Sistema complemento

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Sistema imune complementar:
O sistema de complemento é um sistema complexo de proteínas que atuam como uma cascata. Cada proteína dentro do sistema é atribuído um número e eles reagem em sequência uma vez que o sistema foi ativado. Muitas das proteínas são pró-enzimas que requerem clivagem proteolítica, a fim de se tornar ativa. A cascata do complemento faz parte do sistema imune inato do corpo e está envolvido na defesa do hospedeiro contra a infecção, a iniciação de uma resposta inflamatória e a destruição de certas bactérias e vírus.
A cascata do complemento pode ser ativado em 3 formas diferentes, as quais levam à formação de uma convertase que cliva C3 para formar C3a e C3b. C3b por sua vez ativa C5 e o restante da cascata que leva à formação do Complexo de Ataque à Membrana.
O sistema do complemento
O sistema do complemento é a primeira linha de defesa e uma parte essencial do sistema imune inato. A ativação do complemento conduz a uma cascata de ativação da proteína e deposição sobre a superfície do organismo patogénico, resultando na formação do complexo de ataque à membrana (MAC) e opsonização do patógeno seguido por fagocitose [14]. Agentes patogénicos invasores ativar o complemento espontaneamente, devido a diferenças na composição da membrana ou de envelope comparação para o hospedeiro [via alternativa (AP) e via da lectina (LP)], ou por meio de ligação do anticorpo [via clássica (CP)] (Figura 1). Todas as três vias de conduzir à formação de complemento C3-convertase e, posteriormente, eles seguem a mesma via terminal.
Figura 1. 
O sistema do complemento. O sistema do complemento é ativada por agentes patogénicos quer espontaneamente, devido às diferenças no envelope e membrana (AP e LP) ou através de ligação do anticorpo (CP). Todos os três vias conduzem à formação das convertases C3, com subsequente clivagem de C3 a C3a (anafilotoxina) e C3b (opsoninas). Depois disso, os C5-convertases são formados, e todas as vias de seguir o mesmo percurso do terminal resultando em cito lítica MAC. O sistema complemento é rigidamente controlado para evitar danos tecido hospedeiro. Os reguladores do complemento mostrados são utilizados por H.influenzae.
MBL: LECTINA LIGADORA DE MANOSE COMPLEXO INTEIRO, DISTO DERIVA AS MASP. 1 E 2.
LECTINA E INATO!
REGIÃO Fc DO ANTICORPO: LOCAL ONDE O C1q SE LIGA
CLASSES DE ANTICORPOS QUE ATIVAM O SIST IMUNE: IgG E IgM.
CLASSICA É UMA VIA ADAPTATIVA.
IgM PENTAMERICA SOLÚVEL MULTIPLAS LIGAÇÕES Ä SUPERFICIE DO PATÓGENO 5 SITIOS DE LIGAÇÃO MELHOR ATIVADOR DO SISTEMA COMPLEMENTO É PLANAR E IMPEDE LIGAÇÃO DE C1 SÓ LIGA QUANDO IgM OBTER ESTRUTURA DE GRAMPO AI C1 LIGA E CLIVA C2 E C4 DEPOIS SEGUE ORDEM DE C3 SEGUE VIAS/FUNÇÕES EFETORAS (LISE E FAGOCITOSE DO PATÓGENO)
ALGUMAS MOLÉCULAS C3b PODEM SE LIGAR Ä C4b2a FORMANDO C5 CONVERTASE DA VIA CLÁSSICA C4b2a3b
A CP é iniciada quando a região Fc da imunoglobulina ligado ao antígeno G (IgG) ou IgM se liga e ativa o complexo C1 composto da molécula de reconhecimento de padrão de C1q e duas proteases C1r e C1s cada (C1qr2s2). Os resultados de ligação em uma mudança de conformação de C1q, levando a ativação proteolítica de C1r. C1r então cliva C1s, produzir uma enzima ativa capaz de interagir com e clivagem do componente do complemento 4 (C4) e C2 para formar a C3-convertase C4bC2b, por vezes referido como C4bC2a [14], do CP.
A ligação da lectina de ligação a manose (MBL) ou ficolins aos hidratos de carbono na superfície de um micróbio inicia o LP [15]. MBL sofre uma alteração conformacional quando ele se liga a resíduos de manose no micróbio, levando à ativação das proteases associadas à MBL (MASP-), que clivam C4 e C2 resultando em C4bC2b (C3-convertase), e a ativação desta via segue o mesma rota que o CP [16]. Os C3 convertases têm a capacidade para clivar C3 para gerar C3a e C3b [14]. C3a é uma anafilatoxina que induz atividades pró-inflamatórias. Depois disso, o C3b pode ligar covalentemente à superfície de ativar o complemento e C4bC2b, formando o CP e o LP C5-convertase, C4bC2bC3b. C3b se liga ao fator B (FB), e isto permite que o fator D (FD) para clivar FB em Bb e Ba, formando a C3 convertase da AP (C3bBb). Este convertase é relativamente instável e decompõe facilmente, mas a sua estabilidade é aumentada por ligação a properdina. Os cliva C3-convertase C3 em um circuito de amplificação. C3b também funciona como uma opsonina e medeia a absorção de organismos patogénicos C3b-revestidas, através do receptor do complemento 1 (CR1) por fagócitos [17] . Quando C3b adicional está ligado a C3bBb, o C5-convertase da AP é formado [14] . Os C5-convertases de se ligar e clivar C5 e C5b para gerar o analphylatoxin pró-inflamatório C5a. C5b inicia a montagem dos componentes tardios do complemento (C5b, C6, C7, C8 e C9) que formam um poro na membrana. Estes canais, designado MAC, permitir fluxo de fluido por osmose, e provocar a lise da célula alvo. A opsonização, lise, e de sinalização pró-inflamatória contribuem para a defesa antimicrobiana hospedeiro.
O sistema complemento é rigidamente controlado, sob pena de causar extensos danos nos tecidos do hospedeiro. As células hospedeiras são protegidas contra os danos não desejados pelo complemento reguladores ligados à membrana, bem como pelos reguladores solúveis que são atraídos pela composição química das superfícies celulares (por exemplo, ácido siálico e glicosaminoglicanos). Além disso, os reguladores solúveis também controlar a ativação do complemento na solução. Fator, CR1, a proteína de cofator de membrana, e protectin-aceleração do decaimento são reguladores presentes nas membranas da célula hospedeira, e estão envolvidos na inibição da C3 e / ou C5-convertases ou formação de MAC [17]. Proteína de ligação C4b (C4BP), complementar o fator H (FH), e como proteína-FH-1 (FHL-1), são reguladores de todos solúveis que inibem complemento através da redução da produção das convertases C3 tanto na fase fluida e em superfícies 18  e  19. Vitronectina e clusterina são reguladores da via terminal e que inibem a inserção de C5b-7 na membrana e também a polimerização de C9 [17]. Além disso, a proteína relacionada com o complemento FH-1 (FHR1) inibe a atividade da C5-convertase e montagem MAC [20]. Tomados em conjunto, o sistema do complemento mantém um equilíbrio entre a ativação e inibição de proteger as células independentes e para permitir a ativação de micróbios invasores.
As vias clássica e da lectina
C4BP inibe a formação e acelera a deterioração da C3 convertase (C4bC2b), e serve como um cofator para o fator I (FI) na degradação proteolítica da C4b [18]. Curiosamente, NTHi foi demonstrado que se ligam especificamente a C4BP, o regulador da CP e discos [65] (Figura 2 b). Em contraste com C4BP de ligação estirpes de NTHi, a maioria da tipificável H. influenzae cepas (a-f) testados apresentaram nenhuma ligação [65]. A principal isoforma de C4BP contém sete α-correntes idênticos e uma cadeia β ligados entre si por pontes bissulfeto. Cada cadeia α é composto por oito módulos de controle do complemento de proteína (CCP); NTHi não interagir com recombinante C4BP CCP2 ou CCP7 falta, provando que essas duas CCPs são importantes para a ligação a NTHi [65]. Quando exposto a soro humano, um isolado de C4BP ligação baixa tinha um aumento da deposição de C3b seguido de sobrevivência reduzida, em comparação com uma amostra de ligação de C4BP alta. Uma diminuição na sobrevivência foi observada com a estirpe de NTHi de ligação a C4BP quando foi incubada com soro empobrecido de C4BP, sugerindo que C4BP na superfície pode na verdade proteger contra NTHi o sistema do complemento. C4BP ligado à superfície de H. influenzae também reteve a sua atividade de cofator tal como determinado por análise de degradação de C3b e C4b. Consequentemente, tal degradação impede C4b e C3b de participar da opsonização do patógeno. A ligação de C4BP NTHi torna mais resistentes à morte mediada por soro e poderia, por conseguinte, contribuir. para a sua virulência.
A via alternativa
Ambos encapsuladoH. influenzae e NTHi FH ligamento e FHL-1 (Figura 2 b) [66]. FHL-1 é um produto de splicing alternativo do FH gene [19]. Estas proteínas de fase de fluido regular o AP do sistema do complemento através da ligação de C3b, a aceleração do decaimento do AP C3-convertase (C3bBb), e atuando como um cofator para a clivagem mediada por FI de C3b. FH é uma glicoproteína no plasma humano composto por 20 domínios do PCC. FHL-1 é composto por 7 CPCs idênticos para as CCP N-terminal de FH e inclui uma extensão de quatro aminoácidos na sua extremidade C-terminal [17]. Há uma diferença significativa na quantidade de limite FH entre cepas Hib [66], e isso pode explicar porque um baixo FH-obrigatório estirpe Hib foi mais sensível à morte por soro humano do que um FH-ligação de alta tensão Hib. Em contraste com a incubação com soro humano normal, tinha Hib reduziu a sobrevivência em soro humano FH-depletado de complemento ativo, demonstrando assim que FH medeia um papel de proteção na superfície bacteriana. Dois domínios de ligação Hib foram identificados dentro FH; um local de ligação comum a ambos FH e FHL-1, localizado em CCPs 6-7, enquanto que o outro, específico para FH, foi localizado no C-terminal CCPs 18-20. É importante notar que tanto FH e FHL-1 reteve atividade de cofator, quando ligada à superfície de Hib, conforme determinado por análise de degradação de C3b. As proteínas responsáveis ​​pela interação com a CP e AP são presentemente desconhecidos. Utilização dos reguladores do complemento FH e FHL-1 contribui para a proteção de Hib e NTHi contra ataque mediada pelo complemento.
A via de acesso
Hib liga Vitronectina e esta interação é mediada pela proteína de membrana externa expostas à superfície de Haemophilus fibrila superfície (Hsf) (Figura 2 b) [64]. A análise de citometria de fluxo de um mutante deficiente Hsf-Hsf ​​revelou que é a principal proteína de ligação de Vitronectina em Hib. Estas descobertas estão em contraste com outro estudo em que nenhuma ligação a Vitronectina solúvel poderia ser detectada [67]. A razão para esta discrepância é atualmente pouco claro. Hsf-expressando Hib e Escherichia coli ligado tanto Vitronectina solúvel e imobilizado [64]. Além disso, H. influenza desprovido de Hsf tinha marcadamente reduzida de sobrevivência em comparação com o tipo selvagem isogênica quando exposto a soro humano. Porque Vitronectina também é uma parte da matriz extracelular, a molécula Hsf poderia consequentemente ser capaz de se ligar duas moléculas de Vitronectina e estabilizar aderência apesar das forças físicas no tacto respiratório, incluindo a escada rolante muco ciliar, espirros, e tosse.
A proteína E adesina ubíqua (PE) [68], que existe tanto em encapsulada e as estirpes NTHi 69  e  70, se liga Vitronectina (Figura 2 b), e esta interação é importante para a sobrevivência de NTHi em soro humano [63]. Um mutante deficiente-PE mostraram redução da ligação à Vitronectina em concentrações baixas, em comparação com o isogênica homólogo do tipo selvagem. Além disso, um mutante deficiente em PE NTHi tinha reduziu marcadamente a sobrevivência no soro, em comparação com o tipo selvagem que expressam PE. A Vitronectina ligado à superfície de NTHi manteve a sua atividade inibidora reduzida e hemólise induzida por MAC num ensaio hemolítico. A inativação da via de terminal podem, por conseguinte, proteger o agente patogénico. Além disso, quando as bactérias foram incubadas em soro falta Vitronectina, diminuiu a sobrevivência bacteriana foi visto com NTHi. Assim, estas experiências demonstraram que a ligação de Vitronectina protege contra o ataque de NTHi mediada pelo complemento.
Em um estudo recente, além de mediar à resistência de soro, ligação dos reguladores do complemento foi encontrado C4BP, FH e Vitronectina ser importante, tanto para as estirpes NTHi isoladas a partir de sangue (isto é, isolados invasivos) e para a nasofaringe isolados de pacientes com infecção do trato respiratório superior [71]. Assim, de NTHi foi adaptado para evadir a imunidade inata no trato respiratório superior. Além disso, uma correlação entre a gravidade da doença e resistência soro foi identificada em casos de doença invasiva NTHi. A utilização de diferentes reguladores do complemento humano é uma estratégia de complemento-evasão eficiente utilizado por ambos tipificável H. influenzae e estirpes de NTHi. Typeable H. influenzae atrai FH, FHL-1 e Vitronectina, enquanto estirpes de NTHi são, adicionalmente, capaz de se ligar C4BP. Se H. influenzae é capaz de se ligar e utilizar todos os reguladores de humanos simultaneamente ou em diferentes fases de infecção continua a ser estudada. No entanto, a expressão de diferentes estruturas de superfície e a ligação dos reguladores do complemento contribui claramente para a sobrevivência de H. influenzae e, assim, a sua virulência e a capacidade de infectar o hospedeiro humano.