasticidade dos lifócitos T observaram que podem ocorrer transições entre diferentes subtipos de linfócitos CD4 durante o curso de suas ações (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Em relação aos subtipos de linfócitos T, as células T CD4 de perfil Th1 são responsáveis por induzir uma resposta imunológica pró-inflamatória caracterizada pela forte presença de macrófagos e por ser ativada para combater patógenos intracelulares, como vírus e microbactérias (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Ainda na Figura 03, é possível observar também o subtipo Th2 de linfócito, capaz de estimular os linfócitos B a produzirem anticorpos (preferencialmente IgE); 23 além de mediar resposta imune por mastócitos e eosinófilos, é muito útil para responder a infecções parasitárias. Somado a isso, esse subtipo pode induzir a resposta de hipersensibilidade de tipo I, a alergia, em que o indivíduo reage contra antígenos naturalmente inócuos (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Logo a seguir, está descrita a célula T Th17, que foi caracterizada apenas em 2008 como uma espécie de dissidência das células Th1. Em essência, as células Th17 cumprem muitas funções que antes eram vistas como atividades de células Th1, e não são mais consideradas como Th1, pois não são capazes de secretar a citocina IFN-γ (interferon- γ) e produzem IL-17 em grande quantidade. Essas células trabalham essencialmente contra patógenos extracelulares induzindo respostas neutrofílicas (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Existem ainda as células TFH (linfócitos T foliculares) e Treg (linfócitos T regulatórios). Os linfócitos TFH agem nos folículos primários dos órgãos linfoides secundários, auxiliando os linfócitos B a trocar seu isotipo de imunoglobulina e na produção dos anticorpos, ao estimular o linfócito B. Já a célula Treg tem a função de inibir as respostas imunes mediadas por linfócitos T, sempre com o objetivo de evitar que a resposta imune contra patógenos cause danos ao próprio organismo e que células autorreativas efetuem reações autoimunes (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). As células T dependem das células apresentadoras de antígenos, as APCs, que podem ser os macrófagos, as células dendríticas ou os linfócitos B (MULLER, 2019). Figura 04 - Células apresentadoras de antígenos (APCs) distribuídas de forma distinta no linfonodo. 24 Fonte: Adaptada de MURPHY, 2014. p. 344. Essas células são capazes de capturar os patógenos e seus antígenos, para apresentá-los aos linfócitos no órgão linfoide secundário, como pode ser visto na Figura 04. Cada uma delas atua em momentos distintos: os linfócitos B agem como APCs quando capturam os patógenos dentro do órgão linfoide para apresentar seu antígeno ao linfócito T, para que esse libere citocinas que estimulam o linfócito B a se diferenciar em plasmócitos e produzir anticorpos; já o macrófago age como APC durante praticamente todo o curso da infecção, sempre para solicitar auxílio dos linfócitos no combate aos patógenos; por fim, as células dendríticas capturam o patógeno quando este invade o organismo, levando-o juntamente com seus antígenos para o órgãos linfoides secundários, e lá ele apresenta os antígenos do patógenos para os linfócitos T. 25 A célula dendrítica utiliza moléculas de MHC (complexo de histocompatibilidade principal) e o linfócito T utiliza seu TCR (receptor de célula T) para identificar o antígeno e ser ativado. Esse processo permite a ativação dos linfócitos T virgens (naive ou inocente para alguns autores) tornando-o um linfócito T efetor (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Entre todos os receptores envolvidos na resposta imune adaptativa, o MHC, o TCR e o BCR (receptor de células B) merecem destaque por atuarem diretamente nos processos de ativação e identificação de patógenos. Conforme você aprendeu anteriormente, os linfócitos T iniciam a sua caminhada na medula óssea, ainda como células progenitoras, e, de lá, migram para o timo, onde ocorre a sua maturação. Essa maturação depende de algumas etapas, as quais inicialmente haverá a ligação do receptor Notch ao seu ligante presente na célula progenitora dos linfócitos T, e essa ligação permite que o receptor de IL-7 torne-se ativo nas células progenitoras. Sabendo que a IL-7 é praticamente o combustível que estimula a diferenciação e maturação dos linfócitos, é nesse momento que o rearranjo gênico do receptor de linfócitos T se inicia. O rearranjo gênico do TCR é essencialmente a recombinação de um número limitado de segmentos gênicos que criam um número maior de novas sequências, e esse processo eleva consideravelmente a variabilidade do TCR (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Conforme você pode observar na Figura 05, o TCR é composto por duas cadeias, a α e a β, e cada uma é organizada de forma distinta. Enquanto a cadeia β possui as regiões gênicas V, D e J, que limitam mais a capacidade de rearranjo, a cadeia α possui apenas as porções V e J, permitindo uma maior quantidade de variações (MULLER, 2019). Uma vez rearranjado o TCR, o timo necessita avaliar a qualidade deste receptor, e o faz por meio das reações chamadas seleção positiva e seleção negativa. Na seleção positiva, ocorrem duas situações igualmente importantes: a definição do tipo celular CD4 ou CD8 e se o receptor TCR é capaz de identificar uma molécula de MHC. Ambas as situações ocorrem simultaneamente, pois são estimuladas por células do epitélio tímico que expressam moléculas de MHC, e caso essa ligação MHC + TCR seja correta, a célula está “aprovada”. 26 Figura 05 - TCR Fonte: PARHAM, 2011. p. 127. Caso o MHC seja do tipo I, a célula perde a molécula CD4, tornando-se CD8; já caso o MHC seja do tipo II, o inverso ocorre (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Passada essa fase, as células são testadas na seleção negativa frente à sua capacidade de tolerar antígenos próprios. Nessa fase, as moléculas de MHC apresentam antígenos diversos cuja característica em comum é o fato de serem todos próprios. Apenas os linfócitos T que não reconhecerem esses antígenos poderão sair do timo e entrar na circulação, enquanto os que reconhecerem estarão fadados a sofrer um processo de apoptose (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). 27 Linfócitos T maduros (porém virgens) são então liberados para a circulação e, assim, iniciam a recirculação de órgão linfoide secundário em órgão linfoide secundário até encontrar a APC portando o antígeno específico para o seu reconhecimento — e, então, ocorrerá a ativação do linfócito. Neste ponto, alguns fatores precisam ser mais detalhados. Primeiramente, caso a ativação do linfócito ocorra apenas por intermédio da ligação TCR e MHC, esse linfócito T poderá sofrer um processo conhecido como anergia. Uma célula anérgica é aquela que, embora não esteja morta, é incapaz de executar qualquer ação, ficando inutilizada. Dessa forma, para que o linfócito seja ativado e não sofra anergia, é necessário que outros receptores sejam ativados — primeiramente, o CD40 presente na APC e o CD40L presente no linfócito, que, quando conectados, permitem a expressão da molécula B7 na APC. A molécula B7 faz conexão com a molécula de superfície CD28 dos linfócitos, e é justamente essa conexão que viabiliza o reconhecimento e a ativação dos linfócitos T. Neste ponto, ocorre o fenômeno conhecido como seleção clonal (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). A seleção clonal é a identificação do linfócito compatível com o antígeno apresentado pela APC entre tantosclones de linfócitos. Esse fenômeno é seguido da expansão clonal, na qual o linfócito prolifera intensamente em resposta ao estímulo da APC (MULLER, 2019). Resposta imune humoral Sabendo que a imunidade humoral é mediada pelos linfócitos B, agentes responsáveis pela produção dos anticorpos, a própria produção desses evidencia a geração da memória imunológica (característica fundamental dos linfócitos). O linfócito B, assim como o T, é ativado no órgão linfoide secundário, mas não necessita do auxílio de uma molécula de MHC, por isso a APC leva consigo amostras de patógenos (criando uma microinfecção dentro do órgão linfóide), de modo que o linfócito B consiga capturar o patógeno, destruí-lo e apresentar seus antígenos para os linfócitos T. O linfócito B será capaz de produzir, uma vez ativado, os anticorpos IgM (primeiros a serem produzidos e mais limitados em ação e alcance), IgG (principal 28 marcador de memória imunológica, o mais dinâmico e potente dos anticorpos), IgA (na forma dimérica é característico de mucosas, mas pode ser encontrado na forma monomérica na circulação), IgE (produzido para combater parasitas helmintos e faz parte da resposta alérgica) e, em menor quantidade, IgD (pouco produzido, tem mais função como receptor de linfócito B) (MULLER, 2019). A resposta imune humoral é mediada pelos linfócitos B, que trabalham produzindo e secretando anticorpos. Em termos de maturação e ativação, o linfócito B possui algumas similaridades com o linfócito T, mas são células diferentes. A história do linfócito B começa (como sempre) na medula óssea, onde a célula progenitora inicia o seu processo de maturação ao identificar a molécula de superfície das células estromais da medula denominada “SCF” com seu receptor “Kit”. A identificação dessa molécula permite que a célula progenitora expresse adequadamente o receptor de IL- 7 e, assim, passe a desenvolver o seu BCR. Assim como no caso de TCR, a IL-7 estimula o rearranjo gênico do BCR, que pode ser dividido em cadeia pesada e cadeia leve (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Inicialmente, ocorre o rearranjo da cadeia pesada do linfócito B para conseguir obter uma cadeia pesada funcional. O teste para verificar a funcionalidade da cadeia pesada é realizado pela molécula chamada “cadeia leve substituta”, que, caso não seja compatível com a cadeia pesada formada, força a célula a buscar um novo rearranjo (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Uma vez formada a cadeia pesada, a célula prolifera intensamente para, então, iniciar o rearranjo da cadeia leve, que pode ser repetido diversas vezes até encontrar uma formação compatível com a cadeia pesada (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Formado o BCR (basicamente IgM e IgD), a medula óssea busca testar a qualidade desses receptores e, por conta disso, o estroma da medula óssea passa a expressar diversos antígenos próprios para testar a capacidade autorreativa desses novos linfócitos B. Caso a célula não identifique os antígenos próprios, ela é liberada para sair da medula óssea, porém, caso a mesma identifique algum antígeno próprio, ela é retida na medula e induzida a refazer o rearranjo da cadeia leve. Esse rearranjo da cadeia leve é repetido até que a célula encontre uma conformação que não seja autorreativa ou que se esgotem as possibilidades de rearranjo (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). 29 Posteriormente, a célula B é atraída por uma célula dendrítica folicular para dentro do folículo primário de um órgão linfoide secundário. Lá, a célula dendrítica folicular induz a expressão de mais IgD no linfócito B, de modo que a célula passa a ser capaz de identificar os antígenos e ativar o linfócito B (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Já maduro, o linfócito B identifica os patógenos inteiros levados pela APC para dentro do órgão linfoide secundário. Para que se dê a ativação, é preciso que ocorra um processo de ligação cruzada, com vários BCRs aderidos ao patógeno, pois, se não, a célula poderá sofrer anergia como um mecanismo de proteção que impede o linfócito B de ser ativado por antígenos solúveis, incapazes de promover uma ligação cruzada (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Outro sinal também é necessário para ativar o linfócito B, e ele é dado quando o complexo correceptor de linfócito B (formado por CR2, CD19 e CD81) identifica fragmentos proteicos do sistema complemento aderidos à membrana celular do patógeno (MULLER, 2019). 5 PROCESSO INFLAMATÓRIO 30 Fonte: casadamatilha.com A inflamação é uma resposta complexa do organismo a uma infecção ou lesão tecidual para eliminar ou limitar agentes agressores e promover a reparação do tecido. De acordo com a sua velocidade de instalação, ela pode ser classificada em inflamação aguda ou crônica, envolvendo diferentes células e mediadores inflamatórios. O conhecimento desse processo é de extrema importância para que o imunologista clínico consiga compreender os biomarcadores utilizados na avaliação do estado inflamatório. Neste capítulo, você vai estudar os principais aspectos do processo inflamatório. Além disso, vai ver os mediadores desse processo e sua atuação. Por fim, vai conhecer os principais biomarcadores utilizados para avaliar uma inflamação (FIUZA, 2020). 5.1 Principais aspectos do processo inflamatório Como você já aprendeu, o sistema imunológico tem a função de impedir a entrada de microrganismos no corpo humano e eliminar ou limitar o crescimento de patógenos capazes de habitar os tecidos. Os principais locais de interação entre os indivíduos e o ambiento externo, como a pele e o trato gastrointestinal, são revestidos por um epitélio contínuo que atua como uma barreira para evitar a entrada de microrganismos. Se esses microrganismos rompem a barreira epitelial, as células do sistema imune entram em ação para responder à invasão (ABBAS; LICHTMAN; PILAI, 2015). A inflamação pode ser definida como a reação do organismo à agressão, que é qualquer lesão tecidual ou celular. É uma reação biológica complexa que inclui componentes celulares, vasculares e várias substâncias solúveis. Nessa reação, ocorre o recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticas, seu acúmulo nos tecidos e sua ativação para eliminar os microrganismos (ABBAS; LICHTMAN; PILAI, 2015). A maior parte dessas reações envolve citocinas produzidas por células dendríticas, macrófagos e outros tipos celulares durante as respostas inatas. Os principais leucócitos recrutados sãos os fagócitos, os neutrófilos e os monócitos, que ingerem os microrganismos e as células mortas, destruindo-os pela liberação de 31 enzimas lisossomais em suas vesículas intracelulares. Essas células se acumulam, dentro de 30 a 60 minutos, no local da lesão pela ativação, quimiotaxia e diapedese (Figura 06). Figura 06 - Ativação, quimiotaxia e diapedese de neutrófilos para o local da inflamação. Fonte: FIUZA, 2020. Quando os patógenos resistem à defesa nos tecidos, eles podem entrar na circulação sanguínea, onde são reconhecidos por proteínas da imunidade inata, como 32 os componentes do sistema complemento. O sistema inato responde de maneira efetiva a infecções, controlando e até erradicando microrganismos. No entanto, muitos microrganismos patogênicos evoluíram para resistir a esse sistema. Dessa forma, a proteção contra esses microrganismos envolve mecanismos mais potentes e especializados da imunidade adaptativa. O sistema imune adaptativo combate os microrganismos por meio de três mecanismos: pela ação de anticorpos secretados, pela fagocitose e pela morte celular (ABBAS; LICHTMAN; PILAI, 2015). O processo inflamatório tem a finalidade de remover o estímulo lesivo e iniciar o processo de recuperação tecidual. As características marcantes, conhecidas como os cinco sinais cardinais da inflamação, são o edema (tumor), a vermelhidão(rubor), o calor, a dor e a perda de função da área inflamada. A inflamação pode ser dividida em aguda e crônica, de acordo com a sua velocidade de instalação (FIUZA, 2020). 5.2 Inflamação aguda A inflamação aguda é uma resposta que se desenvolve rapidamente, como em casos de acidentes em que ocorre lesão tecidual de forma repentina. É caracterizada principalmente por atrair leucócitos e proteínas plasmáticas para os locais de dano, com a intenção de remover e neutralizar o agente agressor, além de iniciar a digestão dos tecidos necrosados. É uma resposta de curta duração e apresenta duas etapas principais: alterações vasculares e alterações celulares imunológicas (ANDRADE, 2016). As alterações vasculares são caracterizadas pelo aumento do calibre dos vasos (vasodilatação), resultando em aumento de fluxo sanguíneo, e pelas alterações nas paredes vasculares (aumento da permeabilidade vascular), o que permite a saída dos neutrófilos e das proteínas plasmáticas da circulação em direção ao tecido. Além disso, as células que revestem os vasos sanguíneos (células endoteliais) são ativadas, promovendo o aumento de adesão dos leucócitos e a sua migração por meio das paredes dos vasos sanguíneos. Os eventos celulares são caracterizados pela ativação e migração de neutrófilos da microcirculação para o centro da lesão. Diversos fatores podem estimular a inflamação aguda, como agentes traumáticos, físicos e químicos, processos infecciosos, necrose tecidual e reações imunológicas (FIUZA, 2020). 33 As alterações vasculares iniciam-se logo após a lesão ou infecção. A princípio, ocorre uma vasoconstrição durante alguns segundos, seguida por uma vasodilatação das arteríolas, resultando em aumento do fluxo sanguíneo, o que causa rubor e calor. Quando a microcirculação se torna mais permeável, ela permite que o líquido rico em proteínas transborde para os tecidos extravasculares. Além da vasodilatação, a ação de mediadores químicos, como a histamina, provoca a contração das células endoteliais, formando lacunas entre as células. Essa é a causa mais comum da permeabilidade vascular. O líquido que extravasa dos vasos pelo aumento da permeabilidade resulta no quadro de edema. Após o extravasamento, os leucócitos movem-se em direção ao local da lesão ou infecção, em um processo conhecido como quimiotaxia, a fim de eliminar os microrganismos e as células mortas por meio de fagocitose. A inflamação aguda pode resultar em resolução do processo, com restauração da normalidade estrutural e funcional. Esse processo é conhecido como regeneração. Entretanto, também pode ocorrer a transição para a inflamação crônica, se as causas da inflamação não forem removidas (FIUZA, 2020). 5.3 Inflamação crônica A inflamação crônica se desenvolve de forma lenta e insidiosa, sendo caracterizada pela participação de células mononucleadas, especialmente linfócitos, plasmócitos e macrófagos, e fenômenos proliferativos. Na inflamação crônica, há eventos de inflamação aguda, de reparação e de resposta imune acontecendo ao mesmo tempo, mantendo o equilíbrio entre agente agressor e hospedeiro. Esse processo pode ser encontrado em casos de infecções persistentes por patógenos difíceis de eliminar, como em casos de tuberculose, hanseníase e esquistossomose. Além disso, pode ser encontrada em doenças autoimunes, causadas pela ativação inadequada e excessiva do sistema imune contra os próprios tecidos do hospedeiro, gerando lesão e inflamação tecidual crônica, como no lúpus eritematoso sistêmico. Também pode ser encontrada em situações de exposição prolongada a partículas tóxicas, como sílica, ou em casos de situações de irritação crônica, como em úlcera péptica (ANDRADE, 2016). 34 A inflamação crônica é mediada por citocinas produzidas pelos linfócitos. Os macrófagos também atuam e têm diversas funções na resposta inflamatória, como englobar e eliminar patógenos e tecidos necrosados, iniciar o processo de reparo tecidual e secretar mediadores da inflamação, como citocinas. A interação entre macrófagos e linfócitos tem um importante papel na inflamação crônica. Os macrófagos apresentam antígenos aos linfócitos T e produzem citocinas que estimulam as respostas dessas células. Os linfócitos T ativados produzem citocinas que atraem e estimulam os macrófagos, promovendo mais apresentação de antígenos e secreção de citocinas. Como resultado, se estabelece um ciclo de reações celulares que supre e tende a manter, amplificar e prolongar a inflamação crônica (ABBAS; LICHTMAN; PILAI, 2015; ANDRADE, 2016). 5.4 Mediadores do processo inflamatório A inflamação é uma resposta de defesa do organismo para matar, diluir e isolar ou prender o agente agressor. Esse processo é possibilitado pela fagocitose e produção de anticorpos, pelo extravasamento do plasma e pela formação de uma malha de fibrina, respectivamente. Além disso, a inflamação permite e promove os processos de reparação do tecido danificado por meio da cicatrização e da regeneração. Apesar dos benefícios desse processo, a inflamação pode ser prejudicial, pois pode agredir o próprio organismo, até mesmo de forma mais danosa que o próprio agente agressor, como ocorre na artrite reumatoide. Em geral, ocorre uma lesão, física, química ou biológica, e o organismo responde com a produção, liberação ou ativação de substâncias conhecidas como mediadores inflamatórios. Esses mediadores provocam diversas alterações locais que, a princípio, se manifestam com vasodilatação da microcirculação. Em seguida, há o aumento do fluxo sanguíneo e da permeabilidade vascular, com extravasamento de líquido plasmático e formação de edema, migração de células para o ambiente extravascular, fagocitose, aumento da viscosidade do sangue e diminuição do fluxo sanguíneo. Os mediadores inflamatórios podem ser diferentes de acordo com a fase da inflamação (aguda ou crônica), mas são formados principalmente pelo sistema 35 complemento e citocinas inflamatórias (ABBAS; LICHTMAN; PILAI, 2015; ANDRADE, 2016). Sistema complemento O sistema complemento é formado por cerca de 20 proteínas presentes no soro normal de seres humanos e outros animais. O termo complemento refere-se à capacidade dessas proteínas em complementar, aumentando o efeito de outros componentes do sistema imune. Trata-se de um grupo de glicoproteínas circulantes que promovem a inflamação e exercem uma importante função na defesa do hospedeiro. A ativação desse sistema pode ser iniciada por complexos imunes e por várias moléculas não imunológicas, como endotoxinas. De forma geral, o sistema complemento atua na identificação e destruição de patógenos e células estranhas. Isso pode ocorrer por lise direta de células, como bactérias, ou pela geração de mediadores que causam inflamação e atraem células fagocíticas. Também pode ocorrer por opsonização, que promove a intensificação da fagocitose. A ativação sequencial do sistema complemento pode ocorrer por meio de três principais vias: a via clássica, ativada por alguns anticorpos ligados a antígenos, a via alternativa, ativada na superfície das células microbianas na ausência de anticorpos, e a via da lectina, ativada por uma lectina plasmática que se liga a resíduos de manose em microrganismos. Dessas, as vias da lectina e alternativa são mais importantes na primeira vez em que o corpo entra em contato com um microrganismo, pois os anticorpos necessários para ativar a via clássica não estão presentes. Logo, as vias da lectina e alternativa são mecanismos efetores da imunidade inata (ABBAS; LICHTMAN; PILAI, 2015). A via clássica foi descoberta primeiro e, por isso, foi caracterizada antes das demais. No entanto, a via alternativa é filogeneticamente mais antiga. Apesar de as vias de ativação serem iniciadas de forma diferente, todas resultam na geração de complexos deenzimas que são capazes de clivar a proteína C3 em C3b, a molécula central da cascata do sistema complemento. 36 A presença de C3b na superfície de um microrganismo o sinaliza como estranho, tornando-o um alvo para destruição. O C3b tem dois importantes papeis: associa-se a outros componentes para gerar C5 convertase, a enzima que leva à produção do complexo de ataque à membrana; e opsoniza bactérias, já que os fagócitos têm receptores para C3b em suas superfícies. Segundo Fiuza (2020): 1. Via clássica: na via clássica, complexos antígeno-anticorpo ativam a proteína C1 para formar uma protease, que cliva as proteínas C2 e C4 para formar o complexo C4b, 2b (C3 convertase). A C3 convertase cliva a proteína C3 em duas partes: C3a e C3b. C3b forma um complexo com C4b, 2b, produzindo a C5 convertase (C4b, 2b, 3b), que cliva a proteína C5, formando C5a e C5B. C5b se liga às proteínas C6 e C7, formando um complexo que interage com as proteínas C8 e C9. Isso produz o complexo de ataque à membrana (C5b,6,7,8,9), que provoca a lise celular. 2. Via da lectina: na via da lectina, a lectina de ligação à manana (MBL, do inglês ‘mannan-binding lectin’), ou proteína de ligação à manose, liga-se à superfície de microrganismos contendo manana (um polímero do açúcar, a manose). Essa ligação ativa proteases associadas à MBL que clivam os componentes C2 e C4 e ativam o restante da via clássica. Esse processo remove a etapa em que os anticorpos são necessários e, assim, protege em etapas iniciais da infecção, quando anticorpos ainda não foram produzidos. 3. Via alternativa: na via alternativa, várias substâncias não relacionadas na superfície de células, como endotoxinas e envelopes virais, podem iniciar o processo pela ligação à C3 e ao fator B. Esse complexo é clivado por uma protease (fator D) para produzir C3b, Bb. Ele atua como uma C3 convertase para produzir mais C3b. Citocinas inflamatórias A produção e a secreção de citocinas pelas células é uma resposta crucial para a inflamação aguda. As citocinas são substâncias químicas produzidas por vários tipos de células, sendo as citocinas fator de necrose tumoral (TNF, do inglês tumor necrosis factor), interleucina 1 (IL-1) e interleucina 6 (IL-6) as principais envolvidas na inflamação (ANDRADE, 2016). 37 O TNF é um mediador da resposta aguda a bactérias e outros microrganismos infecciosos. É uma citocina pró-inflamatória produzida por macrófagos, células dendríticas e outros tipos de células. O TNF também é chamado de TNF-α para diferenciá-lo do TNF-β, produzido por linfócitos T ativados. Os efeitos de TNF-α variam conforme a sua concentração. Em baixas concentrações, ele aumenta a síntese de moléculas de adesão pelas células endoteliais, permitindo que neutrófilos possam se aderir aos vasos sanguíneos no local de infecção. Além disso, estimula a atividade respiratória no interior dos neutrófilos, o que aumenta o efeito de eliminação dessas células. Em altas concentrações, ele faz a mediação do choque séptico induzido por endotoxina, pela indução de febre e hipotensão causada pela vasodilatação e pelo aumento da permeabilidade vascular. Conforme indicado pelo nome, o TNF-α provoca a morte e necrose de determinados tumores em modelos animais. Isso pode ser induzido pela formação de coágulos intravasculares que causam a morte do tecido tumoral (LEVINSON, 2016). A IL-1 também atua na mediação da resposta inflamatória aguda e tem efeitos semelhantes ao TNF. A principal fonte dessa citocina são os fagócitos mononucleares ativados. No entanto, ela também é produzida por outros tipos de células, como os neutrófilos, as células epiteliais e as endoteliais. Existem duas formas de IL-1 (IL-1α e IL-1β), porém ambas se ligam aos mesmos receptores celulares e executam as mesmas atividades biológicas. A IL-1 atua juntamente com o TNF para induzir inflamação. Além disso, é um pirógeno (indutor de febre) endógeno que age no hipotálamo para causar a febre associada a infecções e outras reações inflamatórias. A IL-1 também induz a produção de proteínas de fase aguda pelo fígado (LEVINSON, 2016). A IL-6 induz a síntese de diversos mediadores inflamatórios no fígado, estimula a produção de neutrófilos na medula óssea e promove a diferenciação de células T produtoras de IL-17, portanto tem efeitos locais e sistêmicos. Essa citocina é produzida por células endoteliais vasculares, macrófagos, fibroblastos e outras células em resposta aos PAMPs (padrões moleculares associados a patógenos) e em resposta à IL-1 e ao TNF. Trata-se de uma citocina pró-inflamatória que induz febre por meio de sua interação com o hipotálamo (FIUZA, 2020). 38 Quadro 02 - Principais características do TNF-α, da IL-1 e da IL-6. Fonte: FIUZA, 2020. 5.5 Principais biomarcadores utilizados na avaliação do estado inflamatório Quando ocorrem lesões teciduais, infecções, reações imunológicas e processos inflamatórios e neoplásicos, o organismo responde com um conjunto de alterações chamado de resposta inflamatória aguda, que tem o objetivo de eliminar o agente agressor e auxiliar no reparo tecidual. Durante o desenvolvimento dessa resposta, diversos componentes do sistema imune são envolvidos em diferentes etapas. Anticorpos são produzidos e citocinas e outros mediadores são liberados, provocando alterações localizadas e sistêmicas, além de alterações na concentração de algumas proteínas plasmáticas, chamadas de proteínas de fase aguda (APPs). Algumas dessas proteínas têm a sua concentração diminuída (APPs negativas), como a transferrina, a albumina e a globulina, enquanto outras têm a sua concentração aumentada durante a inflamação (APPs positiva). As APPs positivas mais utilizadas como biomarcadores inflamatórios são a haptoglobina, a pró-calcitonina, a ferritina, a VHS (velocidade de hemossedimentação) e a proteína C-reativa (PCR). A avaliação da concentração desses biomarcadores fornece uma importante informação sobre as doenças que cursam com inflamação. Essa avaliação pode ser utilizada tanto para diagnóstico quanto para monitoramento da evolução e da resposta ao tratamento. Nesta seção, vamos destacar os principais biomarcadores inflamatórios positivos (TEVA; FERNANDEZ; SILVA, 2010). 39 Proteína C-reativa (PCR) A PCR é uma proteína de fase aguda produzida principalmente pelo fígado em resposta a IL-6, TNF-α e IL-1. Seus níveis séricos aumentam na presença de infecções ativas ou processo inflamatório agudo. Nesses casos, a elevação ocorre no período de seis a oito horas iniciais, podendo atingir valores de até 300 mg/dl em 48 horas. Pequenas elevações dos níveis de PCR estão presentes em situações crônicas inflamatórias, como a aterosclerose, e níveis triplicados podem ser observados na presença de risco de doenças vasculares periféricas. Assim, a PCR, junto a outros parâmetros clássicos, como a creatina kinase (CK) e a lactato desidrogenase (LDH), é utilizada como preditora de risco para doenças cardiovasculares (TEIXEIRA et al. 2014). A PCR também está envolvida na patogênese da aterosclerose por meio de vários mecanismos, como inibição da transcrição da óxido-nítrico-sintase endotelial (eNOS) nas células endoteliais, impulsionando a expressão de moléculas de adesão (CAM’s) pelas células endoteliais e estimulando os monócitos a produzir o fator tissular e citocinas pró-inflamatórias (IL-6 e TNF-α), entre outros. A PCR tem um importante papel no reconhecimento e na remoção de microrganismos ou células danificadas, bem como na ativação do sistema complemento e de células fagocíticas. Na prática clínica, a PCR é solicitada quando há suspeita de inflamação aguda, crônica ou infecção (FIUZA, 2020). Velocidade de hemossedimentação (VHS) A velocidade de hemossedimentação, também chamada de velocidade de sedimentação globular ou velocidadede sedimentação eritrocitária, mede, de forma indireta, o grau de inflamação do organismo. O VHS é determinado pela agregação de hemácias e de suas cargas negativas que, associadas a outras moléculas carregadas positivamente, são neutralizadas e permitem a formação de um agregado de hemácias em torno do mesmo eixo. Esse agregado é depositado no fundo de uma pipeta devido ao seu peso molecular. Trata-se de uma medida da velocidade de sedimentação (queda) das hemácias (eritrócitos) em uma amostra de sangue que foi 40 posicionada em um tubo vertical fino e alto, geralmente uma pipeta do tipo Westergren. No plasma, normalmente as hemácias se depositam devagar. No entanto, quando elas se agregam por algum motivo, como por influência de proteínas de fase aguda, a deposição ocorre mais rapidamente. Essa sedimentação acontece porque a densidade dessas células é maior do que a densidade do plasma. O VHS mede a distância da queda das hemácias durante um período de 1 hora, e o resultado é liberado em milímetros/hora. Diferentemente da PCR, o VHS avalia a resposta de fase aguda de forma lenta, pois sua avaliação é indireta e depende de proteínas para se alterar. Esse biomarcador está aumentado em infecções, doenças inflamatórias, neoplasias malignas e outras condições que induzem resposta inflamatória. O teste geralmente é indicado para o diagnóstico e monitoramento de arterite temporal, vasculite sistêmica e polimialgia reumática, não sendo considerado sensível nem específico para outras condições (GUIMARÃES et al. 2014; NICOLL; LU; MCPHEE, 2019). Fibrinogênio O fibrinogênio é produzido pelo fígado e tem meia-vida de aproximadamente quatro dias. É um componente da coagulação e determinante da viscosidade do sangue. Trata-se de uma proteína de fase aguda considerada um marcador importante no acompanhamento da evolução do processo inflamatório aterosclerótico, pois atua no início do processo aterotrombótico regulando a adesão e a proliferação celular e promovendo vasoconstrição no local da lesão. Assim, estimula a agregação de plaquetas e a viscosidade sanguínea. Esse biomarcador fica aumentado em estados inflamatórios, uso de anticoncepcionais orais, gravidez, tabagismo, exercícios e mulheres em pós- menopausa. O teste geralmente é realizado para investigação de sangramentos sem causa conhecida, TP ou TTP prolongado ou como parte de um painel de coagulação intravascular disseminada. Níveis aumentados também têm sido utilizados para predizer eventos trombóticos arteriais (FIUZA, 2020). Ferritina 41 A ferritina é a principal proteína de armazenamento de ferro no organismo. O ferro da alimentação é absorvido no intestino e transportado no soro na forma férrica. Ligado à transferrina, pode entrar nos tecidos periféricos a partir de receptores específicos. Já o ferro em sua forma ferrosa é integrado à ferritina, produzida nas células e também encontrada nas hemácias. Os níveis de ferritina no soro estão associados aos estoques de ferro no corpo. O teste é utilizado para detectar deficiência de ferro, monitorar a terapia com ferro e, nas situações de excesso de ferro, monitorar a terapia de remoção do ferro. A dosagem de ferritina sérica é útil para diferenciar entre anemia ferropriva e anemia decorrente de doença crônica ou talassemia. Trata-se do exame de escolha para o diagnóstico de anemia ferropriva. No entanto, quando há infecções, inflamações ou traumatismos, a concentração de ferritina aumenta nas primeiras 24 a 48 horas, atingindo o pico no terceiro dia e mantendo-se aumentada por algumas semanas. Portanto, a ferritina também é considerada um marcador de fase aguda. Apesar disso, o mecanismo exato de elevação da ferritina na inflamação não está claro (SIQUEIRA, 2019; NICOLL; LU; MCPHEE, 2019). Haptoglobina A haptoglobina é uma glicoproteína produzida principalmente no fígado e se liga à hemoglobina livre. Sua principal função é determinar o caminho da hemoglobina liberada pelas hemácias após a hemólise intravascular. A haptoglobina está aumentada em infecções agudas e crônicas, malignidades, colite ulcerativa, entre outros casos. O teste tem baixa especificidade, portanto seu resultado precisa ser correlacionado com a história clínica e outros exames laboratoriais (NICOLL; LU; MCPHEE, 2019). Pró-calcitonina A pró-calcitonina é um peptídeo de 116 aminoácidos produzido pelas células parafoliculares da glândula tireoide e pelas células neuroendócrinas do pulmão e do 42 intestino. Em condições normais, ela está presente em baixas concentrações na circulação, permanecendo no interior das células como precursor da calcitonina. A pró-calcitonina fica aumentada especialmente em infecções bacterianas, e os seus níveis séricos são correlacionados com a gravidade da sepse (FIUZA, 2020). 6 SISTEMA IMUNE DAS DOENÇAS Fonte: medprev.online Uma função essencial do sistema imune é discriminar o que é próprio do que não é próprio. O sistema imune possui mecanismos efetores que são capazes de eliminar microrganismos patogênicos, bem como células próprias. No entanto, também podem ocorrer respostas contra antígenos próprios, chamadas de respostas autoimunes, as quais se assemelham às respostas imunes normais contra patógenos, porém, nesse caso, antígenos próprios, ou autoantígenos, levam à produção de células autorreativas efetoras e anticorpos, chamados de autoanticorpos, contra o antígeno próprio. Quando as reações contra antígenos próprios ocorrem e são reguladas de forma inapropriada, elas causam uma variedade de síndromes crônicas, denominadas doenças autoimunes. Neste capítulo, você aprenderá sobre as reações de hipersensibilidade, bem como sobre as doenças autoimunes. 43 6.1 Reações de hipersensibilidade A resposta imune adaptativa é um componente crítico de defesa do hospedeiro contra infecções, sendo essencial à saúde. As respostas imunes adaptativas são, às vezes, direcionadas contra antígenos não associados a agentes infecciosos, o que pode causar doenças. Uma circunstância na qual isso ocorre é quando reações de hipersensibilidade imunomediadas, conhecidas comumente como reações alérgicas, são produzidas em resposta a antígenos ambientais inofensivos, como pólen, comida e medicamentos. As reações de hipersensibilidade, causadas por respostas imunes, são classificadas em quatro grandes grupos (Figura 07). Os tipos I a III são mediados por anticorpos e distinguem-se por meio dos diferentes tipos de antígenos reconhecidos e das diferentes classes de anticorpos envolvidas. As respostas tipo I são mediadas por IgE, que induz a ativação de mastócitos, ao passo que as respostas tipos II e III são mediadas por IgG, que pode engajar mecanismos efetores mediados pelo complemento e mecanismos fagocíticos em vários graus, dependendo da subclasse de IgG e da natureza do antígeno envolvido. As respostas tipo II são dirigidas contra os antígenos da superfície da célula ou da matriz, ao passo que as respostas tipo III são dirigidas contra os antígenos solúveis, e a lesão tecidual envolvida é causada pelas respostas desencadeadas pelos imunocomplexos. Uma categoria especial de resposta tipo II envolve anticorpos IgG contra receptores de superfície celular, que interrompem as funções normais do receptor, causando ativação descontrolada ou bloqueando a função do receptor. As reações de hipersensibilidade tipo IV são mediadas por células T, podendo ser subdivididas em três grupos. No primeiro grupo, a lesão tecidual é causada pela ativação dos macrófagos pelas células TH1, o que resulta em uma resposta inflamatória. No segundo, a lesão é causada pela ativação das respostas inflamatórias eosinofílicas pelas células TH2, ao passo que, no terceiro, a lesão é causada diretamente pelos linfócitos T citotóxicos (CTLs, do inglês cytotoxic T lymphocytes).
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