Farmacocinética - Goodman

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Resumo Capítulo Farmacocinética Goodman
A absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção de um fármaco envolvem sua passagem através das membranas celulares. Os mecanismos pelos quais os fármacos atravessam as membranas e as propriedades físico-químicas das moléculas e das membranas que influenciam essa transferência são, portanto, importantes. As características determinantes de um fármaco são o tamanho e a forma moleculares, o grau de ionização, a lipossolubilidade relativa de suas formas ionizadas e não-ionizadas, e sua ligação as proteínas teciduais.
A maioria das membranas celulares e relativamente permeável a agua por difusão ou pelo fluxo resultante das diferenças hidrostáticas ou osmóticas através da membrana, e o volume do fluxo de agua pode trazer consigo moléculas de fármacos. Este transporte e o principal mecanismo pelo qual os fármacos passam através da maioria das membranas do endotélio capilar. No entanto, as proteínas e as moléculas de fármacos a elas ligadas são muito grandes e polares para que ocorra esse tipo de transporte; assim, o movimento transcapilar se limita aos fármacos livres. O transporte paracelular através de fendas intercelulares é suficientemente grande, de modo que a passagem através da maioria dos capilares é limitada pelo fluxo sanguíneo e não por outros fatores. Como descrito adiante, esse tipo de transporte e um fator importante de filtração através das membranas glomerulares do rim. No entanto, há importantes exceções nesse tipo de difusão capilar, já que existem junções intercelulares "de oclusão" em determinados tecidos e o transporte paracelular neles e limitado. Os capilares do sistema nervoso central (SNC) e cm diversos tecidos epiteliais têm junções de oclusão. Embora o fluxo do volume de agua possa carrear pequenas substancias hidrossolúveis, se a massa molecular desses compostos for maior do que 100-200 Da esse transporte e limitado. Consequentemente, a maioria dos fármacos lipofílicos grandes tem de passar através da própria membrana celular por um ou mais processos.
Os fármacos atravessam as membranas por processos passivos ou por mecanismos envolvendo a participação ativa de componentes da membrana. No primeiro caso, a molécula do fármaco geralmente penetra por difusão passiva ao longo de um gradiente de concentração em virtude de sua solubilidade na camada dupla lipídica. Essa passagem e diretamente proporcional a amplitude do gradiente de concentração através da membrana, ao coeficiente de partição lipídio: agua da substancia e a área de superfície celular. Quanto maior o coeficiente de partição, maior a concentração do fármaco na membrana e mais rápida sua difusão. Apos alcançar um estado de estabilização, a concentração de fármaco livre é a mesma em ambos os lados da membrana se o fármaco não for um eletrólito. No caso dos compostos iônicos, as concentrações estáveis irão depender das diferenças de pH através da membrana, que podem influenciar o estado de ionização da molécula em cada lado da membrana, e do gradiente eletroquímico do íon.
	Geralmente é determinada por seu pKa e pelo gradiente de pH através da membrana. O pK e o pH no qual metade do fármaco (eletrólito fraco) está ionizada. Para ilustrar o efeito do pH na distribuição dos fármacos, a separação de um acido fraco (pKa = 4,4) entre o plasma (pH = 7,4) e o suco gástrico (pH = 1,4) . Admite-se que a membrana da mucosa gástrica se comporte como uma barreira lipídica simples permeável apenas a forma lipossolúvel não-ionizada do acido. A proporção de fármacos não- ionizados/ ionizados em cada pH é rapidamente calculada pela equação de Henderson-Hasselbalch. Desse modo, no plasma, a proporção entre fármacos não-ionizados/ionizados e de 1:1.000: no suco gástrico, a proporção e de 1:0,001. A proporção total da concentração entre o plasma e o suco gástrico seria de 1.000:1 se o sistema se estabilizasse. Para uma base fraca com um pKu de 4,4, a proporção seria inversa. Consequentemente, em costado de equilíbrio, um fármaco acido se acumula no lado mais básico da membrana e um fármaco básico no lado mais acido — fenômeno denominado sequestro iônico.
	No fígado, vários transportadores de localização basolateral, com especificidade diferente para os substratos, estão envolvidos na recaptação dos sais biliares e ânions e cátions orgânicos anfipáticos para o interior dos hepatócitos. Com uma variedade semelhante de transportados dependentes de ATP na membrana canalicular exportando esses compostos para a bile. Situações análogas também estão presentes nas membranas intestinal e tubular renal. Um importante transportador de efluxo presente nessas locais é também no endotélio capilar cerebral a glicoproteína P. codificada pelo gene um de resistência a múltiplos fármacos (MDRI), importante na resistência aos quimioterápicos antineoplásicos (Cap. 52). A glicoproteína P localizada no enterócito também limita a absorção oral dos fármacos transportados, já que ela exporta o composto de volta para o trato intestinal apos sua absorção por difusão passiva.
	A absorção descreve a taxa de saída do fármaco de seu local de administração e a extensão em que isso ocorre. No entanto, o medico preocupa-se primariamente com um parâmetro denominado biodisponibilidade, em vez de com a absorção. Biodisponibilidade é um termo utilizado para indicar a extensão em que a fração de uma dose de um fármaco alcança o seu local de ação ou um liquido biológico a partir do qual o fármaco tem acesso ao seu local de ação. Por exemplo, um fármaco administrado por via oral precisa ser absorvido primeiro no estomago e no intestino, mas isso pode ser limitado pelas características da apresentação da dose e/ou pelas propriedades físico-químicas do fármaco. Além disso, o fármaco passa então pelo fígado, onde pode haver metabolismo e/ou excreção biliar antes que ele alcance a circulação sistêmica. Consequentemente, parte da dose administrada e absorvida será inativada ou desviada antes de alcançar a circulação geral e ser distribuída para seus locais de ação. Se a capacidade metabólica ou excretora do fígado para o agente em questão for grande, a biodisponibilidade será consideravelmente reduzida (o chamado efeito de primeira passagem). Essa diminuição da disponibilidade existe em função do local anatômico a partir do qual ocorre a absorção: outros fatores anatômicos, fisiológicos e patológicos podem influenciar a biodisponibilidade, e a escolha da via de administração do fármaco deve se basear na compreensão desses fatos.
	A ingestão oral e o método mais comum de administração de fármacos. Também é o mais seguro, o mais conveniente e o mais econômico. As desvantagens da via oral são a limitação da absorção de alguns fármacos devido a suas características físicas (p. ex., solubilidade na agua), êmese como consequência da irritação da mucosa gastrintestinal. Destruição de alguns fármacos pelas enzimas digestivas ou pelo baixo pH gástrico, irregularidades de absorção ou propulsão na presença de alimentos ou outros fármacos e necessidade de cooperação por pane do paciente. Além disso, os fármacos no trato digestivo podem ser metabolizados pelas enzimas da flora intestinal, pela mucosa ou pelo fígado antes de alcançar a circulação sistêmica.
	A absorção a partir do trato digestivo é regulada por fatores como a área de superfície de absorção, o fluxo sanguíneo no local de absorção, o estado físico do fármaco (apresentação em solução, suspensão ou solida), sua solubilidade na agua e a concentração no local de absorção. Para os fármacos administrados em forma solida, a taxa de dissolução pode ser o fator de limitação de sua absorção, especialmente se tiverem baixa solubilidade na agua. Uma vez que a maior parte da absorção de fármacos no trato digestivo ocorre através de processos passivos, a absorção é favorecida quando a substancia está sob forma não-ionizada e mais lipofílica. Com base no conceito de partição do pH , seria previsível que os acidos fracos seriam mais bem absorvidos no estomago (pH 1-2) que no intestino proximal(pH 3-6) e vice-versa para as bases fracas. No entanto, o epitélio do estômago é revestido por uma espessa camada de muco e sua área de superfície é pequena; em contraste, as vilosidades do intestino proximal oferecem uma área de superfície extremamente grande. Consequentemente, a taxa de absorção de um fármaco no intestino será maior do que no estômago, mesmo se o fármaco for predominantemente ionizado no intestino e amplamente não ionizado no estomago. Desse modo, qualquer fator que acelere o esvaziamento gástrico provavelmente irá aumentar a taxa de absorção do fármaco, enquanto qualquer fator que retarde o esvaziamento gástrico provavelmente terá efeito contrario. independentemente das características do fármaco.
	A injeção parenteral de fármacos possui algumas vantagens distintas com relação à administração oral. Em alguns casos, a administração parenteral é fundamental para a liberação do fármaco em sua forma ativa. A disponibilidade é geralmente mais rápida, ampla e previsível que quando o fármaco é dado por via oral. A dose eficaz, portanto, pode ser administrada de modo mais preciso. No atendimento de emergência e quando o paciente está inconsciente, não coopera e/ou é incapaz de reter qualquer coisa administrada por via oral, pode ser necessário o tratamento parenteral. A injecao de fármacos, no entanto, tem suas desvantagens: deve-se manter a assepsia que pode ser dolorosa; às vezes e difícil para os pacientes aplicarem as injeções nos casos de necessidade de automedicação; e há risco de administração intravascular indevida. O custo também deve ser levado em coma.
	A taxa de absorção de um fármaco administrado em comprimido ou em outra apresentação oral solida depende em parte de sua taxa de dissolução nos líquidos digestivos, o que constitui a base das apresentações farmacêuticas de Liberação controlada, liberação aumentada, liberação manda ou ação prolongada. Projetadas para produzir uma absorção lenta e uniforme do fármaco durante 8 horas ou mais. As potenciais vantagens dessas apresentações são a redução da frequência de administração do fármaco comparado com as apresentações convencionais (possivelmente com melhora da obediência do paciente). Manutenção do efeito terapêutico durante a noite inteira e diminuição da incidência e/ou intensidade de efeitos indesejados pela eliminação dos níveis máximos de concentração do fármaco que frequentemente ocorrem após a administração das apresentações de liberação imediata. Muitas apresentações de liberação controlada correspondem a estas expectativas. No entanto, esses produtos têm algumas desvantagens. Geralmente a variabilidade entre os pacientes, em termos da concentração sistêmica alcançada do fármaco, é maior nas apresentações de liberação controlada do que nas de liberação imediata. Durante a administração repetida do fármaco, as concentrações mínimas resultantes das apresentações de liberação controlada podem não ser diferentes das observadas com as apresentações de liberação imediata, embora o intervalo de tempo entre as concentrações mínimas seja maior para um produto bem planejado de liberação controlada. É possível que a apresentação da dose falhe, podendo ocorrer liberação imediata levando a toxicidade, uma vez que a dose total de fármaco ingerido em uma só dose pode ser varias vezes maiores do que a quantidade contida na apresentação convencional. As apresentações de liberação controlada são mais apropriadas para fármacos com meia-vida curta (menos de 4 h). Algumas vezes desenvolvem-se as chamadas apresentações de liberação controlada para fármacos com meia-vida longa (maior do que 12 h). Tais produtos, geralmente mais caros, não devem ser prescritos, exceto nos casos em que tenham sido comprovadas vantagens especificas.
	A absorção pela mucosa oral tem significado especial para alguns fármacos. Apesar de a área de superfície disponível ser pequena. Por exemplo, a nitroglicerina é eficaz quando retida sob a língua porque não é ionizada e é altamente lipossolúvel. Desse modo, a substancia é absorvida muito rapidamente. A nitroglicerina também é muito potente, relativamente poucas moléculas precisam ser absorvidas para produzir o efeito terapêutico. Como a drenagem venosa da cavidade oral é para a veia cava superior, o fármaco também é protegido do rápido metabolismo hepático de primeira passagem, o que e suficiente para evitar o aparecimento de qualquer quantidade de nitroglicerina ativa na circulação sistêmica, se o comprimido sublingual tiver sido deglutido.
	A via retal muitas vezes é útil quando a ingestão oral não é possível porque o paciente está inconsciente, ou quando há vômitos, caso especialmente relevante em se tratando de crianças pequenas. Aproximadamente 50% do fármaco absorvido pelo reto passam pelo fígado, de modo que o potencial de metabolismo hepático de primeira passagem é menor do que na dose oral. No entanto, a absorção retal muitas vezes e irregular e incompleta e muitos fármacos causam irritação na mucosa retal.
	As principais vias de administração parenteral são intravenosa, subcutânea e intramuscular. A absorção subcutânea e intramuscular ocorre por difusão simples ao longo do gradiente entre o deposito do fármaco e o plasma. A taxa é limitada pela área de absorção das membranas capilares e pela solubilidade das substancias no liquido intersticial. Canais aquosos relativamente grandes na membrana endotelial respondem pela difusão indiscriminada de moléculas independentemente de sua lipossolubilidade. As moléculas maiores, como as proteínas, alcançam lentamente a circulação através dos canais linfáticos. Os fármacos administrados na circulação sistêmica por qualquer via, exceto a intra-arterial, estão sujeitos a uma possível eliminação de primeira passagem no pulmão antes da distribuição para o resto do corpo. Os pulmões servem como local de armazenamento temporário para vários agentes, especialmente os fármacos que são bases fracas e predominantemente não-ionizados no pH do sangue. Os pulmões também servem de filtro para partículas que podem ser administradas por via intravenosa e, evidentemente, fornecem uma via de eliminação de substancias voláteis.
	Os fatores relevantes para a absorção são contornados pela injecao intravenosa de fármacos em solução aquosa, porque a biodisponibilidade e completa e rápida. A liberação do fármaco também e controlada é alcançada com uma acurácia e uma proximidade que não são possíveis por quaisquer outros meios. Em alguns casos, como na indução anestésica em cirurgias, a dose de um fármaco não é predeterminada, mas ajustada de acordo com a resposta do paciente. Algumas soluções irritantes também podem ser administradas apenas desse modo, pois as paredes dos vasos sanguíneos são relativamente insensíveis e o fármaco, se injetado lentamente, e em grande parte diluído pelo sangue. É aconselhável administrar lentamente um fármaco intravenoso em infusão lenta em vez de injecao rápida e com um controle estrito da resposta do paciente. Além disso, não existe recuperação depois que o fármaco é injetado. A repetição de injeções intravenosas depende da possibilidade de manter um acesso venoso. Os fármacos em veículos oleosos ou aqueles que precipitam os constituintes do sangue ou provocam hemólise eritrocitária não devem ser administrados por essa via.
	A injecao subcutânea de fármacos é utilizada com frequência. Pode ser utilizada apenas para fármacos que não irritem o tecido, senão pode ocorrer dor intensa, necrose e descamação tecidual. A taxa de absorção de um fármaco apos injecao subcutânea costuma ser suficientemente constante e lenta para oferecer um efeito mantido. Além do mais, pode ser variada intencionalmente. Por exemplo, a taxa de absorção de uma suspensão de insulina insolúvel e lenta comparada com a de uma apresentação solúvel do hormônio. O acréscimo de um vasoconstritor a solução de um fármaco a ser injetado por via subcutânea também retarda a absorção
	Ocasionalmente um fármaco é injetado diretamente em uma artéria para ter um efeito localizado em determinadotecido ou órgão — por exemplo, no tratamento de tumores hepáticos e cânceres de cabeça/pescoço. Agentes diagnósticos às vezes são administrados por essa via. A injecao intra-arterial exige multa cautela e deve ser reservada aos especialistas. Não há efeito de primeira passagem nem eliminação pulmonar quando se utiliza essa via de administração.
	Contanto que não provoquem irritação, os fármacos gasosos e voláteis podem ser inalados e absorvidos através do epitélio pulmonar e das mucosas do trato respiratório. O acesso à circulação é rápido por essa via porque a área de superfície pulmonar é grande. Além disso, soluções de fármacos podem ser atomizadas e as gotículas finas suspensas no ar (aerossóis) ou inaladas. As vantagens são a absorção quase instantânea do fármaco no sangue, evitar a perda pela primeira passagem hepática e, no caso de doença pulmonar, a aplicação do fármaco no local de ação desejado.
	Existem fármacos aplicados nas mucosas da conjuntiva, da nasofaringe, da orofaringe, da vagina, do colo intestinal, da uretra e da bexiga, principalmente devido a seus efeitos locais. Ocasionalmente, como na aplicação de hormônio antidiurético sintético na mucosa nasal, o objetivo e a absorção sistêmica. A absorção através das mucosas ocorre rapidamente. Na verdade, os anestésicos locais aplicados para só obter efeito local às vezes podem ser absorvidos l3o rapidamente que provocam toxicidade sistêmica.
	Os fármacos não são administrados como tais; em vez disso, são formulados em apresentações posológicas. Os produtos dos fármacos são considerados equivalentes farmacêuticos quando contém os mesmos princípios ativos e potência ou concentração, posologia e via de administração idêntica. Dois produtos de substancias farmacologicamente equivalentes são considerados bioequivalentes quando a taxa e a extensão de biodisponibilidade do principio ativo dos dois produtos não forem significativamente diferentes em condições de teste adequadas. Antigamente, a posologia de um fármaco de diferentes laboratórios e até mesmo de diferentes lotes de um mesmo laboratório às vezes diferia quanto à biodisponibilidade. Tais diferenças eram observadas principalmente nas apresentações orais de substancias de baixa solubilidade c absorção lenta, sendo resultados de diferenças entre as formas dos cristais, o tamanho das partículas ou outras características físicas do fármaco que não são rigidamente controladas na manipulação e na fabricação das apresentações. Esses fatores alteram a desintegração da apresentação e a dissolução do fármaco.
	Apos absorção ou administração na circulação sistêmica, o fármaco se distribui nos líquidos intersticial c intracelular, processo que reflete diversos fatores fisiológicos e propriedades físico-químicas especificas de cada fármaco. O debito cardíaco, o fluxo sanguíneo regional e o volume tecidual determinam a taxa de liberação e a quantidade potencial de fármaco distribuída para os tecidos. Inicialmente, fígado, rins, cérebro e outros órgãos com boa perfusão recebem a maior parte do fármaco, enquanto a liberação para os musculos, a maioria das vísceras, pele e gordura e mais lenta. Com exceções, como o cérebro, a difusão do fármaco no liquido intersticial ocorre rapidamente devido à natureza altamente permeável da membrana do endotélio capilar. Desse modo, a distribuição tecidual é determinada pela partição do fármaco entre o sangue e um determinado tecido. A lipossolubilidade é um importante determinante dessa recaptação, assim como qualquer gradiente de pH entre os líquidos intra e extracelulares para acidos ou bases fracos. No entanto, em geral o sequestro iônico associado ao ultimo fator não é grande, já que a diferença de pH (7.0 versus 7.4) é pequena. O determinante mais importante da partição sangue: tecido e a ligação relativa de um fármaco as proteínas plasmáticas e as macromoléculas teciduais.
	Muitos fármacos se ligam a proteínas plasmáticas, principalmente a albumina plasmática no caso dos acidos, e a ai-glicoproteína acida no caso das bases; a ligação a outras proteínas plasmáticas geralmente ocorre em escala muito menor. A ligação costuma ser reversível; ocasionalmente ocorre uma ligação covalente de fármacos reativos como os agentes Alquilantes. A fração ligada do total de fármaco no plasma e determinada por sua concentração, sua afinidade pelos locais de ligação e pelo número de locais de ligação. Relações simples de ação de massa determinam as concentrações livres e ligadas. Em baixas concentrações de fármacos (menores do que a constante de dissociação de ligação as proteínas plasmáticas), a parte ligada c proporcional a concentração nos locais de ligação e a constante de dissociação. Em altas concentrações de fármacos (maiores do que a constante de dissociação), a parte ligada e proporcional ao numero de locais de ligação e a concentração de fármaco. Portanto, a ligação plasmática e um processo saturável e não linear. No entanto, para a maioria dos fármacos, a faixa terapêutica de concentração plasmática é limitada, de modo que a extensão das partes ligadas e livres é relativamente constante. A extensão da ligação plasmática também pode ser alterada por fatores relacionados com a doença. Por exemplo, a hipoalbuminemia secundaria a doença hepática grave ou a síndrome nefrótica levam a diminuição da ligação e ao aumento da fração livre. Do mesmo modo, as afecções que levam a uma resposta de reação de fase aguda (câncer, artrite. infarto do miocárdio, doença de Crohn) levam a altos níveis de a|-glicoproteína acida e aumento da ligação de fármacos básicos. Como a ligação dos fármacos as proteínas plasmáticas é principalmente não-seletiva, muitos fármacos com características físico-químicas semelhantes podem competir entre si e com substancias endógenas por esses locais de ligação, as concentrações livres em estado de equilíbrio independem da extensão da ligação proteica. No entanto, no caso dos fármacos de baixo índice terapêutico, uma alteração transitória nas concentrações livres imediatamente apos a dose de um fármaco competidor pode ser preocupante.
	E importante frisar que a ligação de um fármaco as proteínas plasmáticas limita sua concentração nos tecidos e em seu local de ação, visto que apenas o fármaco livre esta em equilíbrio através das membranas. Consequentemente, depois de alcançada uma distribuição equilibrada, a concentração de fármaco ativo, livre, na agua intracelular e igual a do plasma, exceto quando há envolvimento de transporte mediado por carreadores. A ligação também limita a filtração glomerular do fármaco, pois esse processo não altera imediatamente a concentração de fármaco livre no plasma (a água também e filtrada). No entanto, a ligação às proteínas plasmáticas geralmente não limita a secreção tubular renal ou a biotransformação, já que esses processos diminuem a concentração de fármaco livre, e isso é rapidamente seguido pela dissociação do complexo fármaco- proteína. O transporte e o metabolismo dos fármacos também são limitados pela ligação plasmática, exceto quando são especialmente eficazes e a depuração do fármaco, calculada com base na substancia livre, ultrapassa o fluxo plasmático dos órgãos. Em tais casos, a ligação do fármaco as proteínas plasmáticas pode ser encarada como um mecanismo de transporte que estimula a eliminação do fármaco liberando-o para os locais de eliminação.
	A ligação tecidual dos fármacos geralmente ocorre com componentes celulares como proteínas, fosfolipídios ou proteínas nucleares, sendo geralmente reversível. Uma grande fração do fármaco no corpo pode estar ligada desse modo e servir de reservatório que prolonga a ação do fármaco no mesmo tecido ou em um local distante alcançado pela circulação.
O termino do efeito do fármaco costuma ocorrer por metabolismo e excreção, mas também pode resultar da redistribuição do fármaco de seu local de ação para outros tecidos ou locais. A redistribuição é um fator para o termino do efeito do fármaco principalmente quando um fármaco altamente lipossolúvel que atuano cérebro ou no sistema cardiovascular e administrado por injecao intravenosa rápida ou por inalação.
	Um número crescente de evidencias também indica que os fármacos podem penetrar no SNC através de transportadores específicos de recaptação normalmente envolvidos no transporte de nutrientes e compostos endógenos do sangue para o cérebro e o LCR. Recentemente, foi descoberto que outro fator funcional importante na barreira hematoemcefálica também envolve transportadores de membrana que, no caso, são carreadores de efluxo presentes nas células do endotélio capilar cerebral. A glicoproteína P é o mais importante desses fatores e atua tanto não permitindo que o fármaco não sofra translocação através das células endoteliais como exportando qualquer fármaco que penetre na barreira por outros meios. Esse transporte pode ser a razão de o cérebro e outros tecidos nos quais a glicoproteína P e expressa de modo semelhante (p. ex., testículos) constituírem santuários farmacológicos nos quais as concentrações de fármacos são aquém do necessário para se obtiver o efeito desejado, mesmo com níveis séricos adequados.
	Os transportadores de efluxo que secretam ativamente substancias do LCR para o sangue também estão presentes no plexo coróide. Independentemente de um fármaco ser retirado do LCR por transportadores específicos ou sofrer difusão retrograda para o sangue, os fármacos também saem do SNC ao longo do volume do fluxo de LCR através das vilosidades aracnóides.
	A transferência potencial de fármacos através da placenta e importante, já que os fármacos podem causar anormalidades congênitas. Administrados logo antes do parto, também podem ter efeitos adversos no recém-nascido. A lipossolubilidade, a extensão da ligação plasmática e o grau de ionização dos acidos e bases fracos são determinantes gerais importantes. O plasma do feto é ligeiramente mais acido que o da mãe (pH 7,0-7,2 versus 7,4), de modo que ocorre sequestro iônico das substancias básicas. Como no cérebro, a glicoproteína P esta presente na placenta e funciona como um transportador de exportação para limitar a exposição fetal a substancias potencialmente toxicas. Mas a concepção de que a placenta seja uma barreira intransponível aos fármacos não é exata. Uma visão mais apropriada e a de que ate certo ponto o feto e menos exposto a fundamentalmente todos os fármacos tornados pela mãe.
	Os fármacos são eliminados do corpo inalterados pelo processo de excreção ou convertidos em metabolitos. Os órgãos excretores, com exceção do pulmão, eliminam os compostos polares de modo mais eficiente que as substancias altamente lipossolúveis. Desse modo, os fármacos lipossolúveis não são eliminados rapidamente ate serem metabolizados em compostos mais polares. O rim é o órgão mais importante para a excreção de fármacos e seus metabolitos. As substancias excretadas nas fezes são principalmente fármacos não absorvidos, ingeridos por via oral ou metabolitos excretados na bile ou secretados diretamente para o trato intestinal e, subsequentemente, não reabsorvidos. A excreção de fármacos no leite materno e importante, não pelas quantidades eliminadas, mas porque os fármacos excretados são fontes potenciais de efeitos farmacológicos indesejados no lactente. A excreção pulmonar e importante principalmente para a eliminação de gases anestésicos vapores.
	A excreção de fármacos e metabolitos na urina envolve três processos: filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva. As alterações gerais da função renal geralmente alteram os três processos de modo semelhante. A quantidade de fármaco que entra na luz do túbulo através da filtração depende da taxa de filtração glomerular e da extensão de ligação plasmática do fármaco; apenas os fármacos livres são filtrados. No túbulo renal proximal, a secreção tubular ativa, mediada por carreadores, também pode acrescentar fármacos ao liquido tubular. Os transportadores como a glicoproteína P e a proteína tipo 2 associada a multirresistência (MRP2) localizados na membrana apical com borda em escova são amplamente responsáveis pela secreção de aníons anfipáticos e metabolitos conjugados (como glicuronideos, sulfatos e produtos da glutationa), respectivamente. Sistemas de transporte semelhantes, porém mais seletivos, para fármacos catiônicos orgânicos (FCO) estão envolvidos na secreção de bases orgânicas. Os transportadores de membrana, principalmente localizados no túbulo renal distal, também são responsáveis por qualquer reabsorção ativa de fármacos da luz tubular de volta para a circulação sistêmica. No entanto, a maior pane dessa reabsorção ocorre por difusão não-ionizada. Nos túbulos proximal e distal, as formas não-ionizadas de acidos e bases fracos sofrem reabsorção passiva. O gradiente de concentração para a difusão retrograda e criado pela reabsorção de agua com Na+ e outros ions inorgânicos. Como as células tubulares são menos permeáveis às formas ionizadas dos eletrólitos fracos, a reabsorção passiva dessas substancias depende do pH. Quando a urina tubular se torna mais alcalina, os acidos fracos são excretados mais rapidamente e em maior proporção, principalmente por serem mais ionizados e a reabsorção passiva estar diminuída. Quando a urina tubular se torna mais acida, a excreção de acidos fracos e reduzida. No tratamento da intoxicação farmacológica, a excreção de alguns fármacos pode ser apressada por uma alcalinização ou acidificação adequada da urina.
	Os fármacos e metabolitos presentes na bile são liberados no trato intestinal durante o processo digestivo. Como transportadores secretores como a glicoproteína P também são expresses na membrana apical dos enterócitos, pode ocorrer secreção direta de fármacos e metabolitos da circulação sistêmica para a luz intestinal. Subsequentemente, os fármacos e os metabolitos podem ser reabsorvidos de volta para o corpo a partir do intestino que, no caso dos metabolitos conjugados como os glicuronideos, pode requerer sua hidrolise enzimática pela flora do intestino. Essa reciclagem enteroepática, se extensa, pode prolongar significativamente a presença de um fármaco e seus efeitos no corpo antes de sua eliminação por outras vias.
	A excreção de fármacos através de suor. Saliva e lagrimas são quantitativamente sem importância. A eliminação através dessas vias depende principalmente da difusão das formas não-ionizadas, lipossolúveis dos fármacos através das células epiteliais das glândulas e depende do pH. Os fármacos excretados na saliva penetram na boca, onde costumam ser deglutidos. A concentração de alguns fármacos na saliva equivale a do plasma. A saliva pode então ser um liquido biológico útil para determinar a concentração de fármacos quando é difícil ou inconveniente obter amostras de sangue. Os mesmos princípios se aplicam a excreção de fármacos no leite materno. Como o leite é mais acido que o plasma, os compostos básicos podem estar ligeiramente concentrados nesse liquido e a concentração de compostos acidos no leite é menor do que no plasma.
	O metabolismo de fármacos e outros xenobióticos em metabolitos mais hidrofílicos e, portanto, fundamental para a eliminação desses compostos do corpo e o termino de sua atividade biológica. Em geral, as reações de biotransformação geram metabolitos mais polares, inativos, que são rapidamente excretados do corpo. No entanto, em alguns casos, são gerados metabolitos com atividade biológica potente ou propriedades toxicas. Muitas das reações de biotransformação metabólica levando a metabólitos inativos de fármacos lambem geram metabolitos biologicamente ativos de compostos endógenos.
	As reações de biotransformação dos fármacos são classificadas em reações funcionais de fase I ou reações biossintéticas (conjugação) de fase II. As reações de fase I introduzem ou expõem um grupo funcional no fármaco parental. As reações de fase 1 geralmente levam a perda da atividade farmacológica, embora haja exemplos de manutenção ou aumento da atividade. Em raros casos, o metabolismo esta associado à alteraçãoda atividade farmacológica. Os pro-fármacos são compostos farmacologicamente inativos, projetados para maximizar a quantidade da espécie ativa que alcança o local de ação. Os pro-fármacos inativos são rapidamente convertidos em metabolitos biologicamente ativos, frequentemente pela hidrolise de uma ligação éster ou amida. Quando não são rapidamente excretados na urina, os produtos das reações de biotransformação de fase I podem reagir com compostos endógenos formando um conjugado altamente hidrossolúvel. As reações de conjugação de fase II levam a formação de uma ligação covalente entre um grupo funcional no fármaco parental ou metabólito de fase I com acido glicurônico, sulfato, glutationa, Aminoácidos ou acetatos endógenos. Tais conjugados altamente polares em geral são inativos e excretados rapidamente na urina ou nas fezes. Um exemplo de um conjugado ativo e o metabolito 6-glicuronidio da morfina, um analgésico mais potente que o fármaco do qual se origina.
	A conversão metabólica dos fármacos geralmente e de natureza enzimática. Os sistemas enzimáticos envolvidos na biotransformação dos fármacos estão localizados no fígado, embora qualquer tecido examinado tenha alguma atividade metabólica. Outros órgãos com capacidade metabólica importante são o trato digestivo, os rins e os pulmões. Após a administração não-parenteral de um fármaco, uma pane significativa da dose pode ser metabolicamente inativada no epitélio intestinal ou no fígado antes de alcançar a circulação sistêmica. Esse metabolismo de primeira passagem limita de modo importante a disponibilidade oral de fármacos altamente metabolizados. No interior de determinada celula, a maior pane da atividade do metabolismo dos fármacos se encontra no reticulo endoplasmático e no citosol, embora também possam ocorrer biotransformações nas mitocôndrias, no involucro nuclear e na membrana plasmática. Com a homogeneização e a centrifugação diferencial dos tecidos, o reticulo endoplasmático se quebra e os fragmentos da membrana formam microvesículas, denominadas microssomos. As enzimas que metabolizam as substancias no reticulo endoplasmático costumam ser, portanto, classificadas como enzimas microssômicas. Os sistemas enzimáticos envolvidos nas reações de fase I se localizam primariamente no reticulo endoplasmático, enquanto os sistemas enzimáticos de conjugação de fase II estão principalmente no citosol. Muitas vezes, os fármacos biotransformados por reações de fase I no reticulo endoplasmático são conjugados nesse mesmo local ou no citosol da mesma celula.
	As enzimas do cilocromoP450 são uma superfamília de proteínas heme-tiolato amplamente distribuídas através de todos os reinos vivos. As enzimas estão envolvidas no metabolismo de uma variedade de compostos quimicamente diferentes. Endógenos e exógenos, incluindo fármacos, substancias ambientais e outros xenobióticos. Geralmente funcionam como um terminal oxidase em uma cadeia de transferência de elétrons com multiplos componentes que introduz um único átomo de oxigênio molecular ao substrato, com o outro átomo sendo incorporado na agua. Nos microssomos, os elétrons são fornecidos de NADPH via a redução do citocromo P450, que esta estreitamente associada ao citocromo P450 na membrana lipídica do reticulo endoplasmático liso. O citocromo P450 catalisa muitas reações, inclusive a hidroxilação aromática e de cadeia lateral; desalquilação N, O e S; /V-oxidação; W-hidroxilação; sulfoxidação; desaminação: desalogenação e dessulfuração. Varias reações de redução também são catalisadas por essas enzimas, geralmente em condições de baixa tensão de oxigênio.
	Um substrato com base nas manifestações estruturais do substrato; no entanto, muitas vezes ha uma superposição considerável. Como resultado, duas ou mais isoformas CYP e outras enzimas que metabolizam fármacos frequentemente estão envolvidas no metabolismo geral de um fármaco, levando a formação de muitos metabolitos primários e secundários. As diversas isoformas também possuem perfis característicos de inibição e indução. Em acréscimo, o metabolismo catalisado pela CYP muitas vezes é regional e estereosseletivo; a ultima característica pode ser importante se o fármaco administrado for um racemato e os enantiômeros tiverem atividade farmacológica diferente.
	Foram identificadas muitas esterases e amidases inespecíficas no reticulo endoplasmático do fígado, do intestino e de outros tecidos humanos. Os grupos álcool e amina expostos após a hidrolise dos ésteres e amidas são substratos adequados para as reações de conjugação. A epóxido-hidrolase microssômica é encontrada no reticulo endoplasmático de fundamentalmente todos os tecidos, ficando muito perto das enzimas do citocromo P450. A epóxido-hidrolase é geralmente considerada uma enzima de detoxificação, hidrolisando óxidos arene (óxidos derivados de compostos aromáticos, ou seja, com estruturas semelhantes a do anel benzênico) altamente reativos gerados através das reações de oxidação do citocromo P450 em metabolitos inativos hidrossolúveis. As enzimas protease e peptidase são amplamente distribuídas em muitos tecidos, e estão envolvidas na biotransformação de fármacos polipeptídios. A passagem desses fármacos através das membranas biológicas exige a inibição dessas enzimas ou o desenvolvimento de análogos estáveis.
	Tanto a forma ativada de um composto endógeno como uma enzima transferase apropriada são necessárias para a formação de um metabólito conjugado. No caso da glicuronidacao — a mais importante reação de conjugação — as difosfato de uridina glicuronosiliransferases (UGT) catalisam a transferência de acido glicurônico para álcoois aromáticos e alifáticos, acidos carboxílicos, aminas e grupos sulfidrila livres de compostos tanto exógenos como endógenos para formar glicurônicos O, A/e S, respectivamente. A glicuronidacao também e importante na eliminação de esteroides endógenos, bilirrubina, acidos biliares e vitaminas lipossolúveis. A maior solubilidade na agua de um glicuronideo conjugado promove sua eliminação na urina ou na bile.
	A marca do metabolismo dos fármacos e uma grande variabilidade interindividual que frequentemente leva a acentuadas diferenças na extensão do metabolismo e, consequentemente, na taxa da eliminação do fármaco e outras características de seu perfil de tempo de concentração plasmática. Tal variabilidade e a principal razão pela qual os pacientes diferem em suas respostas a uma dose padronizada e deve ser considerada ao se estabelecer a posologia ideal para um determinado paciente. Uma associação de fatores genéticos, ambientais e mórbidos altera o metabolismo dos fármacos, com a contribuição relativa de cada um dependendo do fármaco cm questão, a diversidade genética é a regra, e não a exceção, para todas as proteínas, incluindo as enzimas que catalisam as reações metabólicas aos fármacos. Em um numero crescente dessas enzimas, foram identificadas variações alélicas com atividades catalíticas diferentes da forma selvagem. As diferenças envolvem diversos mecanismos moleculares que acarretam perda completa da atividade, redução da capacidade catalítica ou, no caso de duplicação do gene, aumento da atividade. Vários polimorfismos genéticos estão presentes cm muitas enzimas do sistema do citocromo P450, levando a uma capacidade de metabolização de fármacos alterada.
	A atividade da maioria das enzimas que metabolizam os fármacos pode ser modulada pela exposição a certos compostos exógenos. Em alguns casos, pode tratar-se de um fármaco que, se administrado concomitantemente com um segundo agente, leva a interação entre os fármacos. Além disso, os micronutrientes da dieta e outros fatores ambientais podem fazer modulação positiva ou negativa das enzimas, denominadas indução e inibição, respectivamente. Acredita-se que tal modulação tenha uma contribuição fundamental para a variação interindividual no metabolismo de muitos fármacos.
	Como o fígado e o principal local de enzimas metabolizadora de fármacos, a disfunção desse órgão nos pacientes com hepatite, doençahepática por álcool, cirrose biliar, esteatose hepática e hepatocarcinoma pode levar potencialmente ao comprometimento do metabolismo dos fármacos. Em geral, a gravidade da les3o hepática determina a extensão da redução do metabolismo, infelizmente, os exames de função hepática de rotina tem pouco valor para essa avaliação. Além do mais, mesmo nos casos de cirrose grave, a extensão do comprometimento 6 de apenas aproximadamente 30%-50% da atividade dos pacientes sem doença hepática. No entanto, a biodisponibilidade oral dos fármacos que sofrem intenso metabolismo hepático de primeira passagem pode estar duas a quatro vezes aumentadas na doença hepática, o que, junto com a presença prolongada dos fármacos no corpo, aumenta o risco de exacerbação das respostas farmacológicas e dos efeitos adversos. Parece que as isoformas do citocromo P450 s3o mais alteradas pela doença hepática que as enzimas que catalisam as reações de fase II como as glicuronosiliransferases. A insuficiência cardíaca grave e o choque podem levar tanto a diminuição da perfusão hepática como ao comprometimento metabólico. O melhor exemplo disso e a redução em quase duas vezes do metabolismo da lidocaína na insuficiência cardíaca, também acompanhada por uma alteração na distribuição de amplitude semelhante. Como resultado, a dose de ataque e a de manutenção da lidocaína utilizadas para tratar arritmias cardíacas em tais pacientes são substancialmente diferentes daquelas utilizadas nos pacientes sem essa afecção.
	As isoformas funcionais do citocromo P450 e, em menor grau, as enzimas do metabolismo de fase II aparecem cedo no desenvolvimento fetal, porem seus níveis, mesmo ao nascimento, são menores do que os encontrados no período pós-natal. Tanto as enzimas de fase I como as de fase II começam a amadurecer gradativamente apos as primeiras 2-4 semanas apos o parto, embora o padrão de desenvolvimento seja variável para as diferentes enzimas. Desse modo, os recém-nascidos e os lactentes são capazes de metabolizar os fármacos com relativa eficácia, mas geralmente em uma taxa mais lenta que os adultos. A maturidade completa parece ocorrer na segunda década de vida, com um lento declínio subsequente associado ao envelhecimento. Pacientes idosos que, devido a varias doenças, podem tomar um grande número de fármacos, muitos dos quais podem produzir interações medicamentosas. Além disso, o aumento da sensibilidade dos órgãos-alvo e o comprometimento dos mecanismos de controle fisiológico complicam ainda mais o uso de fármacos na população de idosos. As enzimas do metabolismo da fase I parecem ser mais alteradas que aquelas que catalisam as reações de fase II. No entanto, as alterações muitas vezes são modestas com relação a outras causas de variação interindividual metabólica. Em contrapartida, no caso dos fármacos que apresentam um grande efeito de primeira passagem, até mesmo uma pequena redução da capacidade metabólica pode aumentar significativamente a biodisponibilidade oral.
	Uma hipótese fundamental da farmacocinética clinica é que existe uma relação entre os efeitos farmacológicos de um fármaco e uma concentração alcançável do fármaco (p. ex., no sangue ou plasma). Na maioria dos casos, a concentração de um fármaco na circulação sistêmica estará relacionada com a concentração do fármaco em seus locais de ação. O efeito farmacológico resultante pode ser o efeito clinico desejado, um efeito toxico ou, em alguns casos, um efeito não relacionado com a eficácia terapêutica ou com a toxicidade. A farmacocinética clinica tenta fornecer tanto uma relação quantitativa entre a dose e o efeito como uma estrutura para interpretar as dosagens das concentrações de fármacos nos líquidos biológicos. A importância da farmacocinética no atendimento ao paciente se baseia na melhora da eficácia terapêutica que pode ser obtida pela aplicação de seus princípios ao escolher e modificar a posologia.
	As diversas variáveis fisiológicas e fisiopatológicas que determinam o ajuste da dose para cada paciente frequentemente o fazem em função da modificação de parâmetros farmacocinéticos. Os quatro parâmetros mais importantes são: a depuração, a medida da eficácia do corpo na eliminação do fármaco: o volume de distribuição, a medida do aparente espaço do corpo disponível para conter o fármaco; a meia-vida de eliminação, a medida da taxa de remoção do fármaco do corpo; e a biodisponibilidade, a fração de fármaco absorvido tal e qual na circulação sistêmica. De menor importância são as taxas de disponibilidade e distribuição do agente.
	A depuração e o conceito mais importante que precisa ser considerado quando se planeja um esquema racional para a administração prolongada de fármacos. O medico costuma querer manter concentrações estáveis de fármaco em uma janela terapêutica associada à eficácia terapêutica e a uma toxicidade mínima. Admitindo-se uma biodisponibilidade total, a estabilidade será alcançada quando a taxa de eliminação do fármaco for igual à taxa de administração do fármaco: Velocidade da dose = CL-CSS (1.1) onde CL e a depuração da circulação sistêmica e Css e a concentração estável do fármaco. Desse modo, se a concentração estável desejada do fármaco no plasma ou sangue for conhecida, a taxa de depuração do fármaco pelo paciente irá ditar a taxa na qual o fármaco deve ser administrado. O conceito de depuração e extremamente útil na farmacocinética clinica, devido ao seu valor para um determinado laracho ser constante na faixa de concentrações encontradas na clinica.
	Os sistemas para a eliminação de fármacos, como as enzimas de metabolização e os transportadores, de modo geral não estão saturados e, portanto, a taxa absoluta de eliminação do fármaco é fundamentalmente uma função linear de sua concentração plasmática. Uma afirmação idêntica e a de que a eliminação da maioria dos fármacos segue uma cinética de primeira ordem — uma fração constante do fármaco no corpo é eliminada por unidade de tempo. Se os mecanismos de eliminação de determinado fármaco ficarem saturados, a cinética se aproxima da ordem zero — uma quantidade constante do fármaco e eliminada por unidade de tempo. Nesse caso, a depuração irá variar segundo a concentração do fármaco, frequentemente de acordo com a seguinte equação: CL = v, „/ (Km + O onde K, „ representa a concentração na qual e alcançada metade da taxa máxima de eliminação (em unidades de massa/volume) e v, „ é igual à taxa máxima de eliminação (em unidades de massa/tempo). Essa equação é análoga à equação de Michaelis-Menten para a cinética enzimática. O planejamento da posologia para esses fármacos é mais complexo que quando a eliminação e de primeira ordem e a depuração independe da concentração do fármaco a depuração de um fármaco e sua taxa de eliminação por todas as vias reguladas pela concentração do fármaco. Em algum liquido corporal: CL = taxa de eliminação/C desse modo. quando a depuração e constante. a taxa de eliminação do fármaco e diretamente proporcional a concentração do mesmo. É importante observar que a depuração não indica quanto do fármaco esta sendo removido, mas. em vez disso. o volume do liquido biológico, como sangue ou plasma, do qual o fármaco terá de ser completamente removido para ser eliminado. A depuração e expressa cm volume por unidade de tempo. A depuração geralmente ainda e definida como depuração sanguínea (CL,), depuração plasmática (CLp) ou depuração baseada na concentração de fármaco livre (CLU), dependendo da concentração medida (Cft, Cp ou C„)
	A depuração através de diversos órgãos de eliminação e complementar. A eliminação dos fármacos pode ocorrer como resultado de processos renais, hepáticos ou em outros órgãos. A divisão da taxa de eliminação por cada órgão pela concentração de fármaco (p. ex., concentração plasmática) ira demonstrar a depuração respectiva pelo órgão em questão. Ao serem somadas, essas depurações separadas representarão a depuração sistêmica: CLrim+ CLfigado, + CLOutros = CLsistêmico.
	Para um homem de 70 kg. a depuração do plasma seria de 300 ml/min.,com a depuração renal respondendo por 90% dessa eliminação. Em outras palavras, o rim e capaz de excretar cefalexina em uma taxa tal que é completamente removida (depurada) de aproximadamente 270 ml de plasma por minuto. Como se costuma admitir que a depuração permanece constante em um paciente estável, a taxa de eliminação de cefalexina irá depender da concentração do fármaco no plasma. O propranolol e depurado do sangue em uma taxa de 1.120 ml/min em um homem de 70 kg, quase exclusivamente pelo fígado. Assim, o fígado e capaz da remover a quantidade de laracho contida em 1.120 ml de sangue por minuto. Embora o fígado seja o principal órgão de eliminação, a depuração plasmática de alguns fármacos excede a taxa do fluxo plasmático (e sanguíneo) para esse órgão. Muitas vezes isso ocorre porque a distribuição do fármaco rapidamente para os eritrócitos e a taxa de fármaco liberado para o órgãos de eliminação são consideravelmente maiores do que a esperada pela dosagem de sua concentração plasmática. A relação entre a depuração plasmática e sanguínea em estado de equilíbrio.
	Na maioria dos casos, a depuração do sangue será menor do que o fluxo sanguíneo no fígado (1,5 C/min) ou, se também houver excreção renal, que a soma dos fluxos dos dois órgãos de eliminação. Por exemplo, a depuração plasmática do tacrolimo, é cerca de 2 ml/min, é duas vezes maior do que a taxa do fluxo sanguíneo hepático, excedendo até o fluxo sanguíneo do órgão, apesar do fato de o fígado ser o local predominante do extenso metabolismo desse fármaco. No entanto, apos levar em consideração a extensa distribuição do tacrolimo para os eritrócitos, sua depuração do sangue e de apenas cerca de 63 ml/min, na verdade um fármaco de depuração lenta em vez de rápida, como poderia ser interpretado pelo valor da depuração plasmática. Algumas vezes, no entanto, a depuração do sangue pelo metabolismo ultrapassa o fluxo sanguíneo hepático, o que indica um metabolismo extra-hepático. No caso do esmolol (11.9 ml/min), o valor de depuração sanguínea é maior do que o debito cardíaco, porque o fármaco e metabolizado de modo eficaz pelas esterases presentes nos eritrócitos. 
	A taxa de apresentação do fármaco para o órgão e o produto do fluxo sanguíneo (Q) c da concentração arterial do fármaco {(CA), e a taxa de saída do fármaco do órgão e o produto do fluxo sanguíneo e da concentração venosa do fármaco (CV)}. A diferença entre estas taxas em estado de equilíbrio e a taxa de eliminação do fármaco: a concentração de fármaco no sangue que deixa o fígado será baixa, a taxa de extração será próxima da unidade e a depuração do fármaco do sangue será limitada pelo fluxo sanguíneo hepático. Os fármacos depurados com eficiência pelo fígado, como diltiazem, imipramina, lidocaína. morfina e propranolol tem sua taxa de eliminação restrita, não pelos processos intra-hepáticos, mas pela laxa na qual podem ser transportados pelo sangue para o fígado.
	Quando a capacidade do órgão de eliminação de metabolizar o fármaco é grande em comparação à taxa de apresentação do fármaco, a depuração será próxima do fluxo sanguíneo do órgão. Pelo contrário, quando a capacidade metabólica for pequena com relação à taxa de apresentação do fármaco, a depuração será proporcional à fração de fármaco livre no sangue e a depuração intrínseca do fármaco. A avaliação desses conceitos permite a compreensão de muitos resultados experimentais possivelmente intrigantes. Por exemplo, a indução enzimática ou a doença hepática podem alterar a taxa de metabolismo do fármaco em um sistema isolado de enzimas hepáticas microssômicas, porem não aleirar a depuração no organismo como um lodo. Para um fármaco com alta taxa de extração, a depuração é limitada pelo fluxo sanguíneo, e as alterações na depuração intrínseca por indução enzimática ou doença hepática devem ler pouco efeito. Do mesmo modo, para os fármacos com altas taxas de extração, as aliterações na ligação protéica devidas à doença ou interações por ligação competitiva devem ter pouco efeito na depuração. Em contraste, mudanças na depuração intrínseca e na ligação protéica afetarão a depuração de fármacos com baixa depuração intrínseca e em consequência taxa de excreção, mas alterações no fluxo sanguíneo leriam pouco efeito.
	A depuração renal de um fármaco leva ao seu aparecimento como tal na urina; as alterações nas propriedades farmacocinéticas dos fármacos por doença renal também podem ser explicadas em termos de conceitos de depuração. No entanto, as complicações relacionadas com filtração, secreção ativa e reabsorção devem ser consideradas. A taxa de filtração de um fármaco depende do volume de liquido filtrado no glomérulo e da concentração de fármaco livre no plasma, já que o fármaco ligado às proteínas não é filtrado. A taxa de secreção de um fármaco pelo rim ira depender da depuração intrínseca do fármaco pelos transportadores envolvidos na secreção ativa conforme alterado pela ligação do fármaco as proteínas plasmáticas, pelo grau de saturação desses transportadores e pela taxa de liberação do fármaco no local da secreção. Além disso, os processos envolvidos na reabsorção do fármaco a partir do liquido tubular devem ser considerados. As influencias das alterações em ligação proteica, fluxo sanguíneo e a quantidade de néfrons funcionais são análogos aos exemplos dados anteriormente para a eliminação hepática.
	O volume e o segundo parâmetro fundamental útil ao considerar os processos de distribuição dos fármacos. O volume de distribuição (V) relaciona a quantidade de fármaco no corpo com a concentração de fármaco (Q no sangue ou plasma, dependendo do liquido dosado. Esse volume não se refere necessariamente a um volume fisiológico identificável, porem meramente ao volume liquido que seria necessário para conter todo o fármaco no corpo na mesma concentração que no sangue ou plasma. O volume de distribuição de um fármaco, portanto, refere a extensão em que ele está presente nos tecidos extravasculares. Para os fármacos exclusivamente ligados as proteínas plasmáticas, mas que não se ligam aos componentes teciduais, o volume de distribuição irá se aproximar do volume plasmático. Em contrapartida, certos fármacos tem grandes volumes de distribuição, embora a maior pane do fármaco na circulação esteja ligada a albumina, porque esses fármacos também são sequestrados em outros locais.
	O volume de distribuição pode variar amplamente. Dependendo dos graus relativos de ligação as proteínas plasmáticas e teciduais, do coeficiente de partição lipídica do fármaco etc. Como se poderia esperar, o volume de distribuição de determinado fármaco pode ser diferente em função da idade, do sexo, da compleição física do paciente e da presença de doença. O volume de distribuição considera o corpo como um único compartimento homogêneo. Neste modelo de compartimento único, toda a administração de fármacos ocorre diretamente no compartimento central e sua distribuição é instantânea através do volume (V). A depuração do fármaco desse compartimento ocorre de modo de primeira ordem, quer dizer a quantidade de fármaco eliminada por unidade de tempo depende da quantidade (concentração) do fármaco no compartimento corporal.
	A queda multiexponencial observada para um fármaco eliminado do corpo pela cinética de primeira ordem resulta das diferenças nas taxas de estabilização do fármaco nos tecidos. A taxa de estabilização depende do índice de perfusão da razão de perfusão do tecido com relação à distribuição do fármaco no tecido. Em muitos casos, grupos de tecidos com razões semelhantes de perfusão/distribuição se estabilizam todos fundamentalmente na mesma taxa, de modo que só se observa uma fase de distribuição aparente (queda rápida inicial da concentração). É como se o fármaco iniciasse em um volume "central", consistindo em reservatórios plasmáticos e teciduais nos quais o fármaco se estabiliza rapidamente e se distribui em um volume "final", ponto em que as concentrações plasmáticas diminuem de um modo linear em log com uma taxa constante de k.A meia-vida (tyi) e o tempo necessário para as concentrações plasmáticas ou a quantidade de fármaco no corpo serem reduzidas em 50%. No caso mais simples, o modelo de compartimento único, a meia-vida pode ser rapidamente determinada e utilizada para tomar decisões sobre a posologia. A relevância dessa meia-vida em particular pode ser definida em termos da fração de depuração e do volume de distribuição relacionados com cada meia-vida, e se as concentrações plasmáticas ou quantidades de fármaco no corpo estão mais bem relacionadas com as medidas de resposta.
	Observa-se atualmente que a meia-vida é um parâmetro derivado que se altera em função tanto da depuração como do volume de distribuição. Uma relação aproximada útil entre a meia-vida com relevância clinica, a depuração e o volume de distribuição em estado de equilíbrio e dada por: im = 0,693 • VJCL. A depuração e a medida da capacidade corporal de eliminar um fármaco, portanto, à medida que a depuração diminui, devido a um processo patológico, por exemplo, seria esperado que a meia-vida aumentasse. No entanto, essa relação reciproca só e valida quando a doença não altera o volume de distribuição. Por exemplo, a meia vida do diazepam aumenta com a idade; no entanto, não é a sua depuração que se altera em função da idade, mas o volume de distribuição. De modo semelhante, as alterações na ligação proteica do fármaco podem alterar sua depuração, assim como seu volume de distribuição, levando a alterações imprevisíveis da meia-vida em função da doença. A meia-vida da lolbutamida, por exemplo, diminui nos pacientes com hepatite viral aguda. Exatamente o oposto do que se poderia esperar. A doença altera a ligação proteica do fármaco tanto no plasma como nos tecidos, não provocando alterações no volume de distribuição, porém aumentando a depuração, porque há maiores quantidades presentes de fármaco livre.
	Que um estado de equilíbrio da concentração acaba sendo alcançado quando um fármaco e administrado em uma taxa constante. Nesse ponto, a eliminação do fármaco (o produto da depuração e da concentração) será igual a sua taxa de disponibilidade. Este conceito também se estende as doses intermitentes (p. ex.. 250 mg de fármaco a cada 8 h). Durante cada intervalo de dose a concentração de fármaco aumenta e diminui. Em estado de equilíbrio, todo o ciclo se repete de modo idêntico em cada intervalo.
	E importante diferenciar entre a taxa e a extensão da absorção do fármaco e a quantidade de fármaco que finalmente alcança a circulação sistêmica, como discutido anteriormente. A quantidade de fármaco que alcança a circulação sistêmica depende não apenas da dose administrada, mas também da fração da dose. F, que é absorvida e escapa de qualquer eliminação de primeira passagem. Esta fração muitas vezes é denominada biodisponibilidade. As razões para a absorção incompleta já foram discutidas. Da mesma forma, como observado anteriormente, se o fármaco for metabolizado no epitélio intestinal ou no fígado, ou excretado na bile, parte do fármaco ativo absorvido do trato digestivo será eliminada antes de poder alcançar a circulação geral e ser distribuída para seus locais de ação.
	Embora a taxa de absorção do fármaco não influencie de um modo geral a media da concentração de equilíbrio no plasma, pode influenciar a terapia farmacológica. Se um fármaco for rapidamente absorvido (p. ex., a dose administrada em infusão intravenosa rápida) e tiver um volume "central" pequeno, a concentração de fármaco será inicialmente alta. A seguir diminuirá à medida que o fármaco seja distribuído para seu volume "final" (maior). Se o mesmo fármaco for distribuído mais lentamente (p. ex., por infusão lenta), será distribuído à medida que for administrado, as concentrações máximas serão mais baixas e irão ocorrer mais tarde. As apresentações de liberação controlada são projetadas para fornecer uma taxa de absorção lenta e mantida, de modo a produzir um perfil menor de flutuação concentração plasmática- tempo durante os intervalos entre as doses, comparadas com as apresentações de liberação mais imediata. Determinado fármaco pode agir de modo a produzir efeitos desejáveis e indesejáveis em diversos locais no corpo, e as taxas de distribuição de fármacos nesses locais podem não ser iguais. A intensidade relativa desses diferentes efeitos de um fármaco pode assim variar transitoriamente quando sua taxa de administração for alterada.
	Após a administração de uma dose de fármaco, seus efeitos geralmente mostram um padrão temporal característico. O início do efeito é precedido por um período de atraso, após o qual a amplitude do efeito cresce ate o máximo e a seguir declina; se não for administrada outra dose, o efeito acabara por desaparecer. Tal evolução temporal reflete alterações na concentração do fármaco determinadas pela farmacocinética de sua absorção, sua distribuição e sua eliminação. Consequentemente, a intensidade do efeito de um fármaco esta relacionada com sua concentração acima de uma concentração mínima eficaz, enquanto a duração desse efeito e um reflexo da extensão de tempo no qual o nível de fármaco esta acima desse valor. Em geral, tais considerações se aplicam tanto aos efeitos desejados como aos indesejados (adversos) dos fármacos e, como resultado, existe uma janela terapêutica refletindo a faixa de concentração eficaz sem toxicidade inaceitável. Considerações semelhantes se aplicam após várias doses associadas ao tratamento prolongado, portanto, elas determinam a quantidade e a frequência de administração dos fármacos para se obter o efeito terapêutico ótimo.
Alguns fármacos apresentam muito pouca toxicidade relacionada com a dose e costuma-se desejar eficácia máxima. No caso de tais fármacos, doses bem acima da media necessária irão assegurar a eficácia (caso seja possível) e prolongar a ação do fármaco. Essa estratégia de "dose máxima" é tipicamente utilizada para as penicilinas e a maioria dos antagonistas dos receptores adrenérgicos. No entanto, os efeitos de muitos fármacos são difíceis de medir (ou o fármaco e administrado para profilaxia), a toxicidade e a ineficácia constituem riscos potenciais e/ou o índice terapêutico e baixo. Em tais casos, as doses devem ser rigorosamente tituladas e a dose de fármaco ser limitada pela toxicidade e não pela eficácia. Desse modo, o objetivo terapêutico e o de manter níveis de estado de equilíbrio nos limites da janela terapêutica. Para a maioria dos fármacos, as concentrações reais associadas a essa faixa almejada não são, e não precisam ser conhecidas. Basta compreender que a eficácia e a toxicidade geralmente dependem da concentração e como as doses e a frequência de administração do fármaco alteram seus níveis.
	Na maioria das situações clinicas, os fármacos são administrados em uma serie de doses repetidas ou em infusão continua para manter o estado de equilíbrio da concentração de fármaco associada à janela terapêutica. Desse modo, o calculo da dose de manutenção adequada é um objetivo primário. Para manter o estado de equilíbrio escolhido, ou concentração-alvo, a taxa de administração do fármaco é ajustada de modo que a taxa de entrada seja igual à taxa de perda.
	Em geral, não são desejadas aceitadas flutuações nas concentrações entre as doses. Se a absorção e a distribuição fossem instantâneas, a flutuação das concentrações de fármaco entre as doses seria regida inteiramente pela meia-vida de eliminação do fármaco. Se o intervalo entre as doses (T) escolhido fosse igual à meia-vida, então a flutuação total seria de duas vezes, o que costuma ser uma variação tolerável. Considerações farmacodinâmicas modificam esse fato. Se um fármaco for relativamente atóxico, de modo que a concentração muitas vezes maior do que a necessária para a terapia possa ser facilmente tolerada, pode-se utilizar a estratégia de dose máxima e o intervalo entre as doses pode ser muito maior do que a meia-vida de eliminação (por conveniência). A meia vida da amoxicilina é de aproximadamente 2 h, mas frequentementesão administradas doses maiores a cada 8 ou 12 h. No caso de alguns fármacos com uma faixa terapêutica estreita, pode ser importante estimar as concentrações máxima e mínima que irão ocorrer em determinado intervalo entre as doses.
	A "dose de ataque" é uma ou uma serie de doses que podem ser administradas no início do tratamento com o objetivo de alcançar rapidamente a concentração-alvo. Uma dose de ataque pode ser desejável se o tempo necessário para obter o estado de equilíbrio pela administração de um fármaco em uma taxa constante (quatro meias-vidas de eliminação) e longo com relação as demandas temporais da afecção tratada. Por exemplo, a meia-vida da lidocaína e geralmente de 1-2 horas. As arritmias após infarto do miocárdio podem evidentemente ser fatais, não se podendo esperar 4-8 horas para obter uma concentração terapêutica de lidocaína pela infusão do fármaco na taxa necessária para obter essa concentração. Por conseguinte, o uso de uma dose de ataque de lidocaína na unidade coronariana é o padrão. O uso de uma dose de ataque também apresenta desvantagens importantes. Primeiro, o individuo sensível pode ser subitamente exposto a uma concentração tóxica do fármaco. Além disso, se o fármaco em questão tiver uma meia-vida longa, irá demorar até a concentração cair, caso os níveis alcançados tenham sido excessivos. As doses de ataque tendem a ser grandes e muitas vezes são administradas rapidamente por via parenteral, o que pode ser particularmente perigoso se os efeitos tóxicos ocorrerem em função das ações do fármaco em locais onde há um rápido equilíbrio com o plasma, é aconselhável dividir a dose de ataque em varias frações de doses administradas em um período de tempo. Alternativamente, a dose de ataque deve ser administrada em infusão intravenosa continua durante um período de tempo. O ideal e que seja administrada de modo exponencial decrescente para refletir o acúmulo concomitante da dose de manutenção do fármaco, o que agora e tecnicamente possível com o emprego de bombas infusoras computadorizadas.