Aula 05 - INSULINOTERAPIA e ANTIDIABETICOS ORAIS

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INSULINOTERAPIA
ANTIDIABETICOS ORAIS
Profa. Fátima Tereza Alves Beira
1ºSEM/2012
Universidade Federal de Pelotas
Instituto de Biologia
Departamento Fisiologia e Farmacologia
DISCIPLINA FARMACOLOGIA II
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FISIOLOGIA :SÍNTESE E SECREÇÃO
Insulina : pequena molécula com 
peso molecular 5.808 nos seres humanos;
Contém 51 aminoácidos dispostos em duas
cadeias A e B ligadas por pontes de dissulfeto
www.emv.fmb.unesp.br/.../fisiopatologia.asp 
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SÍNTESE E SECREÇÃO
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FATORES ESTIMULANTES
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INSULINA CIRCULANTE
São encontrados níveis basais de insulina de 
5 a15 µU/ml com elevação máxima de 
60 a 90 µU/ml nas refeições.
obesidadebiobio208.blogspot.com/ 
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INSULINA É HÔRMONIO ANABOLIZANTE
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RECEPTORES
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DIABETE TIPO 1
DEFICIÊNCIA ABSOLUTA DE SECREÇÃO DE INSULINA;
DIABETE TIPO 2
ALTERAÇÕES TANTO NA SECREÇÃO INSULÍNICA QUANTO NA SENSIBILIDADE DOS TECIDOS- ALVO
DIABETE GESTACIONAL
DIABETE CAUSADA POR OUTROS FAROTES -DEFEITO GENETICO OU INDUZIDA POR FARMACOS
FORMA PRINCIPAIS DE APRESENTAÇÃO
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O fígado e rim constituem dois os órgãos 
principais que removem insulina da circulação
INATIVADA PELA INSULINA PROTEASE
DEGRADAÇÃO DA INSULINA
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DIABETE MELITO
DISTÚRBIO METABÓLICO CRÔNICO QUE SE CARACTERIZA POR ALTA CONCENTRAÇÃO DA GLICOSE SANGUÍNEA
SUAS COMPLICAÇÕES AGUDAS E CRÔNICAS CONFEREM ALTO GRAU DE MORBIDADE E MORTALIDADE.
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TRATAMENTO DA DIABETES
DIABETE TIPO I 
A perda da função da célula β (necrose celular)-atribuída a processos autoimunes deflagrada por infecção viral..
Tratamento 
Insulinoterapia-controlar a glicemia evitar a cetoacidose
www.christianesobral.com.br/blog/?tag=insulina 
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TRATAMENTO DA DIABETES
www.christianesobral.com.br/blog/?tag=insulina 
DIABETE TIPO II
-Influenciada por fatores genéticos, idade e resistência periférica à insulina
 -Causada pela deficiência de insulina, as vezes combinada à resistência à insulina
Tratamento
 Manter a glicemia padrões normais e o evitar desenvolvimento de complicações de longo prazo Antiatibéticos orais ou insulina
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DIABETE MELITO
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Fármacos contra o diabetes
1)Aumento da ação da Insulina
-Biguanidas
-Tiazolidinedionas
2)Aumento da secreção de insulina
-Sulfoniluréias
-Meglitinidas
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1)Insulina
2) Amilinomimético
3) Aumento da secreção de insulina
-Sulfoniluréias
-Meglitinidas
Fármacos contra o diabetes
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Aumento da ação da Insulina
-Biguanidas
-Tiazolidinedionas
5)Retardo da absorção de glicose
-Inibidores da α-glicosidase
6)Incretinomiméticos
-Inibidores de dipeptidil peptidase 4 (DPP-4)
-Agonistas de glucagon-like peptide 1
Fármacos contra o diabetes
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DIAGNÓSTICO DM POR MEIO DA DETERMINAÇÃO DE GLICEMIA EM PACIENTES COM SINTOMAS CLÁSSICOS:
1-GLICEMIA CASUAL ≥ 200mg/dl na presença de sintomas clássicos de hiperglicemia;
2-GLICEMIA DE JEJUM ≥126mg/dl;
3-GLICEMIA 2horas após 75g de glicose por via oral ≥ 200mg/dl
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QUANTO A ORIGEM:
BOVINA: DIFERE EM 2 AMINOÁCIDOS
SUÍNA: DIFERE EM 1 AMINOÁCIDO
HUMANA: TÉCNICA RECOMBINANTE DE DNA
INSULINA E SEUS ANÁLOGOS
Concentração: 100 U/ml
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A INSULINA É DESTRUIDA NO TGI
VIA PARENTERAL:SC, IV ou IM;
Inalatória
Inativada no fígado e no rim pela enzima INSULINA PROTEASE
FARMACOCINÉTICA
saudavel.blogs.sapo.pt/arquivo/630930.html 
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INSULINAS DE AÇÃO ULTRA RAPIDA E RÁPIDA
LISPRO, (15 min antes da refeição ou imediatamente após)
 ASPARTE E GLULISINA
São insulinas de ação ultra-rápida;
Diminuem o risco de hipoglicemia
Picos da insulina LISPRO-30 A 90 min
ASPARTE (imediatamente antes da refeição)
GLULISINA (15 min antes da refeição ou dentro de 20min)
 Propriedades cinéticas similares a LISPRO
 Tentam imitar o insulina prandial
REGULAR- Insulina zinco cristalina de ação rápida e solúvel, 
Administrada, pelas vias SC ou IV; Pico: 50 a 120 min
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PREPARAÇÕES DE INSULINA INTERMEDIÁRIA
INSULINA NPH : SC
Suspenção de insulina zinco cristalina associada a pH neutro e a protamina;
Lenta absorção devido a conjugação com protamina
Útil no controle basal e geralmente administra com insulinas de ação rápida ou ultra-rápida
NPL- Insulina Lispro protamina neutra- usada somente com insulina Lispro
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PREPARAÇÕES DE INSULINA PROLONGADA
INSULINA GLARGINA: SC
Precipitação no local da injeção;
Inicio mais lento que NPH e efeito hipoglicêmico achatado,
Não tem pico;
INSULINA DETERMIR-SC 
Associação com albumina (lenta dissociação)
Propriedades similares a Glargina
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ASSOCIAÇÕES DE INSULINA
Insulinas Humanas misturadas disponíveis:
70% de insulina NPH mais 30% de insulina regular;
75% de insulina NPH mais 25% de insulina lispro
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INSULINOTERAPIA
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GRAU DE PURIFICAÇÃO: esta associado à menor produção de anticorpos contra insulina, menor alergia insulínica e menor incidência de lipoatrofias nos locais da injeção;
Insulinas menos purificadas-50 ppm
Insulinas no Brasil 10 ppm 
Insulinas humanas e suíno monocomponentes 1ppm
INSULINOTERAPIA
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FARMACOCINÉTICA
AGULHAS E SERINGAS PODEM SER REUTILIZADAS (7 A 8 REUTILIZAÇÕES)-MANTIDAS EM GELADEIRA
MUDAR O LOCAL DA INJEÇÃO: DISTANCIA MÍNIMA 1,5CM A CADA INJEÇÃO
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VELOCIDADE DE ABSORÇÃO DEPENDE DO LOCAL DE APLICAÇÃO
www4.unimedbh.com.br/comum 
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INSULINA HUMANA INALADA 
Insulina humana em pó
-comercializada para uso pré-prandial e para correção de glicemia em adultos com diabetes do tipo 1 e 2.
Devido a preocupação quanto a segurança pulmonar não foi aprovada para uso em crianças, adolescentes ou adultos com asma, bronquite, enfisema, fumantes ou aqueles que abandonaram o fumo há seis meses
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USO CLÍNICO
ESCOLHA DE INSULINA DEPENDE:
PARA CORREÇÃO DE INSULINA EM JEJUM OU PRÉ-PRANDIAL- escolhe-se uma insulina basal, com duração intermediária (NPH) ou lenta (glargina ou detemir);
PARA TRATAMENTO DE HIPERGLICEMIA ASSOCIADA À REFEIÇÃO: seleciona-se insulina de curta ação rápida (regular) ou ultra-rápida (lispro, asparte ou glulisina).
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USO CLÍNICO
DM 1 dever ser tratado com insulina em esquema intensivo que comprovadamente reduz a incidência de complicações micro e macrovasculares em comparação com tratamento convencional (somente duas doses de insulina/dia);
ESQUEMA INTENSIVO: três-quatro doses insulina/dia, utilizando insulina basal e prandial;
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DIABETE MELITO TIPO I
Dose inicial 0,5 -0,7 UI/Kg/dia, dividida em três doses de insulina NPH (doses maiores à noite) e três doses de insulina regular antes de cada refeição maior (café, almoço e jantar)
Podendo chegar a 1 U/Kg/dia
A dose de insulina prandial é calculada por contagem de carboidratos da refeição (1 UI de insulina para cada 15-30g de carboidratos)
Ajustes: 2 a 4 U após observação 2 a 3 dias
Dose média diária varia 0,5 a 1 UI/kg
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Quando ocorre falha de antidiabéticos orais, insulina basal deve ser iniciada. 
Usualmente a insulina usada NPH (0,2U/kg), em dose única noturna (ás 22 horas);
Ajustes: a cada 2 a 3 dias de observação;
Aumentos de 2 a 4U
A dose diária pode variar acentuadamente com o grau de obesidade ou resistência à insulina (0,3 a 1,5U/Kg/dia). 
DIABETE MELITO TIPO 2
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Hemoglobina Glicada, também abreviada como Hb A1c, é uma forma de hemoglobina presente naturalmente nos eritrócitos humanos que é útil na identificação de altos níveis de glicemia durante períodos prolongados.. Quanto maior a exposição da hemoglobina a concentrações elevadas de glucose no sangue, maior é a formação dessa hemoglobina glicada.
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TRATAMENTO PADRAO x TRATAMENTO INTENSIVO
Padrão: injeções de insulina duas vezes ao dia
Intensivo: injeções mais freqüentes (tres ou mais x ao dia) em resposta a monitorazação da glicemia
Desvantagem: maior freqüência de episódios isquêmicos;
Vantagens: diminuiçãodas complicações do diabete a longo prazo comparado ao tratamento padrão;
A triagem ACCORD verificou que entre adultos com diabete tipo II , particularmente os que estão sujeitos a elevado risco de doença cardiovascular- a estratégia de reduzir intensivamente a glicemia a níveis abaixo das referencia correntes aumentou o risco de morte comparado com o tratamento padrão
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ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO
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 EFEITOS ADVERSOS
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 EFEITOS ADVERSOS
HIPOGLICEMIA- glicemia inferior a 70mg/dl
Sinais?
www.lookfordiagnosis.com 
www.bd.com/.../ 
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ANÁLOGO SINTÉTICO -PRANLINTIDA
www.ismp.org/.../archives/200506_2.asp 
Análogo sintético da amilina
Podendo ser utilizada em pacientes com DM1 e DM2 em uso de insulina, metformina, sulfoniluréias;
SC, imediatamente antes das refeições
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A amilina é um hormônio neuroendócrino co-secretado com a insulina pelas células β-pancreáticas;
Seu sítio de ação é o SNC;
Promove saciedade, redução de apetite, lentificação do esvaziamento gástrico, e redução da secreção de glucagon; 
Nos pacientes com DM 2, a secreção de insulina está reduzida, assim como a de amilina. 
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PRANLINTIDA
www.ismp.org/.../archives/200506_2.asp 
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PRANLINTIDA
Náuseas, anorexia e hipoglicemia são os efeitos adversos mais comuns;
Não há estudos de segurança de uso a longo prazo,
Pranlintida não devem ser utilizadas em pacientes com hipoglicemias graves, insuficiência renal e hepática;
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ANTIDIABÉTICOS
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1.Terapia bem validada
Ao diagnóstico:
-Mudanças no estilo de vida
 Metformina
Passo 1
2. Terapia menos validada:
 Adicionar PIOGLITAZONA
 Adicionar AGONISTA GLP1
 Adicionar INIBIDOR DDP IV
 Adicionar SULFONILURÉIA
 Adicionar INSULINA BASAL
Esquema intensivo 
de insulina
Passo 2
Passo 3
ESTILO DE VIDA+
METFORMINA+
INSULINA BASAL
ESQUEMA COM
MULTIPLOS
ANTIDIABÉTICOS
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www.unirio.br 
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SECRETAGOGOS DE INSULINA
SULFONILURÉIAS – promovem a liberação de insulina das células ß pancreáticas
Glibenclamida: Daonil, Euglucon, Lisaglucon) Clorpropamida :Diabinese®
Tolbutamida:
Glicazida -Diamicron 
Glipzida - Minidiab
 Glimepirida -Amary, Glimepil
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SULFONILURÉIAS 
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SULFONILURÉIAS
Características das Sulfoniluréias Disponíveis (mais utilizadas) no Brasil 
  
  
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MECANISMO DE AÇÃO
-Bloqueio dos canais de K+ sensíveis ao ATP, despolarização e influxo de Ca++
-Redução na produção hepática de glicose;
-Aumento da sensibilidade periférica à insulin a
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SULFONILURÉIAS
-São efetivos, 
-Boa relação custo-benefício;
-Bem tolerados. 
-Segunda opção de tratamento para uso naqueles pacientes com controle inadequado dos níveis glicêmicos em uso de metformina e dieta ou naqueles com intolerância gastrointestinal a metformina. 
-A combinação com metformina é considerada segura. 
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-Ganho de peso: 1 a 4Kg
-Reações Hematológicas(leucopenia, trombocitopenia);
-Reações cutâneas (prurido, púrpura);
-Sintomas gastrintestinais (náuseas e vômitos);
-Retenção hidrica, hiponatremia e efeito dissulfiram-clorpropramida;
Com o passar do tempo, sua eficiência começa a declinar, caracterizando a falência secundária (FS), fenômeno relacionado à progressiva falência das células  e não uma falha da droga
EFEITOS ADVERSOS
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  Insuficiência renal ou hepática, alergias as sulfoniluréias, gravidez e amamentação, 
Em caso de insuficiência renal e hepática leve podem ser utilizados a glicazida e a glimepirida.
 
CONTRA-INDICAÇÕES
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GLINIDAS
Os dois compostos disponíveis no mercado brasileiro, são:
Repaglinida (Prandim, Novonorm) 
Nateglinida (Starlix), 
Meta-análise mostrou similar efeito sobre controle glicêmico entre Repaglinida e Nateglinida;
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SULFONILURÉIAS 
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GLINIDAS
MECANISMO DE AÇÃO
-Agem estimulando a secreção de insulina, através do fechamento dos canais de K ATP na membrana das células . 
Atuam em sítios de ligação distintos das sulfoniluréias
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GLINIDAS
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GLINIDAS
FARMACOCINETICA
As meglitinidas são rapidamente absorvidas por via oral e devem ser administradas antes das refeições
Biotransformadas a produtos inativos pelo fígado e excretadas na bile
Apresentando maior eficácia na glicemia pós-prandial
Eficazes na liberação de insulina que ocorre depois da refeição;
Não deve ser associadas como sulfoniluréias
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A repaglinida e a nateglinida são medicamentos da classe dos secretagogos de insulina, com ação mais rápida e mais breve do que as sulfonilureias. 
Melhor controle da glicemia pós-prandial, com menor taxa de hipoglicemia e menor ganho de peso 
Podem ser utilizadas como monoterapia ou em combinação com outras medicações, inclusive em pacientes com perda de função renal, embora a segurança em indivíduos com TFG <30 ml/min/1,73 m2 ainda não esteja estudada. 
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OS MAIS FREQÜENTES SÃO: AUMENTO DE PESO E HIPOGLICEMIA, 
EFEITOS MENOS COMUNS:
INFECÇÃO DE VIAS AÉREAS SUPERIORES, 
NÁUSEAS E DIARRÉIA
CONSTIPAÇÃO,
DOR ABDOMINAL
ARTRALGIAS
FADIGA E CEFALÉIA
EFEITOS ADVERSOS
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BIGUANIDAS
METFORMINA:
 
-Como monoterapia, a metformina reduz a glicemia de jejum (GJ) em 20 a 30% ;
-Reduz HgAtc em 1 a 2%, eficácia semelhante às sulfoniluréias. 
Dose 500 mg a 2550mg/dia, por via oral;
DIVIDIDOS EM 2 A 3 X/dia.
 
Além de eficácia no controle da hiperglicemia do DM2 associou-se a redução do infarto do miocárdio, mortalidade em pacientes obesos e desfechos macrovasculares em pacientes usuários de insulina
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METFORMINA 
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MECANISMO DE AÇÃO
-REDUÇÃO DO DÉBITO HEPÁTICA DE GLICOSE
- Inibe a GLICONEOGÊNESE HEPÁTICA (reduz a resistência à insulina no fígado e tecido adiposo);
-Aumento da CAPTAÇÃO PERIFÉRICA DE GLICOSE 
Nos tecidos periféricos (reduz a resistência à insulina em tecido muscular);
- Como não aumenta a secreção de insulina- não se associa a hipoglicemia;
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FARMACOCINÉTICA
Bem absorvida por via oral
Não é biotransformada e não se liga a proteínas séricas;
Excretada pela urina;
Meia-vida : 1,5 a 3 h
Duração do efeito: 7 a 12h
Esquema de administração: 1-3 vezes/dia
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GASTRINTESTINAIS (10 a 30 % dos pacientes)
NÁUSEAS, VÕMITOS, DIARRÉIA 
GOSTO METÁLICO,
ANOREXIA;
DIMINUIÇÃO DA VITAMINA B12 E ÁCIDO FÓLICO
ÁCIDOSE LÁTICA (COMPLICAÇÃO MAIS GRAVE)-RARA
EFEITOS ADVERSOS
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DISFUNÇÃO RENAL, 
DOENÇAS HEPÁTICAS CRÔNICAS, 
INFECÇÕES GRAVES;
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA, FASE AGUDA DO INFARTO DO MIOCÁRDIO, SEPTICEMIA, USO DE ÁLCOOL, TRAUMAS E CIRURGIAS,
GRAVIDEZ
 
CONTRA- INDICAÇOES
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TIAZOLIDINEDIONAS (TDZ)
GLITAZONAS
ROSIGLITAZONA e PIOGLITAZONA
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GLITAZONAS 
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GLITAZONAS
TDZ sãos ligantes dos receptores PPARγ e regulam produção de adipócitos e secreção de AG e metabolismo de glicose
Recomendadas como Segunda linha para pacientes que falham ou tem contra-indicações para Metformina
Sua eficácia em desfechos macrovasculares não foram evidenciadas
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Elas agem por estimulação direta dos receptores nucleares PPAR-gama (“peroxisome proliferator activated receptor”) melhorando a sensibilidade a insulina nos tecidos periféricos (músculo esquelético e tecido adiposo)
www.scielo.br/scielo.php?pid=S0004-2730200600 
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TIAZOLIDINEDIONAS 
Pioglitazona apresenta efeito benéfico no perfil lipídico (redução do LDL-c e TGs e aumento do HDL-c) enquanto rosiglitazona não interferiu nesses parâmetros.
Melhoram o perfil lipídico (triglicérides em 25%) e HDL (16%), LDL (13%); 
 Apresentam maior efeito potencializador da ação periférica da insulina comparado com a metformina;
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FARMACOCINÉTICA 
TDZs são bem absorvidas por via oral
Extensamente ligadas a albumina plasmática
Reduzem a concentração plasmática do AOC (risco de falha)
Administrados em doses únicas diárias;
Extensa metabolização pelo citocromo P450
Pioglitazona:Eliminação biliar e fezes
Rosiglitazona:eliminação renal
Não necessita ajuste de dose na IR
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-Ganho de peso, anemia, retenção hídrica e IC;
-Aumentam a ocorrência de osteoporose e fraturas em mulheres;
O efeito colateral mais temido é a hepatotoxicidade, descrito somente com a troglitazona, já retirada do mercado. 
Recomenda-se monitorizar a função hepática (dosagens periódicas das transaminases);
Rosiglitazona associada aumento do IM;
EFEITOS COLATERAIS
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-ACARBOSE e MIGLITOL
Ingeridos no início das refeições retardam a absorção de carboidratos;
-Redução da glicemia pós prandial;
-Não estimulam a liberação de insulina;
-Não causam hipoglicemia
INIBIDORES DA α-GLICOSIDASE
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Utilizada associada aos outros AO ou Insulina
DOSE: 25 -50mg imediatamente antes da ingestão da primeira porção de cada refeição.
Dose máxima : 300mg, divididos em 3vezes/dia
Duração de efeito:4-6H
INIBIDORES DA α-GLICOSIDASE
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ACARBOSE 
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INIBIDORES DA ALFA-GLICOSIDASE
Inibição competitiva da glicosidases intestinais 
(maltase, isomaltase, sacarase e glicoamilase),
Inibe o ultimo passo da digestão dos carbohidratos-
retarda a absorção dos carboidratos e a entrada da glicose na circulação - diminui da glicemia pós-prandial;
Redução da HbA1c em 0,5 a 1%
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FARMACOCINÉTICA
ACARBOSE pouco absorvida;
Biotransformada por bactérias intestinais;
Excreção urinária;
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EFEITOS ADVERSOS
DIARRÉIA,FLATULENCIA,DOR ABDOMINAL-30% dos pacientes- tendem a diminuir com uso continuado
CONTRA INDICADO EM PACIENTE COM DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL, OBSTRUÇÃO INTESTINAL 
Flatulência é o efeito adverso mais comum, que pode ser minimizada através do início do tratamento com dose baixa (1/4 da dose máxima), apenas 1x ao dia. 
Também pode ocorrer diarréia, que melhora com o uso continuado da medicação. 
Não ocorre aumento de peso ou hipoglicemia. 
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INIBIDORES DA DDP IV
VIDAGLIPTINA, 
SITAGLIPTINA e 
SAXAGLIPTINA
DDP IV (enzima dipeptidil peptidase IV)-enzima responsável pela degradação de:
GLP1 (glucagon-like peptide1) e 
GLP (Glucose dependent Insulinotropic Peptide);
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HORMÔNIOS-INCRETINAS
incretinas.com/.
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www.januvia.com.br 
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www.januvia.com.br 
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www.msd.com.ar 
VIDAGLIPTINA, SITAGLIPTINA E SAXAGLIPTINA
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SITAGLIPTINA
nucleodurofarmacia.blogspot.com 
100 mg por via oral, 1 vez ao dia
MEIA VIDA DE 8 A 14 H
Bem absorvida por via oral
Excretada pela urina
Ajuste de dose em paciente com disfunção renal
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INIBIDORES DPP-IV
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- Usados por via oral, 
 Baixa freqüência de efeitos gastrintestinais e a ausência de ganho de peso.
 Raramente associado à hipoglicemia. 
- Pode ser utilizado em associação com metformina, sulfonilureias e glitazonas. 
Inibidores da DPP-4 
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Em pacientes com TFG abaixo de 50 ml/min, a dose da sitagliptina deve ser reduzida a 50 mg por dia, e, se abaixo de 30 ml/min, a 25 mg por dia. 
A saxagliptina deve ser utilizada na dose de 2,5 mg por dia em pacientes com TFG abaixo de 50 ml/min ou que façam uso de inibidores potentes do citocromo P450. 
Devido aos relatos de disfunção hepática associado à vildagliptina, há sugestão de monitorização da função hepática em usuários desta medicação. 
Contra-indicações
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EPISÓDIOS HIPOGLICEMICOS SÃO RAROS, 
CEFALÉIA, 
DERMATITE DE CONTATO;
INFECÇÃO URINÁRIA;
NÁUSEAS, 
DORES NAS EXTREMIDADES (BRAÇOS E PERNAS), 
FLATULÊNCIA E EDEMA PERIFÉRICO.
EFEITOS COLATERAIS
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Análogos de GLP-1
EXENATIDA
EXENATIDA, LIRAGLUTIDA
www.diabeteshealth.com/.../medications/byetta 
www.drugs-expert.com/byetta-exenatide 
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EXENATIDA
Tem efeito na glicemia pós-prandial;
Associada a perda de peso- devido efeito gastrintestinais;
Dose: 5µg, 10µg, dividido 2x/dia (duração 8h);
Injeções subcutâneas, 1h antes das refeições (café da manhã e jantar)
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EXENATIDA
Efeitos Adversos: 
náuseas em 40 a 50% dos pacientes (causa de suspensão do tto);
Diarréia em 10-16%
Hipoglicemia é rara (associado com outros AO);
Pancreatite (sem comprovação causal);
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EXENATIDA
 CONTRA-INDICAÇÕES
Hipersensibilidade;
Doenças gastrintestinais;
Filtração glomerular <30ml/min;
Não esta contra-indicado na Insuficiência hepática
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