IMUNIDADE LEPRA

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EXPLICAÇÃO PARA O TESTE DE MITSUDA
Infecção e patogenicidade:
	O contato com o bacilo se faz principalmente pelas vias aéreas superiores e, a infecção subclínica, ocorre em grande proporção. Estudos comprovam tamanha suscetibilidade a contaminação tal qual estamos expostos (15% de crianças entre 5 e 10 anos em região endêmica apresentam anticorpos específicos para a M. Leprae embora não apresentando os sintomas clínicos). 
	Na maioria das pessoas infectadas, o bacilo se propaga para nervos periféricos e pele onde é fagocitado por células de Schuwann e macrófagos. O tempo médio para que isto ocorra é de 5 anos em média, o que comprova a epidemiologia de um bacilo lento, com divisão binaria espaçadas de 12 a 21 dias, com vida intracelular obrigatória no fagócito mononuclear – caracterizando uma doença crônica.
	A manifestação inicial da doença pode ser clinica indeterminada deixando duvidas perante o quadro aparente, sendo, neste caso, a resposta imunitária insuficientemente diferenciada para permitir a detecção e contenção do alastramento do patógeno pelo corpo. Neste caso, se utiliza o teste padrão de reação de Mitsuda que se caracteriza por provocar uma reação de hipersensibilidade do tipo tardio, provocada pela injeção intradérmica de bacilos mortos, que será avaliada após um período de incubação de 3 a 4 semana.
	O teste é positivo para pacientes com a forma clinica tuberculóide (TT), caracterizada como o polo de resistência à doença, sendo esta localizada no corpo, presença de intensa resposta celular, poucos bacilos e lesões limitadas. Porem, este teste é negativo para pacientes com a forma clinica lepromatosa (LL) ou, mais conhecida atualmente, virchowiana (VV), sendo este o polo de extrema suscetibilidade ao M. Leprae, o quadro de proliferação do bacilo é intenso o que resulta em lesões de pele difusamente distribuídas na pele e esta associada a uma potente resposta humoral (anticorpos anti – M. leprae).
	Pacientes que apresentam as formas intermediarias da doença, borderline-tuberculoide (BT), borderline-borderline (BB) e borderline-lepromatoso (BL) ou borderline-virchowiano (BV), a redução da resposta imune celular continua é acompanhada por aparecimento de lesões de pele e nervos cada vez mais numerosos, aumento de carga bacilar continuo e dos níveis de anticorpos.
FORMAS DE MANIFESTAÇÃO DA DOENÇA
	De acordo com a classificação no Brasil existem quatro formas de manifestação da doença: indeterminada, tuberculóide, dimorfa e virchowiana ou lepromatosa. As duas primeiras formas são paucibacilares (na qual poucos bacilos estão presentes) e as duas últimas são multibacilares (na qual uma grande carga bacilar está presente nas lesões). 
	Assim, a hanseníase não é uma doença monomórfica, pois se a infecção pelo M. leprae tiver êxito poderá variar em diferentes padrões de evolução. As formas lepromatosa a tuberculóide são consideradas tipos, enquanto que a hanseníase indeterminada e dimorfa são aceitas como grupo. A palavra tipo foi indicada a formas estáveis, isto é, aquelas nas quais o padrão de hanseníase não muda e a palavra grupo foi indicada para formas clínicas instáveis, ou seja, aquelas cujo padrão pode mudar.
Forma tuberculóide: 
	Caracteriza-se clinicamente, por lesões em placas na pele, com bordas bem delimitadas, eritematosas ou por manchas hipocrômicas nítidas, bem definidas. Esta forma não bacilífera (não elimina bacilos, eles ficam dentro do organismo) é considerada paucibacilar (PB).
	Apesar da possibilidade de cura espontânea na HT, a orientação é de que os casos sejam tratados para reduzir o tempo de evolução da doença e o risco de dano neural.
Forma lepromatosa: 
	É altamente contagiante, mas a transmissão depende de exposição íntima e prolongada. Os bacilos vão se alojar em regiões frias (pele, trato respiratório superior, olhos, testículos, linfonodos que drenam a pele, troncos nervosos, macrófagos do fígado, baço e suprasional). O acúmulo de macrófagos rico em bacilos é denominado célula de Virchow, formando um granuloma característico da hanseníase. Esse granuloma se origina próximo a anexos da pele e nervos; ele se expande e forma uma faixa extensa de macrófagos.
	Caracteriza-se por lesões simétricas em tronco e face, principalmente. O paciente apresenta rosto inchado, perda de pêlo e cabelo madarose, faces de “máscaras” pela perda dos nervos (não externa sentimentos) do rosto, sendo denominada de face leonina que é característica da fase avançada, sendo considerada multibacilar (MB).
Forma dimorfa: 
Oscila entre as manifestações da forma tuberculóide e lepromatosa. Pode apresentar lesões de pele bem delimitadas, sem ou com raros bacilos, e ao mesmo tempo pode ter lesões infiltradas e mal delimitadas, com muitos bacilos, sendo considerada multibacilar (MB). Apresenta-se como uma infiltração difusa, com placas pardacentas, nódulos e orelhas lepromatosas. Quando numerosas, são chamadas lesões em renda ou queijo suíço. As lesões neurais são precoces, assimétricas e, com freqüência, levam à incapacidades físicas.
	Conhecer a doença e sua imunopatologia é de fundamental importância para o controle e a contribuição no tratamento.
Forma indeterminada: 
	Caracteriza-se por uma mancha esbranquiçada (hipocrômica), podendo chegar até seis lesões. Inicialmente a hanseníase indeterminada caracteriza-se por formigamento, mas evolui para anestesia. Muitas vezes começa a haver perda de anexos (pêlos, glândulas sudoríparas e sebáceas) - é denominada paucibacilar (PB).
	A HI é considerada a primeira manifestação clínica da hanseníase e, após período de tempo que varia de poucos meses até anos, ocorre evolução para cura ou para outra forma clínica, tanto para pólo benigno (tuberculóide) quanto pólo maligno (lepromatosa).
 IMUNIDADE – LEPRA
	A hanseníase, que tem como agente etiológico o Mycobacterium Ieprae, é uma doença de amplo espectro clínico e imunopatológico, em que resposta imune pode ser dividida esquematicamente em inata e adaptativa. Porém, a evolução da doença e suas apresentações clínicas estão correlacionadas com diferentes mecanismos da resposta adaptativa. 
RESPOSTA IMUNE INATA
	A resposta imune inata tem a característica de ser mecanismo de defesa não específico, com ação geral sobre os microrganismos, independente de sua natureza. 
	A primeira linha de interação entre o M. leprae e o homem é mediada por receptores das células do hospedeiro que reconhecem padrões moleculares do bacilo, os chamados receptores de reconhecimento de padrões (PRR), como os receptores Toll-like (TLRs), localizados tanto na membrana celular quanto em membranas internas de macrófagos, de células dentríticas e de neutrófilos.
	Os receptorres Toll-like são essenciais para o reconhecimento de patógenos pelos macrófagos durante a resposta da imunidade inata, pois especialmente os TLRs do tipo 2, quando ativados por lipoproteínas do M. leprae, induzem a secreção de IL-12 por essa célula fagocitária. A IL-12, por sua vez, tem função de ativar as células NK e os linfócitos T virgens (desencadeando a resposta adaptativa). Além disso, uma vez que a célula NK é ativada, passa a secretar IFN-Y, o qual auxilia a capacidade microbicida dos macrófagos. 
	Assim, a resposta imune inata efetiva em combinação com a baixa virulência do M. leprae está associada à resistência para o desenvolvimento da hanseníase.
RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA
	A resposta imune adaptativa caracteriza-se por apresentar mecanismos distintos de defesa, os quais se baseiam no reconhecimento específico de antígenos, mediado por receptores presentes nas membranas dos linfócitos T e B. 
	Entre esses diferentes padrões de resposta adaptativa, há desde uma vigorosa resposta imune mediada por células, com padrão Th1 no polo tuberculóide, a uma ausência de resposta celular específica aos antígenos no polo lepromatoso, com predomínio da resposta Th2 e exacerbação da resposta humoral. Isso, pois a capacidade de os linfócitos auxiliares (CD4+), também conhecidos como linfócitos T helper (Th), em induzir as respostascelular ou humoral está relacionada com os tipos de citocinas que secretam, as quais proporcionam o desenvolvimento das já conhecidas respostas Th1 ou Th2. Ademais, a predisposição genética do indivíduo, no desenvolvimento da suscetibilidade ou da resistência, também está envolvida na infecção. 
	Em suma, classicamente a resposta imune adaptativa pode ser categorizada em celular, ou do tipo 1, e humoral, ou do tipo 2. 
Resposta celular
	Os pacientes portadores de hanseníase da forma tuberculoide apresentam vigorosa resposta imune celular contra a microbactéria, o que limitaria a doença a poucas e bem definidas lesões de pele e de troncos nervosos.
	Na forma tuberculosa da doença, o interferon IFN-γ, a IL-2 e a TNF-β são secretados nas lesões pelas células Th1. Isso resulta em atividade fagocítica intensa, pois IFN- γ aumenta a produção de reativos intermediários do oxigênio e nitrogênio por macrófagos, estimulando-os a matar ou restringir a proliferação do patógeno. A ação de IFN-γ no macrófago  também gera um mecanismo sinérgico cíclico, pois induz o próprio fagócito a produzir TNF-α, que incrementa a ativação macrofágica e a formação de granuloma – complexo de macrófagos e linfócitos.
	Além disso, a IL-2 ativa receptores dos linfócitos CD4+, estimulando-os a se multiplicarem. Esses clones celulares garantem a manutenção da produção de citocinas, e auxiliam na ativação de células NK, as quais têm ação de potencializar a produção de IFN-γ.
Resposta humoral
	Os pacientes portadores de hanseníase da forma lepromatosa apresentam ausência da resposta imune celular específica contra o bacilo, ocorrendo proliferação do M. leprae, com a presença de muitas lesões e infiltrações extensas na pele e nos nervos.
	A forma lepromatosa é caracterizada pela produção das citocinas IL-4, IL-5, e IL-10 pelo Th2.
	A presença de IL-4 leva a ativação de uma subclasse de TCD4+, chamada de Th3, que secreta TGF- β, um potente fator supressor de macrófago. A IL-4 também é apontada por reduzir a expressão TLR2 nos monócitos, que darão origem aos macrófagos. Assim, é evidente que, na forma lepromatosa da doença, há uma queda na atividade dos macrófagos, o que também contribui para a baixa produção de granulomas. Além disso, a IL-4 ainda estimula a proliferação de células B, levando a marcante produção de anticorpos, caracterizando a resposta humoral. 
	A IL-10, além de estimular a atividade dos linfócitos B, é responsável por suprimir a produção de IL-12, a qual potencializa a secreção de INF-Y, ativador de macrófagos, pelas células NK e pelo Th1. Isso também contribui para menor atividade dos macrófagos e a predominância de linfócitos CD8+ nas lesões lepromatosas.
	Então, uma vez que os macrófagos não são ativados, não degradam o bacilo. Com isso, formam-se as células de Virchow, macrófagos ricos em bacilos e com degeneração lipídica.