Metabolismo de Carboidratos

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QUÍMICA DE CARBOIDRATOS
Os carboidratos são as biomoléculas mais abundantes na natureza. 
São polihidroxialdeídos ou polihidroxicetonas, ou substâncias que por hidrólise liberam esses compostos.
 R
 C=O
 (H-C-OH)n
 CH2OH
R=H aldose
R=CH2OH cetose
Para muitos carboidratos, a fórmula geral é: [C(H2O)]n, daí o nome "carboidrato", ou "hidratos de carbono" 
FUNÇÕES DOS CARBOIDRATOS
Fonte de energia 
Reserva energética: amido, glicogênio.
Estrutural: parede celular de plantas e bactérias e nos exoesqueletos de artrópodes - celulose, pectina, quitina.
Precursores metabólicos: ribose, desoxirribose.
Reconhecimento celular: fertilização, adesão de leucócitos à superfície de vasos lesados.
CLASSIFICAÇÃO
Classificação baseada no número de unidades monoméricas (resíduos ou oses)
Monossacarídeos: são os carboidratos mais simples, que não podem ser hidrolisados em carboidratos ainda mais simples.
Oligossacarídeos: sua hidrólise fornece de 2 a 10 moléculas de monossacarídeos
Polissacarídeos: sua hidrólise produz um grande número de moléculas de monossacarídeos (mais de 10).
MONOSSACARÍDEOS
São os açucares mais simples, dos quais derivam todas as outras classes.
Cn(H2O)n onde 3<n<7
Classificação baseada no número de átomos de carbono:
Triose – 3C (gliceraldeído, dihidroxiacetona)
Tetrose – 4C
Pentose – 5C (ribose, arabinose, xilose)
Hexose – 6C (glicose, galactose, manose, frutose)
Heptose – 7C
Classificação baseada no grupo funcional 
- aldoses
- cetoses
Gliceraldeído, 
uma aldotriose
Dihidroxiacetona, 
uma cetotriose
Estereoisomeria - é o tipo de isomeria no qual os isômeros não diferem entre si pelas suas fórmulas estruturais planas mas sim pelas suas fórmulas estruturais espaciais. 
Isomeria óptica - é um caso de estereoisomeria que ocorre em compostos formados por moléculas assimétricas. O átomo de carbono que está ligado a quatro radicais diferentes entre si chama-se carbono assimétrico ou C*.
SÉRIE D E L
D-gliceraldeído é o composto de referência.Configuração do carbono assimétrico mais distante da carbonila determina se o açucar pertence a série D ou L. Os açucares D são mais abundantes na natureza.
Exceto a dihidroxiacetona, todos os outros carboidratos possuem carbono assimétrico (ou quiral), e apresentam isomeria óptica.
dihidroxiacetona
Número de Isômeros ópticos = 2n onde n = número de carbonos assimétricos
ESTEREOISÔMEROS
Enantiômeros – são isômeros que são imagem especular um do outro (não superponível), e os dois membros do par são designados D e L. Apresentam as mesmas propriedades físicas exceto o desvio da luz polarizada e diferentes propriedades biológicas.
Diastereoisômeros – são estereoisômeros que não apresentam a relação de imagem-espelho.
Epímeros – diatereoisômeros que diferem em apenas um C*
Aldoses e Cetoses - série D
ESTRUTURAS CÍCLICAS E FORMAS ANOMÉRICAS
Os açucares, especialmente aqueles com cinco ou seis átomos de carbono, existem normalmente como moléculas cíclicas em vez de formas de cadeia aberta. 
Carbono anomérico:
C1 das aldoses.
C2 das cetoses.
 O carbono carbonílico torna-se um novo centro quiral chamado carbono anomérico. O açucar cíclico pode assumir qualquer uma das duas diferentes formas, designadas de α e β, e são chamados anômeros um do outro.
PROPRIEDADES DOS MONOSSACARÍDEOS
Poder adoçante
Solubilidade - polares, dissolvem-se em água e álcool. São ainda solúveis em piridina, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, etc. e são praticamente insolúveis em éter, clorofórmio e benzeno
Rotação óptica – D-glicose (+), D-frutose(-)
Mutarrotação 
Açucar redutor 
Formação de glicosídeos 
ROTAÇÃO ÓPTICA
Polarímetro é formado por uma fonte de luz, um polarizador (luz oscila em um único plano), a cubeta da amostra e um analisador (mede a rotação da luz).
A sacarose possui uma rotação ótica positiva de 66,5°, quando é hidrolisada libera glicose (+ 52,5°), e a frutose ( -92,4°). De forma que a rotação ótica inverte de positiva, na sacarose, para negativa na sacarose hidrolisada. Em função desse fato, a sacarose hidrolisada é conhecida por açúcar invertido.
MUTARROTAÇÃO
Interconversão de uma forma anomérica na outra passando pela forma de cadeia aberta.
-Glicose tem um poder rotatório específico de +112o e a -Glicose +18,5o Uma solução recente de glicose apresenta um poder rotatório específico inicial de +112o que diminui, gradativamente, até +52,5o, onde permanece constante. 
AÇÚCAR REDUTOR (AR)
Os carboidratos redutores são capazes de reagir como agentes redutores, devido a presença em sua molécula de grupos aldeído ou cetona livres ou potencialmente livres. 
Sua capacidade de reduzir o íon Cu2+ serve de base para a reação de Fehling e Benedict e a redução de soluções amoniacais de Ag+ para a reação de Tollens.
Açucares que produzem um espelho de prata com o reagente de Tollens são chamados de açúcares redutores. Todo monossacarídeo é redutor. Quando o carbono anomérico está envolvido na ligação glicosídica, esta ose não pode assumir a conformação linear e se torna um açúcar não redutor. 
FORMAÇÃO DE GLICOSÍDEOS
Uma das propriedades mais importantes dos monossacarídeos é a sua capacidade de formar glicosídeos ou acetais. O acetal é formado pela reação da hidroxila do hemiacetal com um álcool. Quando a hidroxila alcoólica de um monossacarídeo reage com a hidroxila do hemiacetal (ou hemicetal) de outro monossacarídeo, forma-se um glicosídeo.
A ligação entre monossacarídeos é chamada uma ligação glicosídica e pode ser α ou β dependendo da posição do átomo ligado ao C anomérico do açúcar. Os polissacarídeos são formados pela união de um grande número de monossacarídeos através de ligações glicosídicas. 
A hidroxila do C anomérico de um monossacarídeo pode reagir com o grupo –OH ou –NH de outro composto para formar uma ligação glicosídica. 
Ligações N-glicosídicas - são encontradas nos nucleosídeos e nucleotídeos. Ex. ATP. 
Ligações O-glicosídicas - são encontradas unindo monossacarídeos ou ligando monossacarídeos a hidroxilas de aminoácidos em uma proteína. Ex. lactose
REAÇÕES GERAIS - OXIDAÇÃO
REAÇÕES GERAIS – REDUÇÃO
As funções aldeídica e cetônica dos monossacarídeos podem ser reduzidas quimicamente (por hidrogênio ou NaBH4) ou por meio de enzimas para originar os álcoois correspondentes.
REAÇÕES GERAIS
- Esterificação
ISOMERIZAÇÃO ALDOSE – CETOSE
A ação de bases fracas provoca isomerização parcial da glicose em frutose e manose. Trata-se de uma reação de equilíbrio que se processa por uma forma enodiólica.
Por ação de álcalis diluídos, a glicose pode formar isômeros. O mecanismo da isomerização é explicado pela enolização. A percentagem de enedióis intermediários na solução varia com o pH do meio. Quanto maior o pH maior será a concentração dos enedióis.
DESIDRATAÇÃO
Ocorre em meio ácido, sob aquecimento.
Monossacarídeos
Pentoses → 2-furaldeído (furfural) 
Hexoses → hidroximetil-furfural
ALGUNS DERIVADOS DE HEXOSES COM IMPORTÂNCIA BIOLÓGICA
OLIGOSSACARÍDEOS
Consistem de 2-10 unidades de monossacarídeos. Geralmente estão associados a proteínas (glicoproteínas) e lipídios (glicolipídios).
POLISSACARÍDEOS
Consistem de mais de 10 monossacarídeo unidos por ligações glicosídicas. Podem ser classificados como homopolissacarídeos ou heteropolisscarídeos e podem ser lineares ou ramificados.
GLICOSAMINOGLICANOS
GLICOCONJUGADOS
Proteoglicanos, 
Glicoproteinas,
Glicolipideos
METABOLISMO DE CARBOIDRATOS 1
Metabolismo - totalidade dos processos químicos que podem ser realizados por uma célula ou organismo.
Objetivo: produção de energia para as funções vitais e a síntese de biomoléculas.
Processos:
Catabolismo – degradação oxidativa dos nutrientes obtidos da dieta ou de reservas celulares
Anabolismo – síntese de biomoléculas.
PRINCIPAIS ÓRGÃOS ENVOLVIDOS NO METABOLISMO ENERGÉTICO
VISÃO GERAL DO METABOLISMO DOS CARBOIDRATOS
A maioria
das células de animais superiores é capaz de suprir suas necessidades energéticas a partir da oxidação de vários compostos. Alguns tecidos e células entretanto utilizam exclusivamente glicose como fonte de energia (hemácias, medula renal, retina) e o cérebro utiliza preferencialmente a glicose cerca de120g/dia como combustível.
A manutenção da glicemia é crítica para o organismo e diversos mecanismos regulatórios foram desenvolvidos. 
Níveis de glicose inferiores a 40 mg/100 mL constituem hipoglicemia severa .
VISÃO GERAL DO METABOLISMO DOS CARBOIDRATOS
No estado alimentado as reservas são formadas. Durante o jejum parte da reserva é consumida (glicogenólise) e paralelamente ocorre a síntese de glicose (gliconeogênese).
PRINCIPAIS CARBOIDRATOS DA DIETA
Monossacarídeos (glicose e frutose), dissacarídeos (sacarose, lactose) e carboidratos complexos (amido e glicogênio). 
 A celulose apesar de ser consumida não é digerida.
DIGESTÃO E ABSORÇÃO DOS CARBOIDRATOS
A absorção dos carboidratos pelas células do intestino delgado ocorre na forma de monossacarídeos.
DIGESTÃO DOS CARBOIDRATOS
Existem enzimas específicas para hidrolisar o tipo de ligação e os açucares envolvidos.
A mucosa intestinal absorve exclusivamente monossacarídeos
Carboidratos de cadeia longa são parcialmente digeridos na boca pela α-amilase. 
No estômago a α-amilase é inibida pelo pH ácido. 
No intestino delgado o bicarbonato secretado pelo pâncreas neutraliza a acidez e a digestão de polissacarídeos continua com a introdução da amilase pancreática. 
A digestão dos oligossacarídeos ingeridos ou produzidos pela ação da α-amilase é realizada por enzimas presentes na superfície das células epiteliais do intestino delgado.
HIDRÓLISE DO AMIDO PELA A-AMILASE
As amilases são endoglicosidases.
As amilases não conseguem hidrolisar as ligações α-1,6 das ramificações, as ligações terminais α-1,4 ou as ligações α-1,4 adjacentes a pontos de ramificação.
ENZIMAS ENVOLVIDAS NA DIGESTÃO DOS CARBOIDRATOS
As enzimas intestinais são exoglicosidases e apresentam especificidades distintas.
Fibra alimentar - porção não digerível dos carboidratos da dieta. As fibras alimentares embora não tenham valor nutritivo exercem diversas ações sobre o aparelho digestivo.
As fibras alimentares são classificadas, de acordo com a sua solubilidade em água, em solúveis e insolúveis.
A FDA recomenda uma dose diária de fibra de 20-35g/dia, sendo 2/3 FI e 1/3 FS.
A estaquiose é um oligossacarídeo presente nos órgãos de reserva vegetais. Estaquiose é consistido de duas unidades de α- D - galactose, uma unidade de α- D - glicose e uma unidade de β- D – frutose.
É encontrada em quantidades significantes em feijões, ervilhas, soja. Em humanos estes oligossacarídeos não são digeridos, sendo metabolisados por bactérias intestinais causando flatulência.
A α-galactosidase produzida por alguns microorganismos e vegetais pode ser empregada em alimentos para reduzir a interação da flora intestinal com os oligossacarídeos, diminuindo assim a flatulência.
ABSORÇÃO DOS CARBOIDRATOS
Os monossacarídeos precisam de transportadores para entrar e sair da célula.
Os diversos açucares possuem diferentes mecanismos de absorção. 
Galactose e glicose são absorvidos por um transporte ativo que requer energia, uma proteína transportadora (SGLUT1) e captação de Na+. 
Frutose é absorvida por difusão facilitada (GLUT5)
Uma vez dentro do enterócito, a glicose ou galactose vai para o interstício e assim cai na circulação por difusão facilitada realizada pelo transportador GLUT 2. 
TRANSPORTADORES DE GLICOSE
Diferentes transportadores são expressos em diferentes tecidos.
A maioria das células possui mais de um transportador.
Cada transportador tem diferente afinidade pela glicose e outras hexoses
 
Transportador
GLUT1 – eritrócitos, cérebro, músculo e tecido adiposo – glicose e galactose
GLUT2 – fígado e células β pancreáticas – glicose, galactose e frutose
GLUT3 – cérebro e tecido nervoso, pode funcionar com GLUT1
GLUT4 – músculo e tecido adiposo - dependente de insulina - glicose e galactose
GLUT5 – principalmente no intestino delgado, importante para o transporte de frutose. 
GLUT7 – no retículo endoplasmático de células hepáticas.
 Modelo para transporte de glicose nos eritrócitos pelo GLUT1
A insulina estimula a captação de glicose nos tecidos adiposo e muscular. O fígado, o cérebro e os eritrócitos, são insulino−independentes. GLUT-4, transporte de glicose dependente de insulina
TRANSPORTADORES DE GLICOSE E METABOLISMO DOS CARBOIDRATOS EM DIVERSOS TECIDOS
VIA GLICOLÍTICA OU VIA DE EMBDEN MEYERHOF
Via metabólica destinada a oxidar a glicose e usar a energia livre resultante para gerar ATP.
É um processo anaeróbico que ocorre no citosol.
Representa uma via de emergência para as células que não possuem mitocôndria.
Ocorre em 2 fases:
 
Produtos da via glicolítica
G + 2Pi + 2ADP + 2NAD+ → 2ATP + 2 piruvato + 2 NADH + 2H+ + 2H2O
O NADH gerado precisa ser reoxidado para que a via continue. O destino do piruvato depende do tipo de célula e da necessidade do organismo.
REGENERAÇÃO DO NADH EM ANAEROBIOSE
Lançadeira malato-aspartato: no citosol o OAA e reduzido a malato, regenerando o NAD+. O malato é transportado para a matriz mitocondrial e oxidado de volta a OAA, produzindo NADH mitocondrial. O OAA é então transaminado em Asp, que é transportado para o citoplasma em troca do Glu. O ciclo é completado pela transaminação de Asp de volta ao OAA.
Lançadeira glicerol-fosfato: produz FADH2 na membrana mitocondrial interna de forma que entre na CTE no complexo II, reduzindo a coenzima Q.
Destinos do piruvato
O destino metabólico do piruvato depende em parte da disponibilidade de O2, do tipo se célula e da necessidade de energia ou de blocos de construção de moléculas.
Condições aeróbicas
Condições anaeróbicas: piruvato é reduzido a lactato.
piruvato + NADH → lactato + NAD+ 
 (lactato desidrogenase)
ENERGIA PRODUZIDA NA GLICÓLISE
Glicólise anaeróbica
G + 2Pi + 2ADP → 2ATP + 2 lactato + 2H2O
Glicólise aeróbica
G + 2Pi + 2ADP + 2NAD+ → 2ATP + 2 piruvato + 2 NADH + 2H+ + 2H2O
Além dos 2ATPs produzidos pela via a oxidação do NADH pela CTE gera mais 3 ATPs por NADH oxidado.
Outros substratos da via glicolítica
Embora glicose seja o principal produto da digestão de carboidratos, outras hexoses são comuns: frutose, galactose e manose.
Regulação da via glicolítica
Controle alostérico e Controle hormonal
Hexoquinase 
Fosfofrutoquinase
Piruvato quinase
GLICONEOGÊNESE
Síntese de glicose a partir de substâncias não glicídicas, com, no mínimo, três carbonos em suas estruturas.
Ocorre no fígado (90%) e rins (10%).
Começa 4 a 6 horas após a última refeição e se torna completamente ativa após os depósitos de glicogênio serem consumidos. Ocorre parcialmente na mitocôndria e no citosol.
A gliconeogênese utiliza as reações reversíveis da glicólise e substitui por outras as reações irreversíveis. 
Substratos para a gliconeogênese
Os compostos que podem ser convertidos em glicose incluem: Lactato, piruvato, todos aminoácidos exceto Lis e Leu e o glicerol proveniente da oxidação dos ácidos graxos também pode ser usado após conversão em glicerol-3-fosfato.
ETAPAS E ENZIMAS ENVOLVIDAS NA GLICONEOGÊNESE
1. Conversão do piruvato em oxaloacetato (OAA)
Oxaloacetato não atravessa a membrana interna da mitocôndria, mas pode ser transformado em malato , que migra para o citosol e aí é oxidado transformando-se em oxaloacetato, ou a enzima fosfoenolpiruvato carboxicinase catalisa a transformação de oxalacetato em fosfoenolpiruvato (PEP).
A via envolvendo o malato ocorre no fígado. A finalidade é produzir NADH no citosol para que a gliconeogênese possa continuar.
Piruvato + CO2 + ATP + H2O → OAA + ADP + Pi + 2H+ 
 (piruvato carboxilase)
Oxaloacetato + GTP → fosfoenolpiruvato + GDP + CO2
(fosfoenolpiruvato carboxiquinase)
2. Desfosforilação da frutose 1,6-difosfato
	F1,6DF → F6P (frutose-1,6-bifosfatase)
3. Desfosforilação da Glicose 6-fosfato
	G6F → G (glicose 6-fosfatase)
Reação geral
2 piruvato + 4ATP + 2GTP + 2NADH + 2H+ + 6H2O → glicose + 4ADP + 2GDP + 6Pi + 2NAD+
CUSTO ENERGÉTICO LÍQUIDO: 6 ATP
CICLO DE CORI
CICLO GLICOSE - ALANINA
O Piruvato gerado no músculo e outros tecidos periféricos pode ser transaminado a alanina que retorna ao fígado para a gliconeogênese.
REGULAÇÃO ENTRE GLICÓLISE E GLICONEOGÊNESE
A regulação é determinada principalmente pelos níveis de hormônios circulantes, disponibilidade dos substratos e controle alostérico. 
CONTROLE ALOSTÉRICO: A fosfofrutoquinase e a frutose 1,6-bifosfatase são os principais pontos de controle.
CONTROLE HORMONAL: Insulina, Glucagon, epinefrina.
Insulina 
Desfosforila diversas enzimas
Ativa a transcrição de enzimas glicolíticas como GK, PFK, PK, 
Reprime a transcrição de enzimas da gliconeogênese como a PEP carboxiquinase.
Glucagon
Fosforila diversas enzimas: F2,6DP (-), PK(-), GS (-), GP (+). 
Reprime a transcrição da piruvato quinase (PK)
Ativa a transcrição da fosfoenolpiruvato carboxiquinase.
Função da F2,6BP na regulação da PFK1
A síntese da Fructose-2,6 – bisfosfato é catalisada por um enzima bifuncional, a fosfofrutocinase 2, (PFK-2) que atua como fosfatase quando fosforilada e como cinase como desfosforilada. 
PFK2 cataliza F6P + ATP ® F2,6BP + ADP
PFK2 é ativada alostericamente por F6P
PFK2 é ativada por desfosforilação
Insulina
Glucagon –inativa a enzima
Portanto, durante o estado alimentado
[G] + [GK] ® [F6P]
Insulina ativa a PFK2 ® [F26P] ® PFK1 ® glicólise
REGULAÇÃO DA PIRUVATO QUINASE
 
 Músculo em Repouso. Músculo durante exercício.
METABOLISMO DE CARBOIDRATOS 2 
GLICOGÊNIO - SÍNTESE E DEGRADAÇÃO
Estrutura e função
Polímero de glicose altamente ramificado
Ligações glicosídicas α1-4 na parte linear e α1-6 nos pontos de ramificação
As ramificações ocorrem em cerca de 1 vez a cada 10 unidades
Pq armazenar glicose como glicogênio e não como TAG?
AG não podem ser mobilizados rapidamente no músculo como ocorre com o glicogênio. AG não podem ser usados como fonte de energia na ausência de oxigênio. AG não podem ser convertidos em glicose.
Pq não armazenar a glicose livre na célula? A glicose é osmoticamente ativa
Pq o glicogênio é ramificado? A ramificação aumenta a velocidade de síntese e de degradação.
GLICOGÊNESE
A síntese de glicogênio ocorre quando o nível de glicose é alto. É um processo que requer energia (ATP e UTP) e ocorre no citosol. 
O glicogênio é armazenado no fígado e nos músculos. No fígado serve para a manutenção da glicemia e nos músculos serve como reserva energética para a contração muscular.
Etapas e enzimas envolvidas:
Ativação – uridil transferase
Alongamento – glicogênio sintase
Formação das ramificações – glicosil transferase
Glicogênese - Ativação da glicose
A forma ativa de glicose usada na síntese do glicogênio é a UDP-glicose (UDPG)
G6P → G1P fosfoglicomutase
G1P + UTP ↔ UDPG + PPi 
 uridil tansferase
PPi + H2O → 2Pi
 pirofosfatase
Glicogênese - Alongamento
Alongamento: A glicogênio sintase (GS) utiliza um fragmento de glicogênio ou, na sua ausência uma proteína (glicogenina) como iniciador, e adiciona os resíduos formando ligações α1-4
UDPG + (glicogênio)n →(glicogênio)n+1 + UDP
Glicogenina
O núcleo protéico é envolvido por ramificações formadas por unidades de glicose
Glicogênese- Formação das ramificações
A glicosil transferase transfere de 6-7 resíduos de uma cadeia com pelo menos 11 unidades de glicose para a OH do C6 de uma glicose distante pelo menos 4 resíduos de uma ramificação.
GLICOGENÓLISE
Degradação do glicogênio
O glicogênio é mobilizado a partir de estímulos hormonais reflexos da hipoglicemia.
A degradação libera G1P (90%) e G (10%)
Etapas e enzimas envolvidas:
Encurtamento da cadeia: glicogênio fosforilase
Remoção da ramificação: enzima desramificante 
Interconversão da G1P em G6P: fosfoglicomutase
Encurtamento da cadeia – a glicogênio fosforilase é específica para ligações α1-4 e deixa de atuar quando está a 4 resíduos de uma ramificação.
(glicogênio)n + Pi ↔ (glicogênio)n-1 + G1P
Remoção das ramificações
Enzima desramificante – tem atividade de transferase e hidrolase. Transfere 3 dos 4 resíduos de glicose próximos a ramificação para uma outra extremidade e remove o resíduo ligado α1-6 liberando a glicose. 
Conversão da G1P em G6P - Fosfoglicomutase
A próxima enzima envolvida na glicogenólise depende do tecido em consideração. No fígado ocorre a conversão da G6P em G.
G6P + H2O → G + Pi (glicose-6-fosfatase)
CONTROLE DA SÍNTESE E DA DEGRADAÇÃO DO GLICOGÊNIO
Glicogênio sintase e glicogênio fosforilase são as enzimas reguladoras
Os mecanismos de controle incluem :
Controle alostérico – reflete as condições fisiológicas (AMP, ATP, G6P, G). 
Controle hormonal – modificação covalente.
O controle alostérico é sobrepujado por um controle mais sofisticado envolvendo modificação covalente. Essa modificações alteram a estrutura da enzima de modo que altera suas respostas aos efetores alostéricos.
Insulina: Desfosforila diversas enzimas: FBPase2 (+), PK(+), GS (+), GP (-). 
Glucagon: Fosforila diversas enzimas: FBPase2 (-), PK(-), GS (-), GP(+). 
Regulação da glicogênio fosforilase (GF)
A glicogenólise muscular é ativada por adrenalina. Existem 2 mecanismos para a ativação da glicogenólise muscular independente de hormônio. O influxo de Ca2+ para o citoplasma e a ativação alostérica da fosforilase pelo AMP. A GF hepática tem regulação diferente da GF muscular.
GF - dímero
Existem 2 formas:
fosforilase b – desfosforilada (menos ativa)
fosforilase a – fosforilada (ativa).
Enzima regulada por efetores alostéricos e modificação covalente
Regulação da Glicogênio sintase (GS)
As ações da insulina convergem para a conversão da forma inativa da glicogênio sintase na forma ativa.
A insulina promove a desfosforilação de proteínas, por redução dos níveis de cAMP ou por ativação de uma cascata de proteína quinases. 
Glucagon, epinefrina tem efeitos opostos
INTER-RELAÇÕES METABÓLICAS DOS PRINCIPAIS ÓRGÃOS NO ESTADO ALIMENTADO
Estado de realimentação: o fígado permanece na gliconeogênese por algum tempo e a G6P produzida vai 
para a síntese de glicogênio.
INTER-RELAÇÕES METABÓLICAS DOS PRINCIPAIS ÓRGÃOS NO ESTADO DE JEJUM
No jejum prolongado os depósitos de glicogênio estão esgotados. O fornecimento de combustível depende da gliconeogênese e em particular da lipólise. Corpos cetônicos se tornam um combustível importante que poupa as proteínas musculares.
Distúrbios do metabolismo dos carboidratos
Intolerância à lactose – def de lactase
Distúrbios do metabolismo da galactose
A – deficiência de lactase
O acúmulo de Gal ou de seus metabólitos causa danos ao fígado, rins, cérebro e olhos.
B – deficiência de galactiquinase
C – deficiência da galactose 1P uridiltransferase (galactosemia). Quando o tratamento é iniciado tardiamente, as crianças afetadas apresentam baixa estatura e retardo mental. Muitas apresentam catarata. 
D – deficiência da G6PD – anemia hemolítica
DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DA FRUTOSE
A frutosúria essencial é causada por uma deficiência hereditária da enzima frutocinase. Ela não causa sintomas, mas a alta concentração de frutose no sangue e urina pode levar a um diagnóstico errôneo de diabetes mellitus. A frutosúria não requer tratamento.
A intolerância hereditária à frutose – Ingestão de frutose leva a alterações no fígado, rins e intestino. Acúmulo de frutose-1-fosfato (inibe gliconeogênese e glicogenólise).
deficiência da aldolase B → Acúmulo da F1P, diminuição do nível de fósforo inorgânico intracelular e reduzindo a síntese de ATP. As
alterações promovendo o acúmulo de frutose-1-fosfato e alteração do metabolismo de fosfato provocam, nos rins, perda da capacidade de acidificação urinária e da reabsorção tubular de fosfato pelos túbulos. 
Diabettes Mellitus
Tipos e Características das Doenças do Armazenamento de Glicogênio
CICLO DE KREBS
Visão geral do ciclo de Krebs (TCA), Funções do TCA, Entrada do piruvato no TCA, Reações do TCA,
Balanço Energético do TCA, Regulação do TCA, Relações do Ciclo de Krebs com outras vias metabólicas, Função anabólica do TCA, Reações anapleróticas
O ciclo de Krebs é também conhecido como Ciclo do Ácido Cítrico (CAC) ou Ciclo dos Ácidos Tricarboxílicos (TCA).
É a via final comum para a oxidação de carboidratos, lipídeos e proteínas, pois todos são metabolizados a acetil-CoA ou intermediários do ciclo.
O ciclo de Krebs ocorre na matriz mitocondrial.
Ponto de partida: Acetil CoA
É um ciclo metabólico, pois o oxaloacetato, que inicia a via metabólica, sofre transformações e é regenerado no final do ciclo.
O ciclo é formado por uma série de reações que oxidam o acetil-CoA em CO2 e H2O de modo a conservar a energia livre liberada para produção de ATP.
É uma via anfibólica pois atua tanto no catabolismo como no anabolismo.
Funções do Ciclo de Krebs
Oxidar acetil-CoA em CO2 e H2O.
Fornecer elétrons para a Cadeia Respiratória e, sendo assim, é um grande gerador de energia (ATP).
Alguns de seus intermediários são precursores de compostos bioquimicamente importantes. 
Entrada de piruvato no TCA
• O Piruvato formado no citosol como produto da glicólise é transportado pela Piruvato translocase (proteína transportadora presente na membrana mitocondrial interna) para a mitocôndria.
• Para entrar no TCA, ele deve ser convertido em acetilCoA.
• A conversão do piruvato a acetilCoA é catalisada por um complexo enzimático piruvato desidrogenase (PDH) localizado na mitocôndria.
Complexo piruvato desidrogenase (PDH)
O complexo piruvato desidrogenase contem 3 enzimas que estão associadas de forma não covalente:
E-1 : Piruvato desidrogenase, usa TPP como cofator
E-2 : Diidrolipoil transacetilase, ligada ao ác lipoico, CoA como substrato
E-3 : Diidrolipoil desidrogenase , ligada ao FAD, NAD+ como substrato
E1 – piruvato desidrogenase catalisa as etapas 1 e 2
E2 – dihidrolipoil transacetilase catalisa a etapa 3
E3 – dihidrolipoil desidrogenase catalisa a etapa 4 e 5
Descarboxilação do piruvato. O piruvato se complexa com tpp e perde co2 formando hidroxietil-tpp.
O grupo hidroxietil-tpp é oxidado e transferido para um átomo de enxôfre, formando uma ligação tioester. A lipoamida é reduzida a diidrolipoamida.
O grupo acetila é transferido para o grupo sulfidrila da coash cofator de e2, participa na reação de transferência de grupo e remove uma unidade de 2c como acetilscoa, deixando a lipoamida ligada a e2.
Oxidação da diidrolipoamida. O cofator de e3 (fad) se torna reduzido a fadh2 e a lipoamida é reconvertida a sua forma oxidada.
Hidrogênios do fadh2 são transferidos ao nad+ para gerar nadh e h+. Isto regenera o complexo pdh. 
CICLO DE KREBS – VISÃO GERAL
• Total de 8 etapas.
• O ciclo inicia com a condensação do acetil CoA com o oxaloacetato. 
 Cada um dos 2C do acetil CoA são oxidados e removidos como CO2 em 2 reações separadas.
Oxaloacetato é regenerado no final do ciclo.
 • 3 moléculas de NAD+ são reduzidas a 3 de NADH+ + H+
• 1 molécula de FAD é reduzida a FADH2
• 1 molécula de GDP é fosforilada a GTP (fosforilação a nível do substrato)
REAÇÕES
Citrato sintase: condensação do acetilCoA com o oxaloacetato formando o citrato.
Aconitase: desidratação e reidratação para formar o isocitrato.
3. Isocitrato desidrogenase: oxidação e descarboxilação do isocitrato.
4. a-cetoglutarato desidrogenase: oxidação do aKG a succinilCoA.
5. Succinil CoA sintetase: formação do succinato.
6. Succinato Desidrogenase: oxidação do succinato a fumarato.
7. Fumarase: hidratação do fumarato.
8. L-Malato desidrogenase: oxidação do malato a oxaloacetato 
BALANÇO ENERGÉTICO DO CICLO DE KREBS
Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2H2O ® 2CO2 + CoA-SH + 3NADH + 3H+ + FADH2 + GTP
Na cadeia transportadora de elétrons:
Para cada par de elétrons transferidos pelo NADH: 2,5 ATPs são formados.
Para cada par de elétrons transferidos pelo FADH2: 1,5ATPs são formados.
1 volta no ciclo do acido cítrico gera 10 ATPs.
REGULAÇÃO DO CICLO DE KREBS
Dentro do ciclo existem 3 pontos de controle
Citrato sintase – limitado pela conc de OAA, inibida por ATP, NADH, succinil-CoA e pelo citrato.
Isocitrato desidrogenase - ativada por ADP, NAD+ e inibida por NADH e ATP.
 O destino do citrato depende da isocitrato desidrogenase.
α-cetoglutarato desidrogenase – inibida por succinilCoA, NADH e ATP
Controle secundário 
- Citrato sintase inibida por succinilCoA. 
- Succinato desidrogenase inibida pelo OAA.
REGULAÇÃO CONJUNTA DA GLICÓLISE E DO CICLO DE KREBS
Jejum ou Atividade Física Prolongada (fígado)
- Acúmulo de Acetil-CoA e NADH proveniente da intensa β-oxidação.
- Consumo do oxaloacetato para produção de glicose via gliconeogênese.
Abundância de aporte energético
Inibição das enzimas por excesso de ATP e excesso de coenzimas reduzidas – NADH e FADH2.
A PFK é inibida por ATP e citrato. A inibição por citrato permite adequar a intensidade da glicólise à de Krebs. Se o suprimento de substratos para o ciclo ultrapassa sua capacidade de utiliza-los acumula-se citrato que difundindo para o citosol inibe a PFK.
REGULAÇÃO DO COMPLEXO PDH
O complexo PDH é regulado alostericamente e por fosforilação (modificação covalente).
Controle alostérico: 
acetil-CoA, NADH e ATP são inibidores
CoA-SH, NAD e AMP são ativadores.
O complexo PDH além das enzimas que catalisam a oxidação do piruvato a acetil-CoA, contem 2 enzimas reguladoras a PD quinase e a PD fosfatase.
Fosforilação covalente do PDH inativa o complexo e desfosforilação resulta em ativação. 
• ATP, NADH e acetilCoA elevados ativam a PDH cinase.
• Insulina, NAD+ e ADP ativam a PDH fosfatase.
Destinos do piruvato
A inibição do PDH limita os destinos do piruvato.
INIBIÇÃO DO CICLO DE KREBS
Envenenamentos
- O Arsênico na forma de sais de arsenito (AsO33-) ou sais orgânicos é tóxico porque se liga covalentemente a sulfidrilas, especialmente as vicinais, como no caso das lipoamidas, presentes na piruvato desidrogenase e α-cetoglutarato desidrogenase.
- O fluoracetato (acetato fluorado), presente nas folhas de certas plantas venenosas na África, Austrália e América do Sul é tóxico porque é convertido a fluoracetil-CoA e então convertido a fluorcitrato pela citrato sintase um inibidor da aconitase. O fluoracetato, uma substância que não é intrinsicamente tóxica, forma com o oxaloacetato, o fluorocitrato, numa reação catalisada pela citrato sintetase. A morte resulta da inibição do ciclo do TCA pelo 2-fluorocitrato, um potente inibidor da aconitase. 
Ácido Malônico
A succinato desidrogenase é inibida competitivamente pelo ácido malônico.
RELAÇÕES DO CICLO DE KREBS COM OUTRAS VIAS METABÓLICAS
O Ciclo de Krebs tem a característica de uma via anfibólica, isto é, degrada o acetil-CoA em dióxido de carbono e água (catabolismo) mas alguns de seus intermediários são utilizados para a síntese de outros compostos (anabolismo).
Quando os intermediários do ciclo são usados para reações de síntese, eles precisam ser repostos por reações anapleróticas (indicadas por setas vermelhas). 
FUNÇÃO ANABÓLICA DO TCA
- Intermediários do TCA servem de precursores para a biossíntese de biomoléculas.
- Muitos AA são sintetizados por transaminação do α-cetoglutarato. No cérebro, aKG é convertido em glutamato e ácido g-aminobutírico (GABA), neurotransmissores.
- Porfirinas e heme são sintetizados a partir do succinil CoA.
- Transaminação do oxaloacetato forma aspartato e outros AA.
- Oxaloacetato é também precursor de purinas e pirimidinas via aspartato.
- Ácidos graxos e colesterol são sintetizados a partir do citrato.
REAÇÕES ANAPLERÓTICAS
- Como os intermediários do TCA são usados no anabolismo, suas concentrações variam de acordo com a necessidade da célula.
- As reações que repõem os intermediários do ciclo são chamadas reações anapleróticas. 
Quando a concentração de acetil-CoA que entra em Krebs aumenta, um aumento proporcional no OAA é necessário para a formação de citrato.
A reação anaplerótica mais importante no fígado e nos rins é a carboxilação do piruvato para originar oxaloacetato. Outra reação anaplerótica importante é a carboxilação do fosfoenolpiruvato (PEP) originando oxaloacetato. Outras reações anapleróticas são as transaminações, de forma a obter aminoácidos (os intermediários do ciclo fornecem o esqueleto de carbonos). 
KREBS VS OBESIDADE
Inibição aconitase X obesidade
Inibição da aconitase:
↑ lipogênese
↓lipólise
= diminuição do fornecimento de energia 
ACC = acetil-CoA carboxilase
CPT I = carnitina palmitoiltransferase I
CADEIA TRANSPORTADORA DE ELÉTRONS E FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA
CADEIA TRANSPORTADORA DE ELETRONS
Saber a localização dos componentes da cadeia transportadora de elétrons.
Reconhecer os complexos multienzimáticos que formam a cadeia transportadora de elétrons.
Saber o papel de cada complexo no transporte de elétrons.
Mostrar o papel da Coenzima Q e do citocromo c na transferência dos elétrons.
Identificar os complexos por onde fluem prótons da matriz para o espaço intermembranoso.
Saber que os elétrons migram de potenciais de oxido redução mais baixos para os mais altos e que o último composto a sofrer redução é o oxigênio.
Saber que o fluxo de elétrons é acompanhado pela transferência de H+ através dos complexos I, III e IV e gera um gradiente de prótons.
FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA
Explicar o modelo proposto para FoF1-ATPase mitocondrial.
Saber como o retorno de prótons para a matriz mitocondrial gera energia para a fosforilação oxidativa.
Mostrar o papel de alguns inibidores do transporte de elétrons e desacopladores do transporte de elétrons-fosforilação oxidativa.
A degradação de nutrientes gera um número reduzido de moléculas de ATP diretamente pela fosforilação ao nível do substrato. No entanto, a reoxidação das coenzimas NADH e FADH2 através da cadeia transportadora de elétrons (CTE) e a Fosforilação oxidativa, geram uma maior quantidade de ATP.
MITOCÔNDRIA
- Formada por 2 membranas;
- A membrana externa é lisa e controla a entrada/saída de substâncias da organela;
- A membrana interna contém inúmeras pregas chamadas cristas mitocondriais, onde ocorre a cadeia transportadora de elétrons;
- A cavidade interna é preenchida por uma matriz viscosa, onde podemos encontrar várias enzimas envolvidas com a respiração celular, DNA, RNA e pequenos ribossomos. É nessa matriz mitocondrial que ocorre o ciclo de Krebs.
Pares Redox 
A oxidação é sempre acompanhada por redução de um aceptor de elétrons.
Observem que os elétrons passam de A para B.
Tipos de Reação de Óxido-Redução 
Reações onde apenas elétrons são transferidos
Citocromo c (Fe2+) + citocromo a (Fe3+) ↔ Citocromo c (Fe3+) + citocromo a (Fe2+)
Reações onde são transferidos elétrons e prótons
NADH + H+ + FAD ↔ NAD+ + FADH2
VISÃO GERAL DA CTE
- Os FADH2 e NADH produzidos são reoxidados na mitocôndria por um processo que compreende a remoção de seus prótons e elétrons. Os elétrons são conduzidos por uma série de transportadores até o O2. 
- Os transportadores são agrupados em 4 complexos, localizados na membrana mitocondrial interna. Estes complexos são conectados entre si através de 2 outros transportadores, a coenzima Q e o citocromo c.
- Cada transportador é capaz de receber elétrons do transportador imediatamente anterior e transferi-lo ao seguinte, constituindo assim a CTE. O doador de elétrons é sempre uma coenzima reduzida e o aceptor final é o O2. 
Potencial de Óxido-Redução (E0)
Medida da afinidade por elétrons, em Volts
Potencial de Oxidação-Redução: quanto maior o número, maior a facilidade de receber elétrons (Ex: Oxigênio tem alta capacidade de receber elétrons – trata-se de um bom agente oxidante).
O par NAD+ -NADH tem potencial de -0,32 e o par piruvato-lactato tem potencial de -0,19. Logo, piruvato-lactato tem maior “afinidade” por elétrons e os elétrons fluirão do NADH para o piruvato.
Piruvato + NADH → Lactato + NAD+ (lactato desidrogenase )
Potencial de Óxido-Redução dos Transportadores da CTE
Os componentes da CTE estão organizados em ordem crescente de potenciais de redução, desde as coenzimas reduzidas até o O2. Desta forma as transferências de elétrons de um componente para o seguinte constituem reações de óxido-redução termodinamicamente favoráveis.
Componentes da CTE
Com exceção da coenzima Q, todos os componentes da cadeia são proteínas.
A essas proteínas estão associados grupos prostéticos como FMN, FAD e centros de ferro-enxofre e grupos heme.
*FeS = grupo ferro enxofre, **FeSR = centro de Rieske
Cadeia Transportadora de Elétrons (CTE)
- Sintetiza ATP às custas da oxidação de coenzimas – NADH e FADH2 
- Na síntese de ATP estão envolvidas: a CADEIA TRANSPORTADORA DE ELÉTRONS e a enzima ATP SINTASE (complexo V).
- Ambos localizados na membrana interna da mitocôndria.
ATP
Sintase
Ciclo de Krebs
CTE
COMPONENTES DA CTE
COMPLEXO I: denominado NADH-coenzima Q-redutase ou NADH desidrogenase
- Catalisa a transferência de dois elétrons do NADH para a coenzima Q (ubiquinona). 
O NADH transfere os elétrons para a FMN, que reduz para FMNH2, esta transfere para os centros Fe-S e este para a Coenzima Q: Q a QH2 
A transferência de elétrons provoca a saída de prótons (4H+) da matriz para o espaço intermembranas. 
A redução de Q para QH2 remove 2 prótons do compartimento interno.
COMPLEXO II: denominado Succinato-Coenzima Q-Redutase 
- O complexo II aceita elétrons do succinato e também catalisa a redução da Q a QH2.
- Segunda porta de entrada de elétrons na cadeia respiratória (via FADH2).
- O FADH2 passa elétrons as proteínas Fe-S e estes para a Q → QH2
O complexo II não bombeia prótons através da membrana mitocondrial, pois a variação de energia livre é insuficiente. Em conseqüência, forma-se menos ATP pela oxidação do FADH2 que pela do NADH. O complexo II não contribui para o gradiente de prótons através da membrana.
Apesar dos nomes, os complexos I e II não operam em série, mas ambos atingem o mesmo resultado.
Ubiquinona (UQ), Coenzima Q (CoQ) ou simplesmente Q
- É uma benzoquinona lipossolúvel que se movimenta na membrana interna da mitocôndria transportando elétrons dos Complexos I e II para o complexo III. As características hidrofóbicas permitem a sua mobilidade na fase lipídica ao contrário de outros transportadores que têm posições relativamente fixas.
- A CoQ é o ponto de convergência de elétrons provenientes do complexo I e do complexo II.
- A ubiquinona pode aceitar um elétron, originando o radical semiquinona (QH.), ou dois elétrons para formar ubiquinol (QH2).
COMPLEXO III: denominado Coenzima Q-citocromo c-redutase ou citocromo bc1
-O complexo III recebe elétrons do ubiquinol e transfere-os para o citocromo c. Esta transferência é particularmente complexa, uma vez que o ubiquinol transporta dois elétrons, mas o citocromo c só pode transportar um. 
Ciclo Q – acoplamento do transporte de elétrons à translocação de prótons pelo complexo III
Na 1ª etapa a QH2 perde 1 elétron e 1 próton, formando QH.: o elétron segue a rota QH2 → Fe-S → c1 → c e o H+ é liberado no espaço intermembranas. A semi-ubiquinona converte-se na forma oxidada, Q, por transferência de seu elétron aos citocromos b e por extrusão do próton. Q migra para o sítio catalítico interno (seta pontilhada), onde recebe de volta o elétron do citocromo b562 e reage com o H+ da matriz, reconstituindo QH. A transferência de um dos elétrons resulta na extrusão
de 2 H+ e no consumo de um H+ da matriz para formar QH., no sítio catalítico interno.
Na 2ª etapa, outra QH2, repete as etapas anteriores até a passagem do elétron para os citocromos b e formação de Q, que deixa o complexo III e retorna à bicamada lipídica (seta pontilhada) e o elétron doado pelo citocromo b562 reduz a QH produzida na 1ª etapa, regenerando o QH2. 
No ciclo Q, 2 moléculas de QH2 são oxidadas a Q e 4 prótons são bombeados para o espaço intermembranas, mas uma molécula de QH2 é regenerada.
Citocromo c
- Os citocromos são proteínas transportadoras de elétrons que contém ferro (presente no grupo heme). Existem vários tipos de citocromo: a, b, c.
- Movimenta-se na superfície externa da membrana, levando assim os elétrons recebidos do complexo III ao IV.
Complexo IV: Citocromo c oxidase
- O complexo IV transfere elétrons para o oxigênio.
- Neste complexo, os elétrons após passarem pelos cit a e a3, serão doados a 4H+ e 1O2 da matriz, sintetizando assim duas moléculas de água. A água formada pelo transporte de elétrons do Complexo IV para o O2 é chamada de água metabólica.
- No Complexo IV também ocorre o bombeamento de prótons da matriz para o espaço intermembranas.
Resumindo
O Complexo I transfere dois elétrons do NADH para a Q enquanto transfere quatro prótons para o espaço intermembrana.
O Complexo II transfere elétrons do succinato através do FAD para a Q. Independe do complexo I.
O Complexo III transfere dois elétrons da QH2 para duas moléculas de citocromo c. A operação do ciclo Q transfere quatro prótons para o espaço intermembrana.
O Complexo IV reduz o O2 a 2 H2O usando quatro elétrons doados por quatro citocromos c e quatro prótons da matriz. Dois prótons são transferidos para o espaço intermembrana para cada dois elétrons que reduzem o oxigênio.
FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA 
- O fluxo de elétrons do NADH ou FADH2 para o O2 através de complexos proteicos localizados na matriz mitocondrial interna leva ao bombeando de prótons para fora da matriz mitocondrial. 
- A fosforilação oxidativa é o processo pelo qual o ATP é formado como resultado da transferência de elétrons do NADH ou FADH2 para o O2 por uma série de transportadores de elétrons. Este processo que ocorre na mitocôndria é a principal fonte de ATP em organismos aeróbicos. 
- Durante o fluxo de elétrons há liberação de energia livre suficiente para a síntese de ATP em 3 locais da cadeia respiratória: Complexos I, III e IV. 
Teoria quimiosmótica - Mitchel
A distribuição desigual de prótons resultante gera um gradiente de pH e um potencial elétrico transmembrana que cria uma força de próton-motriz. ATP é sintetizado quando os prótons fluem de volta para a matriz mitocondrial através de um complexo enzimático.
Síntese de ATP
- Como a membrana interna é impermeável a prótons, estes só podem voltar à matriz através de sítios específicos da membrana interna, constituídos pelo complexo sintetizador de ATP [ a ATP SINTASE.
- Ao voltar para a matriz mitocondrial, ocorre liberação de energia que é utilizada para a síntese de ATP numa reação catalisada pela ATP sintase.
Estrutura da ATP sintase ou F1FoATPase
ATP sintase - a enzima possui 2 subunidades:
F0 e F1 
F0 - é um canal de prótons transmembrana. 
F1 é composta por várias subunidades (abgde) e dentre elas, a subunidade b catalisa a reação de síntese de ATP 
Componentes da F0F1ATPase: A energia liberada pelo movimento de prótons contra o gradiente de concentração promove a rotação da subunidade γ. Isto modifica a conformação da subunidade β e sintetiza ATP. Requerimento do influxo de três prótons para gerar um ATP.
 
Fosforilação oxidativa - visão geral
Ocorre na mitocôndria. Ocorre apenas em condições aeróbicas (O2 aceptor de elétrons)
O processo é responsável pela maioria do ATP sintetizado em organismos aeróbicos. 
Sistemas transportadores
A membrana interna da mitocôndria é impermeável a compostos como NAD, NADH.
Transporte ativo do ATP, ADP e Pi através da mitocôndria
ATP-ADP-translocase - difusão dessas moléculas é realizada por um mecanismo de transporte acoplado, a entrada de ADP na matriz está vinculada a saída de ATP, e vice-versa (sistema de antiporte). 
Fosfato-translocase- promove a entrada de um Pi e um H+ (próton) para o interior da matriz (sistema de simporte Pi-H+). 
A ação combinada desses dois transportadores promove a troca do ADP e Pi citosólicos pelo ATP da matriz mitocondrial com o ganho líquido de um H+ no espaço intermembrana.
Lançadeiras
Malato-aspartato: células cardíacas e hepáticas.
Glicerol-fosfato: músculos esqueléticos e no cérebro.
RENDIMENTO ENERGÉTICO
Para cada NADH oxidado, a variação de energia livre permite sintetizar 2,5 moles de ATP (ou 3 livros mais antigos)
Para cada FADH2 oxidado, a variação de energia livre permite sintetizar 1,5 moles de ATP (ou 2 livros mais antigos)
Cada 4 H+ forma 1 ATP (sendo 1 usado para o transporte do Pi)
A oxidação do NADH produz 10 H+ → 2,5 ATPs
A oxidação do FADH2 produz 6 H+ → 1,5 ATPs
CONTROLE RESPIRATÓRIO
O transporte de elétrons e a síntese de ATP são processos intimamente acoplados
Só há oxidação das coenzimas se houver síntese de ATP.
ADP atinge concentrações limitantes na célula. É o regulador dos dois processos
Quando ATP é consumido, ADP aumenta e há um estímulo dos dois processos.
Quando há muito ATP, há pouco ADP e os dois processos são mais lentos.
REGULAÇÃO DO SISTEMA
 O limitante destes processos é a concentração de ADP. O ATP age como um inibidor alostérico p/ Complexo IV (citocromo oxidase).
Quando a fosforilação oxidativa é mínima, no estado de repouso, o gradiente eletroquímico na MMI acumula-se e impede a continuação do bombeamento de prótons, inibindo o transporte de elétrons, fazendo com que o pH no espaço intermembrana diminua.
Quando a síntese do ATP aumenta, o gradiente eletroquímico é dissipado, permitindo o reinício do transporte de elétrons.
Inibidores da Cadeia transportadora de elétrons e FO
Estes compostos param o funcionamento da cadeia, não há síntese de ATP e são potencialmente letais.
Inibidores da Cadeia transportadora de elétrons
Complexo I – Rotenona (inseticida), Barbitúricos (hipnóticos, Amital)
Complexo II - Malonato
Ubiquinona (Coenzima Q) – não conhecido
Complexo III – Antimicina A
Citocromo c – não conhecido
Complexo IV – Cianeto, Monóxido de Carbono, Azida sódica, Ácido sulfídrico
Desacopladores
Desacopladores dissociam o transporte de elétrons do processo de síntese de ATP. Moléculas que carregam prótons para dentro da mitocôndria. A cadeia respiratória funciona, mas a energia é perdida como calor.
Proteínas
– Tecido adiposo marrom
– Plantas
Moléculas pequenas
– Dinitrofenol (DNP), dicumarol
– fluorocarbonil-cianeto fenilhidrazona(FCCP)
Desacopladores Fisiológicos
• Desacopladores da CTE FO ocorrem em animais como um meio de produzir calor.
• Importante na hibernação de mamíferos, animais recém nascidos e mamíferos adaptados ao frio.
• Ocorrem nos tecidos adiposos marrons (ricos na mitocôndria)
• Proteína Desacopladora (UCP) = canal p/ influxo de próton, dissipa o gradiente de prótons.
Desacoplamento da fosforilação oxidativa – tecido adiposo marrom
Na maioria dos mamíferos, incluindo o homem, os recém-nascidos possuem um tipo de tecido chamado de tecido adiposo marrom, no qual a oxidação dos combustíveis não funciona para produzir ATP, mas sim gerar calor para manter o recém-nascido aquecido.  Ao contrário do que se pensava nas últimas décadas, de que esse tipo de adipócito estava praticamente ausente em adultos, novos estudos científicos mostraram que a quantidade desse tecido em adultos não é tão pequena. 
A termogenina, também chamada de proteína desacopladora (UCP) fornece uma via para os prótons retornarem à matriz sem passarem através do complexo F0F1. A energia derivada do transporte de elétrons é liberada como calor.
 Também tem relação com diferenças no metabolismo entre as diferentes pessoas.
O tecido adiposo (TA) é um tipo especial de tecido conjuntivo que é composto por diferentes tipos celulares, tais como, adipócitos, células endoteliais, macrófagos, células do estroma vascular, fibroblastos, pré-adipócitos (células indiferenciadas), entre outros. 
Considerado o maior depósito energético presente no corpo dos animais, este tecido também apresenta como funções: modelar a superfície corporal, contribuir para o isolamento térmico do organismo, preencher espaços entre outros tecidos, auxiliar na manutenção da posição normal de outros órgãos, formar os coxins absorventes de choques, além de atuar como uma glândula endócrina. O TA é dividido em dois subtipos: o tecido adiposo branco (TAB) serve como depósito para o excesso de energia; e o tecido adiposo marrom (TAM) que apresenta como função a geração de calor através do desacoplamento mitocondrial da oxidação lipídica e é encontrado exclusivamente em mamíferos, recém-nascidos, fetos e adultos hibernantes ou não . O tecido adiposo marrom é assim denominado porque a alta densidade de organelas mitocondriaisricas em citocromo C oxidase (ou Complexo IV) e uma rede vascular mais abrangente, designada a distribuir oxigênio e nutrientes e captar o produto calorífico gerado, conferem coloração mais escura ao tecido.
Em humanos o TAM esta presente em abundância nas áreas do pescoço, tecido peri-renal e glândulas supra-renais e reduz-se a quantidades mínimas no adulto. O tecido adiposo marrom está presente em adultos, em especial naqueles com taxa de gordura corporal mais baixa e menor IMC 
• Pelo fato de ser termogênico, usando como substrato ácidos graxos e glicose, possuí potenciais terapêuticos para obesidade e distúrbios metabólicos. 
• A termogênese acontece via UCP1, proteína da membrana mitocondrial que permite a oxidação de ácidos graxos desacoplada da formação de ATP, descarregando a energia gerada no movimento de prótons, em forma de calor
Desacopladores - 2,4 - dinitrofenol
DNP (2,4 dinitrofenol) composto hidrofóbico que atravessa a membrana interna da mitocôndria e transporta prótons. É utilizado no fabrico de tintas, conservantes de madeira, herbicidas,pesticidas e explosivos.
Os prótons deixam de passar pela ATP sintase e para a síntese de ATP.
No passado, DNP usado como agente emagrecedor