Aula 09 - Ensaios Clínicos

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Prof.MSc. Plínio José Cavalcante Monteiro
ENSAIOS CLÍNICOS
I – PRINCÍPIOS
II – ASPECTOS METODOLÓGICOS
UNIVERSIDADE FEDERAL DO AMAZONAS 
FACULDADE DE MEDICINA
Departamento de Patologia e Medicina Legal (DPML)
Disciplina METODOLOGIA DO TRABALHO CIENTÍFICO
1
HISTÓRICO
Prof.MsC. Plínio José Cavalcante Monteiro
DPML/FM/UFAM
Ensaios Clínicos I: princípios
Século XVIII – Em 1747, James Lind (1716-1794), médico da marinha britânica, conduziu uma experiência, considerada como o primeiro ensaio clínico registrado na história da Medicina. A bordo do navio HMS Salisbury, Lind dividiu um grupo de doze marinheiros afetados pelo escorbuto em seis diferentes grupos, que receberam diferentes formas de terapia. Os dois marinheiros do grupo com acesso a laranjas e limões recuperaram-se da doença. Lind publicou os seus resultados em 1753, mas a introdução de sumo de limão ou de lima na dieta dos marinheiros britânicos somente foi adotada quatro décadas mais tarde, em 1795.
HISTÓRICO
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Ensaios Clínicos I: princípios
Em 1926, o estatístico, biólogo evolucionista e geneticista inglês Ronald Aylmer Fisher (1890-1962), conhecido como R. A. Fisher, introduziu o conceito de aleatorização nas experiências agrícolas.
O termo Farmacologia Clínica é creditado a Harry Gold (1889-1972), que entre 1929-1931, a partir de seus estudos clínicos com a digital, teria sugerido a criação de uma nova disciplina para melhor estudar a ação das drogas no organismo humano. Em 1937, Gold introduziu o conceito de estudo duplo-cego. 
HISTÓRICO
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Ensaios Clínicos I: princípios
Em 1931, um ensaio clínico controlado, realizado por três tisiologistas do Michigan, objetivou esclarecer o efeito terapêutico de um sal de ouro, a sanocrisina, no tratamento da tuberculose pulmonar. Os 24 doentes selecionados e portadores de lesões muito semelhantes, foram divididos em dois grupos de doze. Recorrendo ao método do cara-e-coroa, foi decidido qual grupo seria tratado com sanocrisina e qual grupo receberia placebo. Após seis meses ficou demonstrado que a sanocrisina, além de ser tóxica, não tinha qualquer efeito benéfico na tuberculose pulmonar. 
Amberson JB, McMahon BT, Pinner M. A clinical trial of sanocrysin in pulmonary tuberculosis. Am Rev Tuberc, 24: 401-35, 1931.
HISTÓRICO
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Ensaios Clínicos I: princípios
Nas décadas de 1950-60, o epidemiologista e estatístico inglês Austin Bradford Hill (1897-1991) foi pioneiro no estudo do acaso em ensaios clínicos. Bradford Hill e Richard Doll foram os primeiros a demonstrar a ligação entre o uso do cigarro e o câncer de pulmão.
Bradford Hill é amplamente conhecido pelos Critérios de Hill, conjunto de critérios para a determinação de uma associação causal. 
Em 1962, a agência estadunidense Food and Drug Administration (FDA), após o caso da talidomida, estabeleceu que os medicamentos para serem comercializados deveriam provar serem eficazes e seguros. 
DEFINIÇÕES
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Ensaios Clínicos I: princípios
ENSAIO: qualquer ação experimental feita com a finalidade de obter dados para julgamento ou conclusão; sinônimo de experimento.
ENSAIO CLÍNICO: atividade de pesquisa que envolve a administração de um tratamento em teste (por exemplo, uma droga, um procedimento cirúrgico ou um dispositivo médico) para uma unidade experimental, com a finalidade de avaliar o tratamento. Na maioria dos casos, a unidade experimental é o homem, mas pode ser um animal experimental.
DEFINIÇÕES
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Ensaios Clínicos I: princípios
ENSAIO CLÍNICO COMPARATIVO: ensaio clínico que envolve a comparação de dois ou mais tratamentos.
ENSAIO CLÍNICO CONTROLADO: ensaio clínico que envolve um ou mais tratamentos em teste e pelo menos um tratamento controle.
ENSAIO CLÍNICO PLACEBO-CONTROLADO: ensaio clínico no qual os pacientes designados para o grupo controle recebem uma substância inerte, que não apresenta efeitos sobre o organismo (placebo).
DEFINIÇÕES
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Ensaios Clínicos I: princípios
ENSAIO CLÍNICO CASUALIZADO E CONTROLADO (Randomized Controlled Clinical Trial – RCCT): ensaio clínico que envolve pelo menos um tratamento em teste e um tratamento controle, com recrutamento e seguimento simultâneo de todos os grupos, e onde os tratamentos são designados aos pacientes por processo aleatório, de tal maneira que nem os pacientes e nem os responsáveis pela seleção e tratamento desses pacientes possam influenciar a alocação de tratamentos e onde as alocações permanecem desconhecidas dos pacientes e do pessoal clínico até o final. A alocação é conhecida dos pacientes e dos clínicos apenas por códigos, de preferência numéricos.
FASES DO ENSAIO CLÍNICO
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Ensaios Clínicos I: princípios
FASE I: primeira fase do teste de uma droga nova em homem.
	
	Os estudos são feitos para gerar informação preliminar sobre a ação química e segurança da droga. Participam, normalmente, voluntários sadios e, na maioria das vezes, não se faz comparação com outro grupo.
FASE II: segunda fase do teste de uma droga nova em homem.
	Nesta etapa os estudos são feitos em pacientes com a doença ou portadores da condição de interesse, para testar a eficácia e comprovar a segurança da droga. Normalmente, mas nem sempre, inclui um controle com placebo.
FASES DO ENSAIO CLÍNICO
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Ensaios Clínicos I: princípios
FASE III: terceira, e normalmente fase final, do teste de uma droga nova em homem.
	Deve comprovar a eficácia da nova droga em relação a outras. Os ensaios normalmente incluem controle (negativo, positivo ou ambos) e distribuição aleatória dos pacientes nos grupos.
FASE IV: momento em que a droga pode estar sendo usada para tratamento de pacientes, ou seja, está disponível no mercado.
	Nesta fase complementar, os ensaios são feitos para avaliar a segurança do uso da droga, em longo prazo, e sua eficácia para populações não estudadas, como crianças e idosos.
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Ensaios Clínicos I: princípios
ESTUDOS OBSERVACIONAIS
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Ensaios Clínicos II: aspectos metodológicos
ESTUDO DE COORTE
Estudo longitudinal, prospectivo, de base populacional.
Exemplo: IAM e tabagismo em população adulta 
acompanhamento de dois grupos (fumantes e não fumantes).
2. ESTUDO CASO-CONTROLE
Estudo longitudinal, retrospectivo, com amostra selecionada.
Exemplo: IAM em funcionários públicos  funcionários com IAM e sem IAM com histórico de tabagismo/hipertensão/hipercolesterolemia.
ESTUDOS OBSERVACIONAIS
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3. ESTUDO SECCIONAL
Estudo transversal, pontual, populacional (censo) ou amostral.
Exemplo: prevalência de IAM em indivíduos adultos identificando prováveis fatores etiológicos, entre os quais o tabagismo e a hipertensão.
4. ESTUDO ECOLÓGICO
Estudo transversal, de nível agregado, populacional (censo) ou amostral.
Exemplo: comparar populações com elevada proporção de tabagistas com populações com baixa proporção de tabagistas, a fim de verificar em quais delas ocorrem maiores taxas de IAM ou AVE.
Ensaios Clínicos II: aspectos metodológicos
DELINEAMENTO DE UM ENSAIO CLÍNICO
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1. TIPOS DE CONFIGURAÇÕES DO ENSAIO CLÍNICO
	1.1. Ensaios em paralelo: grupos sob diferentes tratamentos são comparados simultaneamente.
	1.2. Ensaios fatoriais: grupos estratificados são submetidos a um único tratamento.
	1.3. Ensaios por descarte: modalidade híbrida paralelo/cruzado; pacientes descartados previamente para criação dos grupos de estudo.
Ensaios Clínicos II:
aspectos metodológicos
DELINEAMENTO DE UM ENSAIO CLÍNICO
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1. TIPOS DE CONFIGURAÇÕES DO ENSAIO CLÍNICO
	
	1.4. Ensaios cruzados: o paciente é seu próprio controle no estudo.
	
		1.4.1. Ensaio cruzado típico (crossover): duas fases com intervalo (wash-out).
	
		1.4.2. Ensaio cruzado com retorno (crossover/switch-back): três fases (1-2-1).
	
		1.4.3. Ensaio cruzado de plano intensivo: X,Y,Y,X,X,X,Y,X,Y,Y,(...).
Ensaios Clínicos II: aspectos metodológicos
DELINEAMENTO DE UM ENSAIO CLÍNICO
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2. DEFINIÇÃO DE VARIÁVEIS
	
	2.1. Evento x pergunta X desfecho (primário/secundários).
		Ex. Câncer de estômago x tratamento cirúrgico x morte (metástases).
	
	2.2. Variáveis quantitativas X variáveis qualitativas.
		Ex. discretas (nº de filhos), contínuas (peso/altura), nominais, ordinais.
Ensaios Clínicos II: aspectos metodológicos
DELINEAMENTO DE UM ENSAIO CLÍNICO
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3. TIPOS DE CONTROLE
	
	3.1. Estudos não controlados.
	
	3.2. Estudos com controles positivos (similares ou distintos).
	3.3. Estudos com controles negativos (placebo).
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4. UNIFORMIZAÇÃO DOS GRUPOS
	
	4.1. Aleatorização: distribuição probabilística.
	
	4.2. Controle ao acaso: randomização.
	4.3 Estratificação e homogeneização dos grupos.
Ensaios Clínicos II: aspectos metodológicos
DELINEAMENTO DE UM ENSAIO CLÍNICO
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5. MASCARAMENTO
	
	5.1. Ensaio aberto (unblinded).
	
	5.2. Ensaio simples cego (single blinded).
	5.3. Ensaio duplo cego (double blinded).
	5.4. Ensaio triplo cego (triple blinded).
Ensaios Clínicos II: aspectos metodológicos