Processos farmacocinéticos

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DEFINIÇÃO
Processos farmacocinéticos e suas principais características. Significado deste ramo da Farmacologia, os principais fatores capazes de
alterá-los e a aplicação clínica. 
PROPÓSITO
Compreender os processos farmacocinéticos para gerar decisões acertadas acerca da terapia e dos esquemas terapêuticos, evidenciando
como o organismo é capaz de reagir na presença dos fármacos em relação à absorção, distribuição, eliminação e ao metabolismo. 
OBJETIVOS
MÓDULO 1
 
Definir o conceito e os princípios de farmacocinética, o processo de absorção de fármacos e suas vias de administração
MÓDULO 2
 
Descrever os processos farmacocinéticos de distribuição e metabolismo e seus fatores de interferência 
MÓDULO 3
 
Reconhecer os processos farmacocinéticos de eliminação e a farmacocinética clínica 
INTRODUÇÃO
Moléculas estranhas ao organismo precisam ultrapassar diferentes barreiras para que tenham acesso à circulação e, posteriormente, aos
tecidos. Dependendo do local de introdução, os agentes externos (farmacológicos ou não) precisam ultrapassar membranas celulares e, na
maioria das vezes, alcançar tecidos via vasos sanguíneos e circulação linfática. 
Portanto, seguida a administração, um agente farmacológico precisa ser absorvido e distribuído para o tecido alvo, a fim de gerar seu efeito.
Em conjunto com os métodos citados, é preciso superar o constante trabalho do fígado no processo de metabolismo e, em alguns casos,
eliminação. 
Neste tema, veremos que os processos farmacocinéticos compreendem absorção, distribuição, metabolismo e eliminação dos fármacos
(ADME). Para todos os processos, há um fator em comum: para que eles sejam realizados, precisam da passagem do fármaco através das
membranas plasmáticas que compõem as células. 
Poucas são as situações em que o fármaco poderá ser administrado no local previsto para sua ação, a exemplo de um anti-inflamatório
tópico na pele ou na mucosa inflamada. Com muito mais frequência, um agente será administrado em um compartimento corporal (como o
trato gastrointestinal) e deverá se deslocar até o seu sítio de ação (por exemplo, o coração). Isso exige a absorção do fármaco no trato
gastrointestinal; depois, o sangue irá distribuí-lo para o coração, passando pelo metabolismo hepático. Por fim, será eliminado a uma taxa
que possibilite uma concentração plasmática eficaz, sem o risco elevado de efeitos adversos ou tóxicos. 
O estudo da farmacocinética, portanto, é importante para a identificação das características que favorecem a passagem dos fármacos pelos
diferentes compartimentos e por suas barreiras, como também para entendimento do quão afetado é o sistema fisiológico na presença dos
fármacos. 
OS PROCESSOS FARMACOCINÉTICOS 
A farmacocinética é o estudo do percurso dos fármacos no organismo. Nesse ramo da Farmacologia, os processos farmacocinéticos se
preocupam em descrever as características de cada processo e, dessa forma, definir os fatores capazes de alterá-los. 
Como descrito na introdução, a passagem dos fármacos por diferentes barreiras celulares é um processo importante para assegurar sua
chegada ao tecido-alvo. Para tanto, algumas características precisam ser consideradas: permeação e grau de ionização. 
 
Fonte: Shutterstock
Andee Viana
Destacar
Andee Viana
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PERMEAÇÃO 
A permeação dos fármacos pode ser realizada através de dois mecanismos: 
MECANISMOS PASSIVOS 
Sem necessidade de gasto de energia. 
Difusão simples, aquosa e lipídica. 
Configuração do transporte dos fármacos pelos compartimentos aquosos (espaço intersticial, citosol, poros aquosos presentes na
parede dos vasos sanguíneos). 
 
MECANISMOS ATIVOS 
Necessidade de gasto de energia. 
Configuração do transporte dos fármacos pelas membranas plasmáticas. 
Fator limitante mais significativo na permeação dos fármacos, uma vez que são inúmeras as barreiras lipídicas que separam os
compartimentos corporais. 
Nesse sentido, entende-se que, para cada fármaco, o coeficiente de partição lipídeo/água é que definirá quão fácil será o deslocamento entre
os ambientes aquosos e lipídicos. 
Ainda de forma passiva, os fármacos podem utilizar componentes facilitadores, quando sua estrutura química é grande demais para
atravessar membranas, como as proteínas transmembranares. Da mesma forma, o transporte ativo de fármacos é possível, mas é realizado
por transportadores que atuam contra o gradiente de concentração e despendem energia para alimentar esse processo. A endocitose
também é possível.
Todos esses processos estão ilustrados na imagem a seguir. 
 
Fonte: Shutterstock
 Fármacos se movem através das barreiras das membranas e da célula por diferentes vias. BRUNTON et al ., 2018. 
Nesse contexto, pode-se dizer que alguns fatores definem a taxa e penetração dos fármacos nos tecidos, sendo eles: o coeficiente de
partição (lipossolubilidade x hidrossolubilidade); tamanho da molécula e espessura (da área de contato). Esses fatores são utilizados para
previsão do fluxo passivo de moléculas ao longo de um gradiente de concentração, a conhecida Lei de difusão de Fick:
 
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GRAU DE IONIZAÇÃO 
Principalmente importante para ácidos e bases fracas, a carga eletrostática de uma molécula definirá a atração por dipolos de água e, dessa
forma, sua hidrossolubilidade. Como visto anteriormente, a lipossolubilidade é uma característica que facilita a difusão dos fármacos pelas
membranas, sendo, portanto, a ionização do fármaco um fator que compromete essa difusão. De maneira geral, o pH do meio onde os
fármacos são disponibilizados definirá quão ionizados eles estarão, favorecendo ou não sua difusão pelas membranas. 
BASES FRACAS
Compõem grande parte dos fármacos.
LEI DE DIFUSÃO DE FICK 
Onde C1 é a concentração mais alta; C2, a concentração mais baixa; a área é a área na qual está ocorrendo a difusão; o coeficiente de
permeabilidade é a medida de mobilidade das moléculas da droga; e espessura é a espessura da via de difusão.
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ENDOCITOSE
Nesse caso, o fármaco é englobado por uma vesícula formada pela membrana plasmática e, posteriormente, liberado no citosol da
célula que o englobou.
A forma não ionizada sempre será a mais lipossolúvel, e assim: 
Em pH ácido (pH<7): os fármacos ácidos ficam mais lipossolúveis, pois a maior parte de suas moléculas estão na forma não ionizada. 
Em pH básico (pH>7): os fármacos básicos ficam mais lipossolúveis, pois a maior parte suas moléculas estão na forma não ionizada. 
Em urina ácida, drogas de caráter básico são mais bem eliminadas, e o contrário também é verdadeiro. Se a droga, ainda que filtrada pelo
rim, estiver na sua forma não ionizada e, portanto, lipossolúvel, ao alcançar o túbulo renal, poderá ser reabsorvida, e, assim, não será
eliminada. 
 
Fonte:Shutterstock
 EXEMPLO
A utilidade desse conceito pode ser exemplificada no processo de eliminação renal dos fármacos. A eliminação de uma droga é um processo
que, por vezes, deve ser favorecido na clínica, em quadros de intoxicação.
A estratégia de alcalinizar a urina para favorecer a eliminação de um agente de caráter ácido, por exemplo, justifica-se pelo fato de se
aumentar, em ambiente alcalino, a porção da droga ácida na sua forma ionizada, impedindo sua reabsorção e, consequentemente,
garantindo a permanência no túbulo renal e sua eliminação na urina, como ilustrado a seguir: 
 
 Retenção de uma base fraca na urina quando a urina é mais ácida do que o sangue. 
concentração total da droga na urina é sete vezes maior que no sangue. (KATZUNG, 2010).
ABSORÇÃO E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS 
 
Fonte:Shutterstock
 Etapa biofarmacêutica necessária para disponibilizar o fármaco administrado na forma sólida ao TGI, para que haja o processo de
absorção.
É definida como o movimento do fármaco de seu sítio de administração para a circulação sistêmica. Sabe-se que fármacos sólidos
administradospela via oral, antes de sofrerem absorção, necessitam se libertar da formulação, que deve se desintegrar nos fluidos luminais,
liberando o fármaco. A absorção dos fármacos pode ser quantificada pela biodisponibilidade, que é definida como a fração da dose
administrada que efetivamente alcança o sítio de ação, ou a circulação sistêmica, que levará o fármaco até seu sítio. 
A formulação é um dos fatores que afetam a absorção, como mencionado acima. Fármacos sólidos precisam passar por uma etapa
chamada de biofarmacêutica, onde se tem a desintegração, desagregação e dissolução do fármaco antes que ele esteja disponível para
absorver. Tal etapa já não é necessária para formulações líquidas, conforme esquema ao lado. 
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BIODISPONIBILIDADE
Para fármacos administrados pela via oral, tendo dessa forma o trato gastrointestinal como local de administração, muitos fatores
podem interferir na absorção, afetando, assim, a biodisponibilidade.
 
Dessa forma, parte do que é administrado pode não estar disponível para absorção e ser eliminado nas fezes. Além disso, as propriedades
físico-químicas do fármaco (já discutidas acima), o metabolismo de ataque no próprio intestino e a passagem pelo fígado podem reduzir
significativamente a porção do fármaco que alcançará a circulação sistêmica. 
O que é retirado do lúmen do TGI é inicialmente levado para a circulação porta. Chegando ao fígado, onde o metabolismo e a excreção biliar
ocorrem, parte dos fármacos já pode ser eliminada. 
Portanto, se a capacidade metabólica e excretória do fígado e do intestino para o fármaco forem altas, a biodisponibilidade é reduzida
substancialmente, é o que chamamos de efeito de primeira passagem. Para tanto, a biodisponibilidade pode ser calculada na forma de um
fator (F), como a seguir: 
 
É importante ressaltar que a via intravenosa, diferente da via oral, não submete o fármaco a todas essas interferências citadas, sendo,
portanto, uma via cujo fator de biodisponibilidade é = 1. Para as outras vias de administração, mesmo parenterais, o fator de
biodisponibilidade pode se aproximar de 1, ou ficar bem abaixo disso. É preciso considerar as características de cada via. 
VIA PADRÃO DE ABSORÇÃO UTILIDADE ESPECIAL LIMITAÇÕES E PRECAUÇÕES 
Intravenosa A absorção é evitada.
Valiosa para uso em
emergências.
Aumenta o risco de efeitos adversos.
Subcutânea 
Imediata, no caso de soluções
aquosas.
Adequada para algumas
suspensões
Inadequada para grandes volumes.
Intramuscular Imediata, no caso das soluções Adequada para volumes Contraindicada durante o tratamento
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aquosas. moderados. anticoagulante.
Ingestão oral 
Variável. Depende de muitos
fatores.
Conveniente e econômica. Depende da adesão do paciente.
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
Fonte: Adaptado de BRUNTON et al ., 2018. 
VIA
Intravenosa 
F=1 por definição 
VIA
Subcutânea 
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VIA
Intramuscular 
VIA
Ingestão oral 
PADRÃO DE ABSORÇÃO 
A absorção é evitada. Os efeitos podem ser imediatos. Adequada para grandes volumes e substâncias irritantes, ou misturas
complexas, desde que diluídas. 
PADRÃO DE ABSORÇÃO 
Imediata, no caso de soluções aquosas. Lenta e prolongada, no caso das preparações de depósito. 
PADRÃO DE ABSORÇÃO 
Imediata, no caso das soluções aquosas. Lenta e prolongada, no caso das preparações de depósito. 
PADRÃO DE ABSORÇÃO 
Variável. Depende de muitos fatores. 
UTILIDADE ESPECIAL 
Valiosa para uso em emergências. Permite a titulação da dose. Geralmente é necessária para proteínas de alto peso molecular e
fármacos peptídicos. 
UTILIDADE ESPECIAL 
Adequada para algumas suspensões pouco solúveis e para instilação de implantes de liberação lenta. 
UTILIDADE ESPECIAL 
Adequada para volumes moderados, veículos oleosos e algumas substâncias irritantes. Adequada para a autoadministração (p. ex.,
insulina).
UTILIDADE ESPECIAL 
Mais conveniente e econômica; geralmente é mais segura.
LIMITAÇÕES E PRECAUÇÕES 
Aumenta o risco de efeitos adversos. Em geral, as soluções precisam ser injetadas lentamente. Inadequada para soluções oleosas ou
substâncias pouco solúveis. 
LIMITAÇÕES E PRECAUÇÕES 
Inadequada para grandes volumes. As substâncias irritantes podem causar dor ou necrose.
LIMITAÇÕES E PRECAUÇÕES 
Contraindicada durante o tratamento anticoagulante. Pode interferir com a interpretação de alguns exames diagnósticos
(creatinocinase). 
LIMITAÇÕES E PRECAUÇÕES 
Depende da adesão do paciente. A biodisponibilidade pode ser errática. 
Além da biodisponibilidade, outro conceito importante a ser tratado em farmacocinética é a bioequivalência. Clique para conhecer o conceito.
BIOEQUIVALÊNCIA
Dois medicamentos são considerados equivalentes farmacêuticos se eles tiverem os mesmos ingredientes ativos, na mesma concentração
ou dose e via de administração. Serão considerados bioequivalentes quando tiverem a mesma biodisponibilidade, alcançando a mesma
concentração plasmática máxima no mesmo tempo.
Quando bioequivalentes, as duas formulações serão intercambiáveis. Tais estudos são realizados observando-se as concentrações
plasmáticas alcançadas a partir de amostras de sangue recolhidas dos indivíduos em intervalos de tempo específicos. Os dados são
apresentados graficamente, onde são apresentadas, no eixo vertical, as concentrações plasmáticas do fármaco e, no eixo horizontal, os
tempos relacionados à evidenciação dessas concentrações (tempo em que a amostra foi coletada), sendo o tempo zero o momento em que o
fármaco foi administrado. 
INTERCAMBIÁVEIS
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Intercambiável define que algumas fórmulas podem substituir outras, é a relação dos medicamentos genéricos com os medicamentos
de referência. 
PARA ADMINISTRAÇÃO VIA ORAL 
O fármaco deve passar pelo estômago e/ou intestino, ser libertado da sua forma de dosagem (formulação), dissolver-se totalmente ou
parcialmente e ser absorvido. As amostras de sangue revelam concentrações aumentadas de fármaco até atingirem um pico máximo de
concentração (Cmáx), declinando após alcançar o pico, e, se não administradas novas doses, esse declínio chega a zero .
PARA ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA 
O fármaco manifesta sua concentração plasmática máxima pouco tempo depois de sua administração, e, a partir daí, as amostras que se
seguem revelam concentrações cada vez menores com o tempo. 
 
 
No gráfico da concentração de fármaco versus tempo, a area under the curve ((AUC – área sob a curva) ) (AUC) representa a
quantidade total de fármaco absorvido na circulação sistêmica, e, portanto, o fator de biodisponibilidade (F) pode ser calculado pela razão
entre a AUC da formulação com o fármaco na qual se pretende identificar a biodisponibilidade e a AUC para a forma intravenosa desse
mesmo fármaco (que por definição é de 100%; F=1). 
 
VIA ORAL (VO) 
É o método mais comum, mais seguro e mais conveniente. Apesar disso, possuiu desvantagens. A absorção dos fármacos pode ser
prejudicada por suas características físico-químicas (baixa lipossolubilidade e permeabilidade pelas membranas), êmese (por irritação da
mucosa gástrica), destruição do fármaco pelo pH ácido estomacal e interação com alimentos (quimicamente ou fisicamente, onde a presença
do alimento por si só impede o contato do fármaco com a parede do TGI). Além disso, o metabolismo hepático, dependendo da intensidade,
pode reduzir drasticamente a absorção do fármaco, como já visto anteriormente. 
A absorção no TGI é ainda direcionada pelos seguintes fatores: área de superfície de contato, fluxo sanguíneo no sítio de absorção e
concentração do fármaco nesses sítios.A maior parte da absorção é por difusão passiva, que é favorecida quando o fármaco é lipossolúvel e
está em maior parte na forma não ionizada. Apesar de entendermos que fármacos ácidos fracos estarão menos ionizados no estômago, pelo
fato de o intestino ser um compartimento com extensa área de superfície de contato (~200m2_ por conta das microvilosidades), a absorção
de fármacos será maior no intestino, mesmo que o fármaco esteja predominantemente ionizado nessa região. Dessa forma, quanto mais
rápido o fármaco chegar ao i ntestino, melhor será a absorção, ou seja, quanto maior for o esvaziamento gástrico, mais rápido o fármaco será
absorvido (com raras exceções). Por vezes, quando um fármaco gera irritação gástrica ou é extensamente degradado nesse compartimento,
estratégias como formas farmacêuticas com revestimento entérico são preconizadas. 
VIA SUBLINGUAL (SL) 
A absorção se dá pela mucosa oral e por vasos drenados para a veia cava superior. O fármaco é protegido do metabolismo de primeira
passagem e alcança rapidamente tanto a circulação sistêmica como seu sítio de ação. A exemplo, tem-se a nitroglicerina, um vasodilatador
de urgência usado em pacientes com angina de peito. 
VIA RETAL (VR) 
Por essa via, há menor submissão dos fármacos ao metabolismo de primeira passagem. A mucosa do reto é extensamente vascularizada,
permitindo absorção de fármacos administrados nesse compartimento. Alguns fatores implicam em desvantagens; trata-se de uma via
desconfortável para o paciente, e alguns fármacos podem gerar irritação local. Em geral, a absorção é boa, mas incerta. 
VIA SUBCUTÂNEA (SC) 
Administração no tecido subcutâneo. É possível quando o fármaco não gera irritação ou necrose no tecido. Normalmente, a absorção nesse
local é constante e gera um efeito sustentado do fármaco. A insulina, por exemplo, possuiu diferentes preparações (usando complexos
proteicos e variação de pH), que permite sua liberação sustentada, o que é um benefício para a insulinoterapia. 
VIA INTRAMUSCULAR (IM)
A absorção de fármacos por essa via dependerá da formulação e do fluxo sanguíneo local. Formulações mais oleosas retardam a absorção
dos fármacos administrados por essa via, gerando um mecanismo de depósito no músculo com liberação lenificada para a circulação
sistêmica. Dependendo do local, e tendo ele melhor perfusão sanguínea, a absorção também é melhorada. Em geral, é mais rápida a
absorção quando a injeção é feita no deltoide (ombro), quando comparado ao glúteo máximo. 
VIA INTRAVENOSA (IV)
Como já descrito anteriormente, para essa via, a biodisponibilidade é completa (F=1). É de grande valia quando há necessidade de efeito
imediato. Trata-se, portanto, de uma via que requer cuidados redobrados, pois reações desfavoráveis podem acontecer. A dose a ser
administrada precisa estar rigorosamente acertada, pois não pode haver contaminação microbiológica nem de partículas sólidas na
preparação. Além disso, fármacos em veículos oleosos e que tenham partículas que precipitem no sangue não podem ser administrados,
afinal, uma vez administrados, não há recuo. 
VIA PULMONAR
Algumas drogas podem ser inaladas e absorvidas através do epitélio pulmonar. O acesso à circulação é rápido e, dessa forma, a chegada ao
sítio de ação também, com a vantagem de evitar o metabolismo de primeira passagem. Por essa via, pode-se administrar fármacos com
intenção de ação sistêmica e local. Quando se deseja uma ação no próprio compartimento pulmonar, é preciso pensar em retê-lo nesse
compartimento; isso, em geral, é ajustado pela preparação que se utiliza ou por fármacos da classe com menor lipossolubilidade, que tendem
a permanecer no pulmão, em vez de ir para a circulação sistêmica.
VIA TRANSDÉRMICA
A pele representa um órgão protetor bastante eficiente. Quando há a pretensão de absorção pela via transdérmica, deve-se considerar
fármacos com lipossolubilidade capazes de atravessar as diferentes camadas celulares que formam os tecidos. A absorção pode ser
aumentada quando o fármaco é colocado em suspensão em veículos oleosos e sob fricção. Patches tópicos são muito interessantes nessa
via, a exemplo dos adesivos de nicotina, para tratar abstinência de tabaco, e estrogênio, para terapia de reposição. 
NESTE VÍDEO, ABORDAREMOS AS DIFERENTES VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E DIFERENTES
CURVAS DE ABSORÇÃO.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. OBSERVAMOS QUE, NA FARMACOCINÉTICA, ALGUMAS CARACTERÍSTICAS DOS FÁRMACOS SÃO
MUITO IMPORTANTES PARA DEFINIR SUA PERMEABILIDADE ATRAVÉS DAS BARREIRAS BIOLÓGICAS.
NESSE CONTEXTO, MARQUE A QUESTÃO VERDADEIRA: 
A) As membranas plasmáticas permitem a passagem de fármacos hidrossolúveis por difusão passiva simples, sem auxílio de nenhum
componente facilitador. 
B) A definição do quão fácil será a movimentação do fármaco entre os compartimentos biológicos dependerá do seu coeficiente de partição
lipídeo/água, pois, sendo lipossolúvel, terá melhor difusão por estruturas lipídicas, e, sendo hidrossolúvel, por ambientes aquosos (espaço
intersticial). 
C) A endocitose de fármacos é possível, entretanto exigirá energia para que seja realizada. 
D) Quanto mais lipossolúvel, mais o fármaco se utilizará dos poros aquosos presentes nas membranas e na parede vascular para se
movimentar de um ambiente biológico para outro. 
2. A BIODISPONIBILIDADE DE UM FÁRMACO É INFLUENCIADA PELAS CARACTERÍSTICAS DO PRÓPRIO
FÁRMACO E PELA VIA DE ADMINISTRAÇÃO ESCOLHIDA. ASSINALE A ALTERNATIVA CORRETA EM
RELAÇÃO A ESSE CONCEITO. 
A) A via oral possuiu adversidades que comprometem a absorção dos fármacos, como a interação com alimentos, reduzindo, dessa forma, a
biodisponibilidade. 
B) Não é possível atestar sobre a biodisponibilidade de fármacos administrados pela via intravenosa, pois, após a administração, o fármaco
se dissolve na circulação, sendo impossível detectá-lo. 
C) A via transdérmica não gera absorção dos fármacos; sendo assim, eles não serão biodisponíveis por essa via. 
D) Pela via pulmonar, espera-se que fármacos mais lipossolúveis permaneçam no pulmão e fármacos mais hidrossolúveis atinjam a
circulação sistêmica com mais facilidade. 
GABARITO
1. Observamos que, na farmacocinética, algumas características dos fármacos são muito importantes para definir sua
permeabilidade através das barreiras biológicas. Nesse contexto, marque a questão verdadeira: 
A alternativa "B " está correta.
 
A lipossolubilidade permitirá a difusão dos fármacos por estruturas lipídicas (membrana plasmática fosfolipídica), mas dificultará o acesso a
ambientes aquosos (citosol, espaço intersticial). A hidrossolubilidade complica, portanto, a passagem de fármacos pelas membranas
fosfolipídicas. Quanto maior a lipossolubilidade, maior o coeficiente de partição, melhor a difusão direta pelas membranas e menor a
utilização de poros. Na alternativa C, o erro está em dizer que a endocitose ocorrerá caso haja quebra de ATP. O uso de ATP só é realizado
em transporte ativo, que não é o caso da endocitose. 
2. A biodisponibilidade de um fármaco é influenciada pelas características do próprio fármaco e pela via de administração
escolhida. Assinale a alternativa correta em relação a esse conceito. 
A alternativa "A " está correta.
 
Os alimentos podem interagir com os fármacos formando complexos insolúveis e não absorvíveis, reduzindo suas biodisponibilidades. A via
intravenosa, ao contrário do que é descrito na alternativa B, é a de maior biodisponibilidade (100%). Pela via transdérmica, apenas fármacos
muito lipossolúveis sofrem absorção sistêmica, mas é um evento possível. A alternativa C, portanto, está incorreta. Na alternativa D, o erro
está em considerar que a lipossolubilidade manterá os fármacos administrados pela via pulmonar, aprisionados nesse órgão, quando
sabemos que é o inverso. 
PROCESSO FARMACOCINÉTICO DE DISTRIBUIÇÃO 
Após a absorção ou a inserção do fármaco diretamente na circulação sistêmica, é necessário que ele seja entregue ao tecido-alvo para que
exerça suaação. O processo de saída do fármaco da circulação sistêmica para os diferentes tecidos é denominado de distribuição. 
Dependendo de suas propriedades físico-químicas, o fármaco pode ser distribuído para o espaço intersticial ou fluido intracelular. A chegada
do fármaco aos órgãos e tecidos é determinada por alguns fatores, principalmente: fluxo sanguíneo e permeabilidade dos capilares que
irrigam o órgão/tecido. 
 
Fonte:Shutterstock
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Além do fluxo sanguíneo e da permeabilidade dos capilares que irrigam os tecidos, outros eventos devem ser considerados no processo de
distribuição dos fármacos. Clique nos eventos que listamos a seguir. 
FLUXO SANGUÍNEO 
Tecidos bem perfundidos de sangue recebem mais fármaco do que tecidos menos perfundidos. Dessa forma, espera-se que fígado, rim
e cérebro recebam mais fármaco, pois o fluxo sanguíneo para esses compartimentos é bastante pronunciado. Da mesma forma, é
esperado que a pele, o músculo e o tecido adiposo recebam menos fármaco, afinal o fluxo sanguíneo é menos pronunciado. 
PERMEABILIDADE DOS CAPILARES 
Outro fator que precisa ser considerado e a permeabilidade dos capilares que irrigam tais compartimentos. No caso do cérebro, por
exemplo, tem-se a presença de capilares oclusivos, que compõem a barreira hematoencefálica. Para alcançarem essa região, os
fármacos precisam permear esses capilares. Logo, apesar de ter um bom fluxo sanguíneo, nem todos os fármacos são bem distribuídos
para o cérebro ou o sistema nervoso central como um todo; na realidade, uma minoria o fará. 
LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Muitos fármacos circulam na corrente sanguínea ligados a proteínas plasmáticas. Albumina é a principal carreadora de fármacos ácidos, e a
α1- glicoproteína ácida, a principal carreadora de fármacos básicos. Ocorre que a fração do fármaco ligada a proteínas plasmáticas se torna,
nesse momento, uma fração, apesar de existente, farmacologicamente inativa, enquanto a fração livre (não ligada) é a farmacologicamente
ativa, capaz de sair do vaso, alcançar o tecido alvo e gerar ação. 
A ligação é geralmente reversível, de forma que a retirada do fármaco da circulação (por eliminação ou distribuição para o tecido) gere
redução de fármaco livre. Na mesma medida, o fármaco antes ligado se desliga da proteína circulante, restaurando o equilíbrio entre as
porções de fármacos ligados e desligados das proteínas.
Entende-se, portanto, que as frações livres e ligadas se mantêm constantes em função desse equilíbrio dinâmico que é formado. A alta
ligação às proteínas circulantes infere em maior risco de efeitos adversos e tóxicos. 
A primeira consideração sobre esse evento é a redução da velocidade de eliminação dos fármacos, uma vez que, ligados às proteínas
circulantes, o processo de filtração renal é impedido. Isso aumenta o tempo de permanência do fármaco no organismo como veremos no
esquema, 
 Demonstração da ligação de fármacos às proteínas plasmáticas, atentando para o fato de que fármacos mais ligados sofrem menor
depuração (clearance ), ou seja, eliminação renal, gerando concentração total do fármaco maior na circulação sistêmica, apesar de mantidas
as porcentagens livres. Adaptado de Smith, Di e Kerns, 2010.
Além disso, é preciso considerar que muitos fatores podem alterar a ligação do fármaco a essas proteínas: hipoalbuminemia; condições que
resultem em respostas de fase aguda (Câncer e infarto são exemplos dessa fase.) ; alterações nos níveis hormonais (Muitos hormônios são
carreados pelas proteínas circulantes. ) . Qualquer fator que gere competição pela mesma proteína na qual está ligado o fármaco pode, de
forma repentina, aumentar sua porção livre (Farmacologicamente ativa. ) e, dessa forma, gerar um aumento de efeito. Observe abaixo. 
 Demonstração da competição entre dois fármacos pela mesma proteína plasmática. Percebe-se que o fármaco deslocado da proteína
(fármaco A) passa a ter maior porção livre e, dessa forma, maior capacidade de ação no tecido-alvo. Fonte: Adaptado de Portal da Educação. 
LIGAÇÃO A TECIDOS 
Alguns fármacos tendem a acumular-se em tecidos, adquirindo concentrações até maiores do que as que atingem no sangue e no espaço
extracelular. A ligação nos tecidos normalmente ocorre por afinidade a constituintes celulares, como proteínas, fosfolipídeos, e é um processo
reversível. 
Quando grande parte do fármaco se encontra ligado ao tecido, o mesmo serve de reservatório, o que prolonga a ação do fármaco no
organismo. Além disso, o acúmulo no tecido pode gerar toxicidade local (a exemplo da ototoxicidade produzida pelos aminoglicosídeos).
Muitos fármacos lipossolúveis se acumulam no tecido adiposo. O percentual desse tecido em alguns indivíduos, como em pessoas obesas,
pode contribuir para acúmulo de fármacos, aumentando o risco de gerar reservatório. 
Ainda nesse contexto, é importante ressaltar que alguns fármacos se ligam a tecidos em um evento chamado de redistribuição. Muitas vezes,
a redução da concentração plasmática do fármaco é observada, mas não necessariamente sua eliminação. Após o efeito primário, no tecido-
alvo, alguns fármacos podem se redistribuir para outros tecidos, o que, muitas vezes, contribui para encerrar rapidamente seu efeito, a
exemplo do tiopental. 
TAMANHO DOS FÁRMACOS 
Outro fator que pode afetar a distribuição é o tamanho dos fármacos. Fármacos demasiadamente grandes tendem a ficar retidos no espaço
intravascular pois não conseguem difundir pela parede dos vasos. 
Um exemplo claro desse evento é a heparina que fica contida ao espaço intravascular por conta de seu alto peso molecular. 
No caso específico da heparina, que é um anticoagulante, isso não gera prejuízos em sua ação, todavia, para os fármacos cujo receptor se
encontra nos diferentes tecidos é a presença do fármaco no espaço intersticial, que garante o efeito farmacológico. 
O VOLUME APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO 
Uma das medidas em farmacocinética utilizadas para mensurar, ainda que de forma pouco realística, a distribuição do fármaco administrado
após uma dose é o volume de distribuição (Vd). O volume aparente de distribuição, Vd, é definido como o volume de líquido necessário
para conter a quantidade total da substância no corpo, na mesma concentração presente no plasma. Dessa forma, o Vd pode ser medido a
partir da seguinte equação: 
Observa-se que: 
Fármacos muito ligados às proteínas plasmáticas ou de grande tamanho possuem um Vd aparente menor (heparina Vd=0,05L/Kg); 

Fármacos polares, que conseguem sair do espaço intravascular, mas tendem a ficar no espaço extracelular, possuem um Vd mediano
(Vd=0,2L/Kg); 

Fármacos mais lipossolúveis, que conseguem se difundir pelas membranas celulares, possuem Vd mais alto (morfina Vd=2L/Kg). 
METABOLISMO/BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS 
O metabolismo dos fármacos é outro processo farmacocinético que contribui para a retirada do fármaco da circulação sistêmica. Entretanto,
ele faz isso auxiliando na eliminação desses fármacos. 
Muitos agentes lipofílicos não passam rapidamente para o ambiente aquoso da urina, diminuindo a gerência do rim sob sua eliminação. O
metabolismo dos fármacos contribui nesse sentido, pois os produtos formados (metabólitos) são mais hidrossolúveis e, portanto, mais bem
eliminados pela via renal. Há casos ainda que tais metabólitos formados são inativos, o que pode contribuir para o término da ação
farmacológica. Em outros casos, o metabólito gerado, apesar de mais polar e hidrossolúvel, possuiu atividade biológica e até atividade tóxica. 
 
Fonte: Shutterstock
A biotransformação dos fármacos é majoritariamente realizada pelo fígado e ocorre por reações de fase 1 (oxidação, redução, hidrólise, e por
ação das enzimas citocromo P450) e reações de fase 2 (conjugação). Como já relatado anteriormente, o TGI pode metabolizar fármacos,
além de outros tecidos, como o pulmão, o rim e até mesmo as enzimas presentes no sangue; por isso, são chamadas de viassecundárias. 
CLIQUE NOS ESQUEMAS E LEIA O TEXTO
 As duas fases do metabolismo de fármacos. Fonte: Adaptado de Rang et al ., 2003. 
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 Ciclo da reação catalisada pela enzima da família CYP 450, onde DH é o fármaco, e DOH, o produto (metabólito) oxidado. Fonte:
Adaptado de Rang et al ., 2003. 
ESQUEMA 1
As enzimas de fase 1 levam à introdução de grupos funcionais como –OH, –COOH, –SH, –O– e NH2, o que aumenta a solubilidade em
água e altera a atividade biológica do fármaco, inclusive gerando inativação. 
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Em algumas situações, porém, a reação de fase 1 pode ser benéfica, principalmente as reações de hidrólise, que podem favorecer a
ativação de pró-fármacos. Pró-fármacos são compostos inativos que, ao serem biotransformados, são convertidos em seus compostos
ativos. 
Essa estratégia pode favorecer a absorção de fármacos pouco lipossolúveis, melhorando a disponibilidade do fármaco para o seu sítio
de ação. 
As reações de fase 2 são realizadas através da conjugação de componentes biológicos que elevam significativamente a
hidrossolubilidade dos seus produtos. 
Alguns exemplos são os aminoácidos (glicina), derivados de carboidratos (ácido glicurônico), sulfato, metil, acetil e glutationa. Esse
processo é limitado, pois depende da presença desses substratos, necessitando de quantidades maiores de substratos para a fazer as
reações de fase 2. 
Um exemplo é quando um fármaco é administrado em sobredose, pois, com isso, é possível que o processo fique saturado,
incapacitando o fígado de concluir a biotransformação do fármaco. 
ESQUEMA 2
As enzimas do citocromo P450 (enzimas da reação de fase 1) são proteínas do heme, que formam uma grande família; cada uma é
designada pela abreviatura CYP, seguida de um conjunto de números e letras. Já foram descritas mais de 74 famílias de genes CYP,
das quais as três principais são CYP1, CYP2 e CYP3, e elas estão envolvidas no metabolismo das substâncias no fígado. 
A formação de glicuronídio, por exemplo, envolve a constituição de um composto de fosfato, a uridina difosfato, a partir do qual o ácido
glicurônico é transferido para um átomo rico em elétrons no substrato, formando uma ligação amida, éster ou tiol. A UDP-glicuronil
transferase catalisa essas reações. 
Várias substâncias endógenas importantes, como a bilirrubina e os corticosteroides suprarrenais, também são conjugadas pelo mesmo
sistema, conforme esquema ao lado. 
 
Fonte:Shutterstock
Uma vez que algumas reações de fase 1 são realizadas por meio de enzimas, alguns fatores podem interferir na capacidade delas. Em seres
humanos, já são descritas variações interindividuais nas enzimas P450. O polimorfismo genético de algumas enzimas gera em determinados
indivíduos aumento ou redução da capacidade catalítica dessas enzimas, predispondo esses indivíduos a um risco maior de efeitos adversos
ou tóxicos. Uma variante do gene CYP2D6, por exemplo, resulta em hidroxilação deficiente ou extensa da debrisoquina. 
Algumas consequências clínicas importantes relacionadas ao polimorfismo genético da CYP estão disponíveis no quadro a seguir. É possível
observar os defeitos na biotransformação de fármacos devido a polimorfismo na enzima CYP450, responsável pelo processo e por suas
consequências clínicas. 
Defeito Droga e Uso terapêutico Consequências clínicas*
Oxidação Bufuralol (bloqueador dos receptores β-adrenérgicos) Exacerbação do bloqueio β, náusea 
Oxidação Debrisoquina (anti-hipertensiva) Hipotensão ortostática 
Oxidação Etanol Rubor facial, sintomas cardiovasculares 
N- Acetilação Hidralazina (anti-hipertensiva) Síndrome semelhante ao lúpus eritematoso 
N- Acetilação Isoniazida (antituberculosa) Neuropatia periférica 
Oxidação Mefenitoína (antiepilético) Toxicidade por superdosagem 
Oxidação Esparteína Sintomas oxitócicos
Hidrólise de éster Succinilcolina (bloqueador neuromuscular) Apneia prolongada 
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
 Fonte: Adaptado de BRUNTON et al ., 2018
ALGUNS FATORES, INCLUSIVE OS AMBIENTAIS, PODEM INDUZIR OU INIBIR AS ENZIMAS.
EXISTEM INIBIDORES E INDUTORES ENZIMÁTICOS TANTO NA DIETA QUANTO NO
AMBIENTE. 
Alguns agentes farmacológicos atuam como inibidores, e fazem isso competindo pelo sítio ativo da enzima, apesar de não serem substratos
(quinidina é um potente inibidor competitivo da CYP2D6). Outras inibem de forma não competitiva (cetoconazol forma complexo estável com
a forma Fe3+ do ferro hêmico da CYP3A4). 
INIBIDORES
A erva de São João e o suco de grapefruit e inibem o metabolismo de alguns fármacos.


INDUTORES
E a couve-de-bruxelas e o tabaco induzem as enzimas P450. 
FÁRMACOS INIBIDORES
Alguns agentes farmacológicos atuam como inibidores, e fazem isso competindo pelo sítio ativo da enzima, apesar de não serem substratos
(quinidina é um potente inibidor competitivo da CYP2D6). 
Outras inibem de forma não competitiva (cetoconazol forma complexo estável com a forma Fe 3+ do ferro hêmico da CYP3A4).
FÁRMACOS INDUTORES 
No grupo dos indutores, temos as substâncias rifampicina, etanol e carbamazepina, que aumentam a atividade das enzimas CYP450 e da
conjugação, quando administradas cronicamente. A indução enzimática pode aumentar ou diminuir a toxicidade de substâncias. 
O paracetamol possui metabólitos (produto do metabolismo) de fase 1 que geram toxicidade; portanto, a toxicidade aumenta após indução
enzimática .
Para os pró-fármacos, a indução enzimática por alimentos, os fatores ambientais ou outros fármacos favorecem a biotransformação e, por
conseguinte, a produção da substância ativa. Alguns exemplos estão organizados abaixo. 
 
 Fármacos que produzem metabólitos ativos ou tóxicos após o processo de biotransformação. Fonte: Adaptado de Rang et al ., 2003
VÍDEO COM AVALIAÇÃO
Neste vídeo, abordaremos as duas fases da biotransformação:
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. A DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS É UMA ETAPA QUE DEFINE A ENTREGA DO FÁRMACO AO TECIDO.
MARQUE A OPÇÃO VERDADEIRA EM RELAÇÃO A ESSE PROCESSO FARMACOCINÉTICO. 
A) A ligação a proteínas plasmáticas favorece a saída do fármaco do vaso sanguíneo, aumentando sua distribuição. 
B) Alguns tecidos sofrem acúmulo dos fármacos, a exemplo do tecido adiposo com fármacos hidrossolúveis. 
C) A permeabilidade do capilar que irriga o tecido também define quanto do fármaco será distribuído para ele, uma vez que, no caso da
barreira hematoencefálica, por exemplo, a oclusão promovida impede a entrega de alguns fármacos para o SNC. 
D) O fígado quase não recebe fármacos da circulação sistêmica, pois, além de ter baixo fluxo sanguíneo, os vasos são pouco permeáveis. 
2. SABE-SE QUE A BIOTRANSFORMAÇÃO DOS FÁRMACOS OCORRE, EM GRANDE PARTE, NO FÍGADO. EM
RELAÇÃO ÀS DIFERENTES REAÇÕES REALIZADAS, ASSINALE A ALTERNATIVA CORRETA. 
A) As reações de fase 1 são as de conjugação, substratos endógenos com o ácido glicurônico se unem aos fármacos ou a seus metabólitos
de fase 1. 
B) As reações de fase 2 são as de oxidação, exigem a ação das enzimas da citocromo P450 e são saturáveis. 
C) As reações de fase 1 incluem as de oxidação, podem utilizar-se das enzimas da citocromo P450 e são passíveis de indução e inibição. 
D) As reações de fase 2 não são saturáveis, pois os substratos necessários são sempre produzidos pela célula hepática em grandes
quantidades. 
GABARITO
1. A distribuição de fármacos é uma etapa que define a entrega do fármaco ao tecido. Marque a opção verdadeira em relação a esse
processo farmacocinético. 
A alternativa "C " está correta.
 
Alguns tecidos são irrigados por vasos que permitem maior permeabilidade do conteúdo intravascular; outros, como no caso da barreira
hematoencefálica, são oclusivos, tornando difícil a passagem dos fármacos e, portanto, sua chegada ao tecido. A ligação a proteínas
plasmáticas aprisiona o fármaco no vaso, diminuindo sua passagem para o tecido. O tecido adiposo funciona como tecido de depósitopara
fármacos lipossolúveis, em razão da afinidade deles por esse ambiente. Ao contrário do que é descrito na alternativa D, o fígado é bem
perfundido de sangue e possui capilares bastante permeáveis. 
2. Sabe-se que a biotransformação dos fármacos ocorre, em grande parte, no fígado. Em relação às diferentes reações realizadas,
assinale a alternativa correta. 
A alternativa "C " está correta.
 
Nas reações de fase 1, as de oxidação incluem as catalisadas pelas enzimas da família da citocromo P450. Alguns fatores, como alimentos,
fatores ambientais e fármacos, podem aumentar ou diminuir a capacidade dessas enzimas. As reações de fase 2 são as de conjugação, que
podem utilizar substratos endógenos, como aminoácidos, ácido glicurônico e glutationa. São, portanto, saturáveis, pois dependem da
presença desses substratos. 
OS PROCESSOS FARMACOCINÉTICOS DE ELIMINAÇÃO 
A saída dos fármacos do organismo pode ser realizada por diferentes vias. Sabe-se que os processos de eliminação renal e hepático biliar
são muito importantes e que outras vias secundárias também são utilizadas. 
 
SUOR 
 
LÁGRIMAS
 
LEITE MATERNO
 
VIA PULMONAR
VIA PULMONAR
É a principal para via de eliminação dos fármacos administrados também por essa via. 
OBSERVAÇÕES IMPORTANTES 
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O fármaco pode ser eliminado na sua forma não alterada ou na forma de metabólito. 
Com exceção do pulmão, os órgãos excretórios eliminam melhor compostos polares do que altamente lipofílicos. 
Para que a eliminação seja eficiente, os que são lipossolúveis, em geral, dependem de conversão a seus metabólitos mais
hidrossolúveis. 
A eliminação de fármacos no leite materno deve ser identificada, pois isso é possível para alguns fármacos; dessa forma, o recém-
nascido, ao ser amamentado, fica vulnerável aos efeitos do fármaco. É importante ressaltar que O pH do leite é mais ácido do que o pH
do plasma; assim, compostos básicos poderão concentrar-se nesse fluido 
Em algumas situações, quando administrado pela via oral, boa parte do fármaco sequer alcança a circulação, pois é eliminada nas
fezes antes de ser absorvida. 
O rim é o órgão mais comprometido com a eliminação dos fármacos, porém apenas 30% deles são eliminados na sua forma não
modificada. O que quer dizer que o fígado precisa auxiliar o rim metabolizando os fármacos, para que consigam ser eliminados. Além
disso, alguns alcançam o sistema porta e o fígado, que retorna o fármaco para o TGI lançando-o diretamente no intestino ou pela bile,
eliminando-o. 
 
Fonte:Shutterstock
Estando presente na circulação sistêmica e ao passar pelo glomérulo, o fármaco, ou seu metabólito, pode ser filtrado. Isso dependerá da taxa
de filtração glomerular, de o fármaco estar na sua forma livre e ser menor que 20 mil dáltons para conseguir se difundir pelos capilares
glomerulares.
Ainda que não tenha sido filtrado, é possível que o fármaco seja secretado ativamente no túbulo renal por carreadores de ácidos ou de
bases existentes nessa região. 
O processo de secreção tubular representa grande parte da eliminação de substâncias ligadas a proteínas plasmáticas. Ao alcançar o lúmen
do túbulo, existe a possibilidade de o fármaco permanecer e, assim, ser excretado na urina ou retornar à circulação sistêmica pelo processo
de reabsorção. 
As células tubulares são pouco permeáveis às formas ionizadas, e a reabsorção passiva dessas substâncias depende do pH.
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NO TÚBULO RENAL
Nesse caso, portanto, a secreção dependerá da afinidade do fármaco ou de seu metabólito através desses carreadores e quão
disponível eles estarão, já que podem saturar. 
PH
Quando o pH da urina está mais alcalino, ácidos fracos são ionizados e excretados mais facilmente; em urina mais ácida, bases fracas
serão mais bem eliminadas. Isso ocorre porque formas ionizadas não são reabsorvidas e permanecem no túbulo, sendo, por fim,
eliminadas. Da mesma forma, sendo lipossolúvel, o fármaco, ou o metabólito, consegue sofrer reabsorção, retornando à circulação
sistêmica e sendo menos eliminado 
Como observado, o pH da urina pode interferir na eliminação de fármacos. Alimentos e/ou compostos que alterem o pH da urina podem
favorecer ou desfavorecer a eliminação de um fármaco pela via renal, pois, ao favorecer sua forma ionizada, a permanência no túbulo é
garantida, mas, ao favorecer a forma não ionizada, há risco de reabsorção. 
Alguns outros fatores devem ser considerados como interferentes na eliminação de fármacos: 
 Escolha uma das Etapas a seguir.
FATOR 1
FATOR 2
FATOR 3
Idade (neonatos e idosos possuem menor taxa de filtração glomerular). 
Quadros patológicos (insuficiência renal e hepática – este segundo pelo fato de reduzir a capacidade do fígado de gerar os metabólitos
hidrossolúveis, que são mais bem eliminados). 
Ligação a proteínas plasmáticas (quanto maior a ligação, menor será a filtração no glomérulo). 
Para fármacos que dependem da secreção tubular, devemos considerar as interações medicamentosas possíveis quanto à competição pelos
carreadores tubulares. Quando dois fármacos competem pelo mesmo carreador, isso implica em menor secreção de um deles – a
administração de probenecida acompanhada de penicilina é um exemplo positivo dessa interação (a probenecida reduz a eliminação da
penicilina, fazendo-a permanecer mais tempo em circulação). Entretanto, para outras interações, há o risco de efeitos tóxicos. 
De forma geral, pode-se pensar que a redução da concentração plasmática do fármaco se deve à sua distribuição, redistribuição e
eliminação. 
Em farmacocinética, a eliminação dos fármacos é descrita como depuração ou clearance (CL). 
No nível mais simples, a depuração de um fármaco é um evento que prevê sua taxa de eliminação em relação à sua concentração (C). Por
sua vez, um fármaco se retira do espaço intravascular, seja por distribui-se ao tecido, seja por eliminação, a concentração plasmática
decresce. Observe atentamente as etapas nas imagens a seguir, que ilustram modelos de distribuição e eliminação dos fármacos.
 Clique nas figuras abaixo para ver as informações.
FIGURA A
Podemos comparar a injeção intravenosa de um fármaco com a adição dele dentro de uma proveta. Quando não movimento de fármaco para
fora da proveta, o gráfico mostra apenas aumento na concentração até um máximo e depois um platô. 
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FIGURA B
Neste caso, existe uma via de eliminação (representada pela torneira) e por isso o gráfico apresenta um declínio após atingir a concentração
máxima. A inclinação da curva diminui porque a redução do material na proveta faz com que a eliminação também diminua,
exponencialmente. 
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FIGURA C
O fármaco é colocado em um compartimento (sangue) e se distribui para um segundo compartimento (volume extravascular). Neste caso, o
gráfico mostra um aumento íngreme (referente ao momento em que o fármaco é adicionado), depois há um decaimento exponencial até um
novo platô (quando a quantidade de fármaco fica em quantidades equilibradas nos dois compartimentos). 
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FIGURA D
Esta figura ilustra a representação mais condizente com o mecanismo de eliminação e equilíbrio extravascular. No gráfico, perceba que há
uma fase precoce de distribuição e posteriormente uma fase de eliminação mais lenta. 
Ao administrar por via intravenosa uma quantidade específica do fármaco, o mesmo se dispersa pela circulação sistêmica e para os
compartimentos extravaculares. A eliminação e a distribuição definem a redução progressiva da quantidade do fármaco na circulação
sistêmica.
A depuração é um evento que soma a eliminação do fármaco por todas as vias. A eliminação do fármaco, como assinalado anteriormente,
envolve processos realizados no rim, no fígado, nos pulmões, no suor, no leite materno, entre outros. 
A depuração total é o somatório da depuração em todas essas vias e expressa o volume de fluido biológico, como o sangue ou plasma, doqual o fármaco se livra por unidade de tempo. 
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Fonte: Conhecimento Científico 
É expressa em volume por tempo sobre por peso (ex: mL/min por Kg), onde CL é depuração ou taxa de eliminação. 
Para a maioria dos fármacos, a depuração é constante na faixa de concentração plasmática aferida em situações clínicas. Assim, a
velocidade de eliminação é proporcional à concentração, logo: Taxa de eliminação = CL X C 
OBSERVAÇÕES IMPORTANTES 
Esse tipo de eliminação é denominado eliminação de primeira ordem e pode ser calculada pela razão entre a dose e a ASC
(CL=DOSE/ASC). Para poucos fármacos, ou quando a dose é excessiva para os que realizam a eliminação de primeira ordem, a
eliminação é ou torna-se saturada, denominando-se eliminação passível de saturação. Caso o fluxo sanguíneo não limite a eliminação,
a relação entre a velocidade de eliminação e a concentração será: 
A equação é semelhante a de Michaelis-Menten, que expressa cinética enzimática, onde Vmáx é a capacidade máxima de eliminação
do fármaco, e Km é a concentração do fármaco em que a velocidade é 50% da máxima. Substâncias como o etanol e a aspirina
obedecem a esse perfil de eliminação. Ao saturar a capacidade de eliminação, a concentração continua crescendo com o aumento da
administração da droga. Não se pode utilizar a ASC no cálculo da depuração nesse perfil. 
Outro parâmetro farmacocinético importante a ser considerado na eliminação dos fármacos é o tempo de meia-vida (t1/2), que se
refere ao tempo necessário para se reduzir à metade a quantidade do fármaco no organismo. É definido através da seguinte equação: 
Existem dois principais modelos para definir a distribuição e o decaimento da quantidade do fármaco na circulação. O modelo de um
compartimento é mais simples e estabelece que o fármaco se distribui igualmente para os compartimentos corporais, como se todos fossem
um só, comparado a um compartimento central. 
Sendo assim, a verdadeira meia-vida terminal será maior do que a calculada pela equação, ou outros parâmetros podem se mostrar
diferentes. Um exemplo de como considerar o modelo certo faz diferença, como mostramos a seguir. 
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COMPARTIMENTO CENTRAL
Este exemplo foi apresentado anteriormente. Observe a figura: 
Na maioria dos casos, porém, o modelo de multicompartimento descreve melhor a farmacocinética do fármaco, como se, por exemplo,
órgãos como o coração, fígado e pulmão, que são menores e bem perfundidos, representassem o compartimento central, e tecidos com
perfusão mais lenta, como pele, gordura e osso, se comportassem como outro compartimento. Veja a figura: 
CURVA DE CP X TEMPO SEGUIDA DE UMA ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACO IV (500MG) PARA UM PACIENTE
DE 70KG. 
Neste painel a concentração foi medida após e em intervalos de 2 horas após a administração. Ao extrapolar a curva para concentração
plasmática no tempo zero (Cp0), o gráfico sugere que o fármaco é eliminado a partir de um compartimento com um t1/2 de 4 horas. O volume
de distribuição (V), calculado a partir da Cp0 medida, foi de 31,3 L, e o clearance , de 90 mL/min. 
CURVA DE CP X TEMPO SEGUIDA DE UMA ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACO IV (500MG) PARA UM PACIENTE
DE 70KG. 
Neste painel a amostragem antes de 2 horas indicou uma cinética multiexponencial. O t1/2 não modificou (4 h), entretanto o clearance foi
de 84 mL/min, e Vd, de 26,8 L. Houve um erro de 10% na estimativa do clearance quando as duas horas iniciais foram ignoradas. 
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA 
EFEITO DE ESQUEMA DE DOSES REPETIDAS 
A administração de doses repetidas de um fármaco é um evento mais comum do que a administração de uma única dose. A infusão contínua
é um esquema de doses repetidas mais extremo. 
Entende-se que a concentração plasmática aumenta até atingir uma concentração em estado de equilíbrio dinâmico, onde a velocidade de
administração torna-se igual à velocidade de eliminação. 
 
Fonte:Shutterstock
 
Fonte:Shutterstock
 Perfil de variação da concentração plasmática esperada para um esquema de infusão contínua (A), injeções repetidas mais frequentes
(B), injeções repetidas menos frequentes (C). Fonte: Adaptado de RANG et al ., 2003
A velocidade de eliminação, como já descrito acima, é igual ao CL (clearance ) x C (concentração – nesse caso, a concentração no estado
de equilíbrio dinâmico), logo: 
Um esquema de injeções repetidas possuiu um padrão mais oscilante, mas o princípio é o mesmo. De forma geral, quanto menores e mais
frequentes as doses, mais próximo o perfil se parecerá com o da infusão contínua, e as oscilações serão menores, conforme o gráfico ao
lado. 
O equilíbrio dinâmico é alcançado após quatro ou cinco tempos de meia-vida. 
 SAIBA MAIS
O alcance da concentração plasmática de equilíbrio é possível quando o fármaco apresenta uma cinética de eliminação de primeira ordem, o
que gera uma taxa de eliminação proporcional à taxa de absorção, possibilitando o alcance desse equilíbrio. 
Para fármacos com cinética de eliminação de ordem zero ou cinética de saturação, quando a taxa de eliminação não é proporcional ao
aumento da concentração plasmática, o perfil de curva observado é diferente. 
 
Fonte: Adaptado de Rang et al., 2003. 
NA CINÉTICA LINEAR, A CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA NO ESTADO DE EQUILÍBRIO DINÂMICO É
DIRETAMENTE PROPORCIONAL À DOSE. 
Comparação do perfil da curva de fármacos administradas via oral a cada 12 horas com cinética de primeira ordem (linear), onde o equilíbrio
dinâmico é alcançado. 
 
Fonte: Adaptado de Rang et al., 2003. 
NA CINÉTICA DE SATURAÇÃO, UM PEQUENO INCREMENTO NA DOSE RESULTA EM UM EFEITO
DESPROPORCIONAL SOBRE A CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA. 
Comparação do perfil da curva de fármacos administradas via oral a cada 12 horas na cinética de saturação, onde o equilíbrio dinâmico é
imprevisível. 
SOBRE DOSAGENS REPETIDAS 
Para um esquema de doses repetidas, tem-se, portanto, que os fármacos devem ser administrados de modo a manter uma concentração
plasmática de equilíbrio, que gere o efeito esperado e seja segura. Cada dose deve ser suficiente para repor o fármaco eliminado na dose
anterior. A dose a ser administrada a cada tomada, para manter essa concentração-alvo, é chamada de dose de manutenção. Uma vez que,
no estado de equilíbrio, a taxa de “entrada” (administração) iguala-se à taxa de “saída” (eliminação) do fármaco no organismo, substituindo-se
a concentração (C) pela concentração-alvo (C alvo) (que se espera ter) na equação da taxa de eliminação, temos que: 
Para vias de administração, onde a biodisponibilidade não é 100%, ou seja, F<1, como no caso da via oral, a taxa de administração deve ser
ajustada pelo fator de biodisponibilidade. Logo, usaremos Taxa de administração x F na equação. 
A taxa de administração para doses repetidas representa a dose de manutenção a ser administrada em relação ao intervalo entre essas
doses: 
Em algumas situações, antes de gerar um esquema de manutenção, é preciso alcançar rapidamente a concentração plasmática alvo. Nesses
casos, é possível administrar uma dose de ataque, que é capaz de elevar imediatamente a concentração ao nível-alvo. Essa dose pode ser
calculada da seguinte forma: 
VÍDEO COM AVALIAÇÃO
Neste vídeo, apresentamos um estudo de caso para abordar um esquema de doses repetidas.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. A ELIMINAÇÃO DE FÁRMACOS PODE SER REALIZADA POR VIAS PRINCIPAIS (RIM, FÍGADO, PULMÃO –
PARA FÁRMACOS ADMINISTRADOS POR ESSA VIA) OU POR VIAS SECUNDÁRIAS (LEITE MATERNO, SUOR,
LÁGRIMAS). NA DEPURAÇÃO RENAL, TRÊS PROCESSOS ESTÃO ENVOLVIDOS. A RESPEITO DESTES,
PODE-SE DIZER QUE: 
A) A filtração glomerular é possível para fármacos de grande tamanho que não conseguem ser secretados pelos carreadores tubulares. 
B) A secreção ativa no túbulo renal é determinada pela lipossolubilidade do fármaco, não importando seu caráter ácido ou básico. 
C) Sendo lipossolúvel, é garantida a eliminação do fármaco pela via renal, pois a probabilidade de reabsorçãotubular é quase nula. 
D) A filtração glomerular e a secreção tubular garantem a inserção do fármaco no túbulo renal, mas é possível que ele não seja eliminado
caso ocorra a reabsorção. 
2. PARA SE OBTER UMA CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DE TEOFILINA DE 10MG/L PARA TRATAMENTO DE
ASMA BRÔNQUICA – CONSIDERANDO CL 2,8L/H/70KG, UM PACIENTE NORMAL SOB OS DEMAIS
ASPECTOS –, DE QUANTO DEVE SER A TAXA DE INFUSÃO DESSE FÁRMACO? (HOLFORD ET AL ., 1993). 
A) 50mg/h/70Kg. 
B) 28mg/h/70Kg. 
C) 15mg/h/70Kg. 
D) 10mg/h/70Kg. 
GABARITO
1. A eliminação de fármacos pode ser realizada por vias principais (rim, fígado, pulmão – para fármacos administrados por essa via)
ou por vias secundárias (leite materno, suor, lágrimas). Na depuração renal, três processos estão envolvidos. A respeito destes,
pode-se dizer que: 
A alternativa "D " está correta.
 
Os três processos (filtração, secreção e reabsorção) definem a depuração renal de fármacos. Apesar de filtrados e secretados, caso tenham
lipossolubilidade e estejam na forma não ionizada, os fármacos ou metabólitos podem ser reabsorvidos e retornar à circulação sistêmica.
Fármacos de grande tamanho não são filtrados no glomérulo; a secreção ativa no túbulo é independente da lipo ou hidrossolubilidade,
depende do caráter ácido ou básico do fármaco, pois é preciso afinidade dos carreadores presentes no túbulo renal. 
2. Para se obter uma concentração plasmática de teofilina de 10mg/L para tratamento de asma brônquica – considerando CL
2,8L/h/70Kg, um paciente normal sob os demais aspectos –, de quanto deve ser a taxa de infusão desse fármaco? (Holford et al .,
1993). 
A alternativa "B " está correta.
 
Pois a taxa de administração= CL x C alvo, logo taxa de infusão= 2,8mg/h/70Kg x 10mg/L = 28mg/h/70Kg. 
CONCLUSÃO
CONSIDERAÇÕES FINAIS 
Como observado ao longo de todo o conteúdo abordado, a farmacocinética engloba um conjunto de processos e parâmetros importantes a
serem considerados no processo de administração de medicamentos. 
A forma como o organismo reage à presença do fármaco define a maneira como vamos manuseá-lo e trabalhar seu uso nos diferentes
indivíduos. É importante observar que, apesar de muitos parâmetros farmacocinéticos serem estimados a partir de medidas observadas na
maioria dos indivíduos testados, as características particulares, como presença de quadros patológicos ou polimorfismo genético, podem
distanciar o comportamento do paciente do comportamento observado na maioria. Isso requer grande atenção no momento da escolha e
administração de fármacos pelos profissionais da saúde. 
AVALIAÇÃO DO TEMA:
REFERÊNCIAS
BRUNTON, L. L.; HILOW-DANDAN, R.; KNOWMAN, C. B. Goodman e Gilman’s: The Pharmacological Bases of Therapeutics . 13. ed. New
York: Mc Graw Hill, 2018. 
BRUNTON, L. L.; LAZO, J. S.; PARKER, K. L. Goodman e Gilman’s : as bases farmacológicas da terapêutica. 11. ed. Porto Alegre: Mc
Graw Hill/Artmed, 2010. 
HOLFORD, N.; BLACK, P.; COUCH, R.; KENNEDY, J.; BRIANT, R. Theophylline Target Concentration in Severe Airways Obstruction –
10 or 20 mg/L? A Randomised Concentration-Controlled Trial . Clin Pharmacokinet. 1993, 6, 495-505. 
KATZUNG, B. G. Farmacologia Básica e Clínica. 10. ed. Porto Alegre: Mc Graw Hill/Artmed, 2010. 
PAIVA, S. C. A.; DUARTE, S. A. F. Farmacologia – Exercícios teórico-práticos. Portugal: Departamento de Biologia da Universidade do
Minho, 2011. 
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Pesquise e leia o estudo Avaliação farmacocinética de comprimidos contendo lamivudina e zidovudina em plasma humano . 
CONTEUDISTA
Luiza Villarinho Pereira Mendes 
 CURRÍCULO LATTES
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