Imunidade aos Microrganismos

Prévia do material em texto

Imunidade aos Microrganismos 
 
 Embora as reações de defesa antimicrobiana do 
hospedeiro sejam numerosas e variadas, existem 
algumas importantes características gerais de 
imunidade aos microrganismos. 
 
•Muitos microrganismos patogênicos evoluíram para 
resistir à imunidade inata e a proteção contra essas 
infecções é criticamente dependente das respostas 
imunes adaptativas. Nas respostas adaptativas, um 
grande número de células efetoras e de moléculas de 
anticorpos são gerados a fim de eliminar os 
microrganismos e células de memória que protegem o 
indivíduo de infecções repetidas. 
•A sobrevivência e a patogenicidade dos 
microrganismos em um hospedeiro são criticamente 
influenciadas pela capacidade dos microrganismos para 
evadir-se ou resistir aos mecanismos efetores da 
imunidade. Os microrganismos infecciosos e o sistema 
imunológico coevoluíram e estão engajados em uma 
luta constante para a sobrevivência. O equilíbrio entre a 
resposta imune do hospedeiro e estratégias 
microbianas para resistir à imunidade frequentemente 
determina o resultado de infecções. 
•Muitos microrganismos estabelecem infecções 
latentes ou persistentes, nas quais a resposta imune 
controla, mas não elimina o microrganismo e, o 
microrganismo sobrevive sem propagar a infecção. A 
latência é uma característica de infecções por vários 
vírus. Nas infecções virais latentes, o DNA viral pode ser 
integrado ao DNA das células infectadas, mas nenhum 
vírus infectante é produzido. Nas infecções bacterianas 
persistentes, tais como tuberculose, as bactérias podem 
sobreviver dentro das vesículas endossomais de células 
infectadas. Em todas essas situações, se o sistema 
imunológico do hospedeiro torna-se deficiente por 
qualquer motivo, o microrganismo latente pode ser 
reativado, resultando numa infecção que causa 
problemas clínicos significativos. 
•Em muitas infecções, as lesões teciduais e doenças 
podem ser causadas pela resposta do hospedeiro ao 
microrganismo mais do que pelo próprio 
microrganismo. A imunidade é necessária para a 
sobrevivência do hospedeiro, mas também tem o 
potencial de causar danos ao hospedeiro. 
•Defeitos hereditários e adquiridos na imunidade inata 
e adaptativa são importantes causas de susceptibilidade 
a infecções. Muitos deles são bem conhecidos, incluindo 
distúrbios como a síndrome da imunodeficiência 
adquirida (AIDS) causada pelo vírus da imunodeficiência 
humana (HIV), e outras síndromes de imunodeficiência 
hereditárias menos comuns. Além disso, defeitos sutis e 
mal definidos em defesas do hospedeiro podem ser a 
base de muitas infecções comuns. 
 
 
 
➢ Bactérias extracelulares 
 As bactérias extracelulares são capazes de se 
replicar fora das células hospedeiras, por exemplo, no 
sangue, em tecidos conjuntivos, e nos espaços teciduais, 
como os lumens das vias aéreas e do trato 
gastrintestinal. Muitas espécies diferentes de bactérias 
extracelulares são patogênicas, e a doença pode ser 
causada por dois mecanismos principais. Em primeiro 
lugar, essas bactérias induzem inflamação, o que resulta 
na destruição dos tecidos no local da infecção. Em 
segundo lugar, as bactérias produzem toxinas, que têm 
diversos efeitos patológicos. As toxinas pode ser 
endotoxinas, que são componentes da parede celular 
bacteriana, ou exotoxinas, que são secretadas pelas 
bactérias. Muitas exotoxinas são citotóxicas e outras 
causam doença por vários mecanismos. Outras 
exotoxinas interferem nas funções celulares normais 
sem destruir as células, outras exotoxinas ainda 
estimulam a produção de citocinas que podem causar 
doença. 
 
Imunidade Inata contra Bactérias Extracelulares 
 Os principais mecanismos de imunidade inata 
contra bactérias extracelulares são a ativação do 
complemento, a fagocitose e a resposta inflamatória. 
 
•Ativação do complemento: Os peptideoglicanos na 
parede celular das bactérias Gram-positivas e o LPS em 
bactérias Gram-negativas ativam o complemento da via 
alternativa. As bactérias que expressam manose na sua 
superfície, podem se ligar à lectina de ligação a manose, 
que ativa complemento pela via das lectinas. Um 
resultado da ativação do complemento é opsonização e 
fagocitose aumentada de bactérias. Além disso, o 
complexo de ataque à membrana gerado pela ativação 
do complemento leva à lise de bactérias, e os 
subprodutos do complemento estimulam a resposta 
inflamatória, recrutando e ativando os leucócitos. 
•Ativação de fagócitos e inflamação: Fagócitos 
(neutrófilos e macrófagos) utilizam receptores de 
superfície, incluindo os receptores de manose e 
receptores scavenger para reconhecer as bactérias 
extracelulares, e eles utilizam receptores Fc e 
receptores de complemento para reconhecer bactérias 
opsonizadas com anticorpos e proteínas do 
complemento, respectivamente. Os produtos 
microbianos ativam receptores do tipo Toll (TLRs) e 
vários sensores citoplasmáticos em fagócitos e em 
outras células. Alguns desses receptores funcionam 
principalmente para promover a fagocitose dos 
Bactérias 
 
microrganismos (ex. receptores de manose, receptores 
scavenger); outros estimulam as atividades 
microbicidas dos fagócitos (principalmente os TLRs); e 
outros ainda promovem tanto a fagocitose quanto a 
ativação dos fagócitos (Fc e receptores de 
complemento). Em adição, as células dendríticas e os 
fagócitos que são ativadas pelos microrganismos 
secretam citocinas que induzem a infiltração 
leucocitária nos locais de infecção (inflamação). Os 
leucócitos recrutados ingerem e destroem as bactérias. 
 
Imunidade Adaptativa contra Bactérias Extracelulares 
 As respostas dos anticorpos contra bactérias 
extracelulares são dirigidas contra antígenos de parede 
celular e toxinas segregadas e associados às células, que 
podem ser polissacarídeos ou proteínas. Os 
polissacarídeos são antígenos prototípicos T-
independentes e a imunidade humoral é o principal 
mecanismo de defesa contra bactérias encapsuladas 
ricas em polissacarídeo. Os mecanismos efetores 
utilizados pelos anticorpos para combater essas 
infecções incluem neutralização, opsonização e 
fagocitose e ativação do complemento pela via clássica. 
 A neutralização é mediada pela alta afinidade dos 
isotipos IgG, IgM, IgA, esta última principalmente nos 
lumens dos órgãos das mucosas. A opsonização é 
mediada por algumas subclasses de IgG e a ativação do 
complemento é iniciada pela produção de IgM e 
subclasses de IgG. 
 Os antígenos proteicos de bactérias extracelulares 
também ativam as células T CD4 + auxiliares, que 
produzem citocinas que induzem inflamação local, 
aumentam as atividades fagocíticas e microbicidas de 
macrófagos e neutrófilos e estimulam a produção de 
anticorpos. As respostas TH17 induzidas por estes 
microrganismos recrutam neutrófilos e monócitos e, 
assim, promovem a inflamação local em locais de 
infecção bacteriana. Defeitos genéticos no 
desenvolvimento TH17 e pacientes que produzem 
autoanticorpos neutralizantes específicos para a 
interleucina-17 (IL-17) têm aumentado a 
susceptibilidade a infecções bacterianas e fúngicas, com 
a formação de múltiplos abscessos na pele. 
 
Evasão da Resposta Imunológica por Bactérias 
Extracelulares 
A virulência de bactérias extracelulares tem sido 
associada a um número de mecanismos que possibilita 
aos microrganismos resistir à imunidade inata. As 
bactérias com cápsulas ricas em polissacarídeos 
resistem à fagocitose e são, por conseguinte, muito mais 
virulentas do que cepas homólogas que não possuem a 
cápsula. As cápsulas de muitas bactérias patogênicas 
Gram-positivas e Gram-negativas contêm resíduos de 
ácido siálico que inibem a ativação do complemento 
pela via alternativa. 
 Um mecanismo utilizado por bactérias para evadir a 
imunidade humoral é a variação de antígenos de 
superfície. Alteraçõesna produção de glicosidases 
levam a alterações químicas na superfície do LPS e de 
outros polissacarídeos que possibilita às bactérias 
escapar das respostas imunes humorais contra estes 
antígenos. As bactérias também podem alterar a 
produção dos antígenos de superfície ao longo do 
tempo, ou liberar estes antígenos em vesículas de 
membrana. 
 
 
➢ Bactérias intracelulares 
 Uma característica de bactérias intracelulares 
facultativas é a sua capacidade de sobreviver e até 
mesmo de se replicar dentro de fagócitos. Uma vez que 
esses microrganismos são capazes de encontrar um 
nicho onde eles são inacessíveis a anticorpos 
circulantes, sua eliminação requer mecanismos de 
imunidade mediada pela célula. 
 
 
 
Imunidade Inata contra Bactérias Intracelulares 
 A resposta imune inata contra bactérias 
intracelulares é mediada principalmente por fagócitos e 
células natural killer (NK). Fagócitos, inicialmente 
neutrófilos e posteriormente macrófagos, ingerem e 
tentam destruir esses microrganismos, mas as bactérias 
intracelulares patogênicas são resistentes à degradação 
dentro de fagócitos. Os produtos destas bactérias são 
reconhecidos por TLR e por proteínas citoplasmáticas da 
família dos receptores do tipo NOD (NLR), resultando na 
ativação dos fagócitos. 
 As bactérias intracelulares ativam as células NK por 
induzir a expressão de ligantes de ativação de células NK 
em células infectadas e pela estimulação da produção 
de IL-12 e IL-15 pelas células dendríticas e macrófagos e 
ambas são citocinas ativadoras da célula NK. As células 
NK produzem IFN-γ, que por sua vez ativa os macrófagos 
e promove a morte da bactéria fagocitada. Assim, as 
células NK proporcionam uma defesa inicial contra estes 
microrganismos, antes do desenvolvimento da 
imunidade adaptativa. No entanto, a imunidade inata 
geralmente não erradica essas infecções e a erradicação 
requer a imunidade adaptativa mediada por células. 
 
Imunidade Adaptativa contra Bactérias Intracelulares 
 A principal resposta imunológica protetora contra 
bactérias intracelulares é o recrutamento e ativação de 
fagócitos mediados por células T (imunidade mediada 
por células). Indivíduos com deficiência na imunidade 
mediada por células, tais como pacientes com AIDS, são 
extremamente suscetíveis a infecções por bactérias 
intracelulares (bem como fungos e vírus intracelulares). 
As células T fornecem defesa contra infecções por dois 
tipos de reações: células T CD4+ ativam fagócitos 
através das ações do ligante de CD40 e IFN-γ, resultando 
na morte de microrganismos que são ingeridos e 
sobrevivem dentro de fagócitos, e as células T 
citotóxicas CD8+ (CTLs) que destroem células 
infectadas, eliminam microrganismos que escapam aos 
mecanismos de morte dos fagócitos. 
 Células T CD4+ diferenciam-se em efetoras TH1 sob 
a influência da IL-12, que é produzida por macrófagos e 
células dendríticas. As células T expressam o ligante de 
CD40 e secretam IFN-γ, e esses dois estímulos ativam 
macrófagos, induzindo a produção de várias substâncias 
microbicidas, incluindo espécies reativas de oxigênio, o 
óxido nítrico e enzimas lisossomais. 
 As bactérias fagocitadas estimulam respostas de 
células T CD8+ se os antígenos bacterianos forem 
transportados a partir de fagossomos para o citosol ou 
se as bactérias escaparem dos fagossomos e entrarem 
no citoplasma das células infectadas. No citosol, os 
microrganismos não são mais suscetíveis aos 
mecanismos microbicidas de fagócitos, e para a 
erradicação da infecção, as células infectadas devem ser 
destruídas pelos CTLs. Assim, os efetores da imunidade 
mediada por células, isto é, células T CD4 + que ativam 
macrófagos e CTLs CD8+, funcionam de forma 
cooperativa na defesa contra bactérias intracelulares. 
A ativação dos macrófagos, que ocorre em resposta aos 
microrganismos intracelulares é capaz de causar lesão 
tecidual. Esta lesão pode ser resultado de reações de 
hipersensibilidade do tipo tardia (DTH) aos antígenos 
de proteína microbiana. Devido à evolução das 
bactérias intracelulares para resistir à destruição dentro 
de fagócitos, elas muitas vezes persistem por longos 
períodos e causam estimulação antigênica crônica e a 
ativação das células T e de macrófagos, o que pode 
resultar na formação de granulomas em torno dos 
microrganismos. A característica histológica da infecção 
por algumas bactérias intracelulares é a inflamação 
granulomatosa. Este tipo de reação pode servir para 
localizar e impedir a propagação dos microrganismos, 
mas está também associada ao comprometimento 
funcional grave causado pela necrose do tecido e pela 
fibrose. A tuberculose é um exemplo de uma infecção 
por uma bactéria intracelular em que a imunidade 
protetora e a hipersensibilidade patológica coexistem e 
a resposta do hospedeiro contribui significativamente 
para a patologia. 
 A ativação prolongada das células T leva à formação 
de granulomas, que podem cercar as bactérias e são 
frequentemente associados a necrose central, chamado 
de necrose caseosa, que é causada por produtos de 
macrófagos tais como enzimas lisossomais e espécies 
reativas de oxigênio. Os granulomas necrosantes e a 
fibrose (cicatrizes) que acompanham a inflamação 
granulomatosa são importantes causas de lesão 
tecidual e doença clínica na tuberculose. Pessoas 
previamente infectadas apresentam reações cutâneas 
de DTH ao desafio cutâneo com uma preparação de 
antígeno bacteriano (derivado proteico purificado, ou 
PPD). Os bacilos podem sobreviver durante muitos anos 
e estão contidos sem quaisquer consequências 
patológicas, mas podem ser reativados a qualquer 
momento, especialmente se a resposta imunológica se 
torna incapaz de controlar a infecção. 
 
Evasão da Resposta Imunológica por Bactérias 
Intracelulares 
 As bactérias intracelulares desenvolveram várias 
estratégias para resistir à eliminação pelos fagócitos. 
Isso inclui a inibição da fusão do fagolisossomo ou 
escapar para o citosol, escondendo-se, assim, a partir 
dos mecanismos microbicidas dos lisossomos, e a 
eliminação direta ou inativação de substâncias 
microbicidas como as espécies reativas de oxigênio. O 
resultado de infecção por estes organismos, muitas 
vezes vai depender de as células T estimuladas por 
mecanismos antimicrobianos de macrófagos ou a 
resistência à morte levarem vantagem. A resistência à 
eliminação mediada por fagócitos também é a razão 
pela qual estas bactérias tendem a causar infecções 
crônicas que podem durar anos, muitas são recorrentes 
após cura aparente e são difíceis de erradicar. 
 
 
 
 As infecções fúngicas, também chamadas de 
micoses, são importantes causas de morbidade e 
mortalidade em seres humanos. Algumas infecções 
fúngicas são endêmicas e estas infecções são 
normalmente causadas por fungos presentes no 
ambiente e cujos esporos penetram nos humanos. 
Outras infecções fúngicas são chamadas de 
oportunísticas, pois os agentes causadores causam 
doenças brandas ou não manifestam doença em 
indivíduos sadios, mas podem infectar e causar doença 
grave em pessoas imunodeficientes. A imunidade 
comprometida é o fator predisponente mais importante 
para infecções fúngicas clinicamente significativas. A 
deficiência de neutrófilos como um resultado da 
supressão ou de dano na medula óssea é 
frequentemente associada a tais infecções. Infecções 
por fungos oportunistas também estão associadas à 
imunodeficiência causada pelo HIV e à terapia para o 
câncer disseminado e rejeição ao transplante. Uma 
infecção fúngica oportunista grave associada à AIDS é a 
pneumonia por Pneumocystis jiroveci, mas muitos 
outros contribuem para a morbidade e mortalidade 
causada pelas imunodeficiências. 
 Diferentes fungos infectam os seres humanos e 
podem viver em tecidos extracelulares e dentro de 
fagócitos.Portanto, as respostas imunológicas a estes 
microrganismos são frequentemente combinações das 
respostas a bactérias extracelulares e intracelulares. No 
entanto, pouco se sabe sobre a imunidade antifúngica 
quando comparada à imunidade contra bactérias e 
vírus. 
 
Imunidade Inata e Adaptativa contra Fungos 
 Os principais mediadores da imunidade inata contra 
fungos são os neutrófilos e macrófagos. Os pacientes 
com neutropenia são extremamente suscetíveis a 
infecções por fungos oportunistas. Os fagócitos e células 
dendríticas reconhecem os organismos fúngicos através 
dos TLRs e dos receptores do tipo lectina chamados 
dectinas. Os neutrófilos presumivelmente liberam 
substâncias fungicidas, tais como as espécies reativas de 
oxigênio e enzimas lisossomais e fagocitam os fungos 
para a morte intracelular. 
 A imunidade celular é o principal mecanismo de 
imunidade adaptativa contra infecções fúngicas. Muitos 
fungos extracelulares provocam fortes reações TH17, 
impulsionadas em parte pela ativação de células 
dendríticas, pela ligação de glucanas fúngicas à dectina-
1, um receptor para este polissacarídeo fúngico. As 
células dendríticas ativadas através deste receptor de 
lectina produzem citocinas indutoras de TH17, como IL-
6 e IL-23. As células TH17 estimulam a inflamação e os 
neutrófilos e monócitos recrutados destroem os fungos. 
As respostas TH1 são protetoras em infecções fúngicas 
intracelulares, como a histoplasmose, mas estas 
respostas podem provocar a inflamação granulomatosa, 
que é uma importante causa de lesão tecidual no 
hospedeiro nessas infecções. Fungos também induzem 
respostas específicas de anticorpos que podem ser 
protetoras. 
 
 
 
 São os microrganismos intracelulares obrigatórios 
que utilizam os componentes do ácido nucleico e a 
maquinaria da síntese de proteínas do hospedeiro para 
se replicar e se espalhar. Os vírus tipicamente infectam 
diversos tipos de células, utilizando moléculas de 
superfície de células normais como receptores para 
entrar nas células. Depois de entrar nas células, os vírus 
podem causar lesão tecidual e doença por uma série de 
mecanismos. A replicação viral interfere na síntese de 
proteína e função de células normais e leva à lesão e por 
fim à morte da célula infectada. Este resultado é um tipo 
de efeito citopático do vírus e a infecção é dita lítica 
porque a célula infectada é lisada, mas os vírus também 
podem causar infecções latentes. 
 Respostas imunes inatas e adaptativas contra os 
vírus têm como objetivo bloquear a infecção e eliminar 
as células infectadas. A infecção é prevenida por 
interferons do tipo I como parte da imunidade inata e os 
anticorpos neutralizantes contribuem para a imunidade 
adaptativa. Uma vez que a infecção é estabelecida, as 
células infectadas são eliminadas pelas células NK na 
resposta inata e pelos CTL na resposta adaptativa. 
 
Imunidade Inata contra Vírus 
 Os principais mecanismos de imunidade inata 
contra os vírus são a inibição da infecção por interferons 
do tipo I e a destruição das células infectadas mediada 
pelas células NK. A infecção por diversos vírus está 
associada à produção de interferons tipo I por células 
infectadas, especialmente por células dendríticas do 
tipo plasmocitoide. Várias vias bioquímicas 
desencadeiam a produção de interferon. Estas vias 
incluem o reconhecimento de RNA e DNA viral pelos 
TLRs endossomais e ativação de receptores 
citoplasmáticos tipo RIG e da via de STING pelo RNA e 
DNA virais, respectivamente. Estas vias convergem para 
a ativação de proteínas quinases o que por sua vez ativa 
os fatores de transcrição de IRF que estimulam a 
transcrição do gene de interferon tipo I. Os interferons 
tipo I têm a função de inibir a replicação viral em ambas 
as células infectadas e não infectadas. 
 As células NK destroem outras células infectadas por 
uma variedade de vírus e são um importante 
mecanismo de imunidade contra os vírus no início do 
curso da infecção, antes das respostas imunes 
Fungos 
 
Vírus 
 
adaptativas terem se desenvolvido. A expressão do de 
MHC de classe I é muitas vezes desligada nas células 
infectadas por vírus como um mecanismo de fuga dos 
CTLs. Isso permite que as células NK destruam as células 
infectadas porque ausência da molécula de classe I 
libera as células NK de um estado normal de inibição 
 
Imunidade Adaptativa contra Vírus 
 É mediada pelos anticorpos, que bloqueiam a 
ligação do vírus e entram nas células hospedeiras, e por 
CTLs, que eliminam a infecção matando as células 
infectadas. Os anticorpos mais eficazes são anticorpos 
de alta afinidade produzidos nas reações do centro 
germinativo dependente de célula T. Os anticorpos são 
eficazes contra os vírus apenas durante a fase 
extracelular das vidas desses microrganismos. Os vírus 
podem ser extracelulares no início do curso da infecção, 
antes que eles infectem as células hospedeiras, ou 
quando são liberados de células infectadas por vírus por 
brotamento ou se as células infectadas morrerem. Os 
anticorpos antivirais ligam-se ao envelope viral ou aos 
antígenos do capsídeo e funcionam principalmente 
como anticorpos neutralizantes para impedir a fixação e 
a entrada do vírus nas células hospedeiras. Assim, os 
anticorpos evitam tanto a infecção inicial quanto a 
disseminação célula a célula. 
 A importância da imunidade humoral na defesa 
contra infecções virais é sustentada pela observação de 
que a resistência a um vírus em particular, induzida por 
infecção ou pela vacinação, é muitas vezes específica 
para o tipo sorológico de vírus (definido pelo anticorpo). 
Um exemplo é do vírus da influenza, em que a exposição 
a um tipo sorológico não confere resistência a outros 
sorotipos do vírus. Os anticorpos neutralizantes 
bloqueiam a infecção viral de células e a disseminação 
de vírus de célula a célula, mas uma vez que os vírus 
entram nas células e começam a replicar 
intracelularmente, eles se tornam inacessíveis aos 
anticorpos. Por isso, a imunidade humoral induzida por 
infecção ou vacinação prévia é capaz de proteger as 
pessoas contra a infecção viral, mas não pode, por si só 
erradicar uma infecção estabelecida. 
 A eliminação dos vírus que residem dentro das 
células é mediada por CTL, que matam as células 
infectadas. A principal função fisiológica dos CTLs é a 
vigilância contra infecção viral. A maioria dos CTLs 
específicos para vírus são células T CD8+ que 
reconhecem peptídios virais, citosólicos, geralmente 
sintetizados endogenamente e que são apresentados 
por moléculas de classe I do MHC. Se a célula infectada 
é uma célula de tecido e não uma célula apresentadora 
de antígenos profissional (APC), tais como células 
dendríticas, a célula infectada pode ser fagocitada pelas 
células dendríticas, que processa os antígenos virais e os 
apresenta para as células T CD8+ imaturas. 
 A importância de CTLs na defesa contra as infecções 
virais é demonstrada pelo aumento da susceptibilidade 
a tais infecções observadas em pacientes e animais 
deficientes em linfócitos T. Além disso, muitos vírus são 
capazes de alterar seus antígenos de superfície, tais 
como as glicoproteínas do envelope, e assim escapar do 
ataque por anticorpos. No entanto, as células infectadas 
podem produzir algumas proteínas virais que são 
invariantes, de modo que a defesa mediada por CTLs 
continua a ser eficaz contra esses vírus. 
 Em infecções latentes, o DNAviral persiste nas 
células do hospedeiro, mas o vírus não se replica ou 
destrói as células infectadas. A latência é 
frequentemente um estado de equilíbrio entre a 
infecção e a resposta imune. Os CTLs são produzidos em 
resposta ao vírus que pode controlar a infecção, mas 
não erradicá-la. Como resultado, o vírus persiste nas 
células infectadas, por vezes, durante toda a vidado 
indivíduo. Qualquer deficiência na resposta imune do 
hospedeiro pode resultar na reativação da infecção 
latente, com a expressão de genes virais que são 
responsáveis pelos efeitos citopáticos e pela a 
propagação do vírus. Estes efeitos citopáticos podem 
incluir a lise de células infectadas ou a proliferação 
descontrolada das células. 
 As respostas imunológicas a infecções virais podem 
estar envolvidas na produção de outras formas de 
doença. Uma consequência da infecção persistente com 
alguns vírus, como a hepatite B, é a formação de 
complexos imunes circulantes compostos de antígenos 
virais e anticorpos específicos. Estes complexos são 
depositados nos vasos sanguíneos e levam à vasculite 
sistêmica. Algumas proteínas virais contêm sequências 
de aminoácidos que também estão presentes em alguns 
antígenos próprios. Foi postulado que, devido a este 
mimetismo molecular, a imunidade antiviral pode levar 
a respostas imunes contra autoantígenos. 
 
Evasão da Resposta Imunológica pelos Vírus 
 
 
 
 Os vírus desenvolveram numerosos mecanismos 
para fugir da imunidade do hospedeiro: 
•Os vírus podem alterar seus antígenos e, portanto, 
deixam de ser alvos da resposta imune. Os antígenos 
afetados são mais comumente glicoproteínas de 
superfície reconhecidas por anticorpos, epítopos de 
células T, mas também podem ser submetidas à 
variação. Os principais mecanismos de variação 
antigênica são mutações pontuais e rearranjo dos 
genomas de RNA (em vírus de RNA), que conduzem a 
variação e mudança antigênica. Estes processos são de 
grande importância na propagação do vírus influenza. 
Os dois principais antígenos do vírus são a 
hemaglutinina viral trimérica (o pico de proteína viral) e 
a neuraminidase. Os genomas virais sofrem mutações 
nos genes que codificam essas proteínas de superfície, 
e a variação que ocorre como resultado é chamada de 
mudança antigênica. Os genomas segmentados do RNA 
do vírus influenza, que normalmente habitam 
diferentes espécies hospedeiras podem recombinar-se 
em células hospedeiras, e esses vírus rearranjados 
podem diferir dramaticamente a partir das cepas 
prevalentes. O rearranjo dos genes virais resulta em 
alterações importantes na estrutura antigênica 
chamada de mudança antigênica, o que cria vírus 
distintos como o da gripe aviária ou o vírus da gripe 
suína. Devido à variação antigênica, um vírus pode 
tornar-se resistente à imunidade gerada na população 
pelas infecções anteriores. As pandemias de gripe 
ocorridas em 1918, 1957, e 1968 foram devido a 
diferentes cepas do vírus, e a pandemia de H1N1 de 
2009 foi devido a uma cepa na qual as cadeias do 
genoma do RNA foram rearranjadas entre as cepas 
endêmicas em suínos, aves e seres humanos. Variantes 
virais mais sutis surgem com mais frequência. Há tantos 
sorotipos do rinovírus que a vacinação contra a gripe 
comum pode não ser uma estratégia preventiva viável. 
O vírus da imunodeficiência humana (HIV-1), que 
provoca a AIDS, também é capaz de uma grande 
variação antigênica, devido a uma elevada taxa de erro 
na transcrição reversa do seu genoma de RNA durante a 
reprodução viral. Nessas situações, a vacinação 
profilática pode ser direcionada contra proteínas virais 
invariantes. 
•Alguns vírus inibem a apresentação de antígenos de 
proteínas citossólicas associados ao MHC de classe I. Os 
vírus produzem uma variedade de proteínas que 
bloqueiam diferentes etapas do processamento, 
transporte e apresentação do antígeno. A inibição da 
apresentação antigênica bloqueia a montagem e 
expressão de moléculas de classe I do MHC estáveis e a 
exposição de peptídios virais. Como resultado, as células 
infectadas por estes vírus não podem ser reconhecidas 
ou mortas pelas CD8+ CTL. As células NK são ativadas 
pelas células infectadas, especialmente na ausência de 
moléculas de MHC de classe I. Alguns vírus podem 
produzir proteínas que atuam como ligantes para 
receptores inibitórios das células NK e assim, inibir a 
ativação de células NK. 
•Alguns vírus produzem moléculas que inibem a 
resposta imunológica. A identificação destas moléculas 
aumenta a intrigante possibilidade de que vírus 
adquiriram genes codificando inibidores endógenos de 
respostas imunológicas durante a sua passagem por 
hospedeiros humanos e, portanto, evoluíram para 
infectar e colonizar os seres humanos. 
•Algumas infecções virais crônicas estão associadas à 
insuficiência de respostas CTL, o que permite a 
persistência viral. Este fenômeno tem sido chamado de 
exaustão, o que implica que as respostas imunológicas 
contra os vírus são iniciadas, mas interrompidas 
prematuramente. Existe evidência da exaustão de 
células T CD8+ nas infecções virais humanas crônicas, 
incluindo o HIV e a infecção pelo vírus da hepatite. 
•Os vírus podem infectar e destruir ou inativar as células 
imunocompetentes. O exemplo óbvio é o HIV, que 
sobrevive ao infectar e eliminar as células T CD4+, os 
principais indutores de respostas imunes a antígenos 
proteicos. 
 
 
 
 A principal resposta da imunidade inata aos 
protozoários é a fagocitose, mas muitos desses 
parasitas são resistentes à fagocitose e podem se 
replicar mesmo dentro de macrófagos. Alguns 
protozoários expressam moléculas de superfície que 
são reconhecidas por TLRs e ativam os fagócitos. As 
espécies de Plasmodium (o protozoário responsável 
pela malária), o Toxoplasma gondii (o agente que causa 
a toxoplasmose), e espécies de Cryptosporidium (o 
principal parasita que causa a diarreia em pacientes 
infectados pelo HIV), todos expressam lipídios glicosil 
fosfatidilinositol que podem ativar TLR2 e TLR4. Os 
fagócitos também podem atacar os parasitas helmintos 
e secretar substâncias microbicidas para matar 
organismos que são muito grandes para serem 
fagocitados. No entanto, muitos helmintos possuem 
tegumentos espessos que os tornam resistentes aos 
mecanismos citocidas de neutrófilos e macrófagos, e 
que são muito grandes para serem ingeridos pelos 
fagócitos. Alguns helmintos podem ativar a via 
alternativa do complemento, embora, como 
discutiremos mais tarde, parasitas obtidos de 
hospedeiros infectados parecem ter desenvolvido 
resistência à lise mediada pelo complemento. 
 
Imunidade Adaptativa contra Parasitas 
 Diferentes protozoários e helmintos variam muito 
com relação às suas propriedades estruturais e 
bioquímicas, os ciclos de vida e seus mecanismos 
patogênicos. Portanto, não é surpreendente que 
Parasitas 
 
diferentes parasitas provoquem respostas imunológicas 
adaptativas distintas. Alguns protozoários patogênicos 
evoluíram para sobreviver no interior das células 
hospedeiras, de modo que a imunidade protetora 
contra estes organismos é mediada por mecanismos 
semelhantes aos que eliminam as bactérias 
intracelulares e os vírus. Em contrapartida, os 
metazoários, tais como os helmintos sobrevivem em 
tecidos extracelulares e sua eliminação é muitas vezes 
dependente de tipos especiais de respostas de 
anticorpos. 
 O principal mecanismo de defesa contra os 
protozoários que sobrevivem dentro de macrófagos é a 
resposta imunológica mediada por células, em 
particular pela ativação de macrófagos por citocinas 
derivadas de células TH1. Por outro lado, a ativação das 
células TH2 pelos protozoários resulta no aumento da 
sobrevivência do parasita e na exacerbação de lesões 
devido às ações supressoras de citocinas TH2 de 
macrófagos. 
 Protozoários que replicam dentro de várias células 
do hospedeiro e lisam estas células, estimulam 
anticorpos específicos e as respostas de CTL, 
semelhante aos vírus citopáticos. Um exemplo de um tal 
organismo é o parasita da malária, que reside 
principalmente nas hemácias e em hepatócitos durante 
seu ciclo de vida. É evidente que a resposta dos CTLs 
contra parasitas que residem nos hepatócitos é uma 
defesa importantecontra a propagação deste 
protozoário intracelular. A citocina IFN-γ tem sido 
apresentada como protetora em muitas infecções por 
protozoários, incluindo malária, toxoplasmose e 
criptosporidiose. 
 As ações combinadas de mastócitos e eosinófilos 
também contribuem para a expulsão dos parasitas do 
intestino. A expulsão de alguns nematódeos intestinais 
pode ocorrer devido a mecanismos dependentes de IL-
4 que não requerem IgE, como o aumento da peristalse. 
As respostas imunológicas adaptativas contra parasitas 
também podem contribuir para a lesão tecidual. Alguns 
parasitas e seus produtos induzem respostas 
granulomatosas com fibrose concomitante. 
 
 
 
 Evasão da Resposta Imunológica por Parasitas 
 Os parasitas escapam da imunidade protetora 
 reduzindo a sua imunogenicidade e pela inibição das 
respostas imunológicas do hospedeiro. Diferentes 
parasitas desenvolveram formas notavelmente eficazes 
de resistir à imunidade: 
 
•Os parasitas alteram seus antígenos de superfície 
durante o seu ciclo de vida em hospedeiros vertebrados. 
Existem duas formas de variação antigênica bem 
definidas. A primeira é uma alteração fase-específica na 
expressão dos antígenos, de modo a que os estágios 
teciduais maduros de parasitas produzem antígenos 
diferentes daqueles das fases infecciosas. O segundo e 
mais notável exemplo de variação antigênica em 
parasitas é a variação contínua dos principais antígenos 
de superfície observada em tripanossomas africanos 
como o Trypanosoma brucei e o Trypanosoma 
rhodesiense. A variação antigênica contínua de 
tripanossomas é principalmente devida a mudanças na 
expressão dos genes que codificam o maior antígeno de 
superfície. Os pacientes infectados apresentam ondas 
de parasitemia no sangue e cada onda consiste de 
parasitas que expressam um antígeno de superfície 
diferente daquele da onda anterior. Assim, no momento 
em que o hospedeiro produz anticorpos contra o 
parasita, um organismo antigenicamente diferente já se 
desenvolveu. Mais de 100 ondas de parasitemia podem 
ocorrer em uma única infecção. Uma consequência da 
variação antigênica em parasitas é a dificuldade para 
vacinar eficazmente os indivíduos contra estas 
infecções. 
•Os parasitas se tornam resistentes aos mecanismos 
imunológicos efetores durante a sua permanência em 
hospedeiros vertebrados. Talvez os melhores exemplos 
sejam as larvas dos esquistossomos, que viajam para os 
pulmões de animais infectados e, durante esta 
migração, desenvolvem um tegumento resistente a 
danos pelo complemento e pelos CTLs. 
•Os parasitas protozoários podem esconder-se do 
sistema imunológico por viver no interior das células do 
hospedeiro ou pelo desenvolvimento de cistos 
resistentes aos efetores imunológicos. Parasitas 
também podem expelir suas capas antigênicas 
espontaneamente ou após a ligação a anticorpos 
específicos. A disseminação de antígenos torna os 
parasitas resistentes a um ataque subsequente mediado 
por anticorpos. 
•Parasitas inibem a resposta imune do hospedeiro por 
múltiplos mecanismos. Alguns parasitas, como 
Leishmania, estimulam o desenvolvimento das células T 
reguladoras, que suprimem a resposta imunológica o 
suficiente para permitir a persistência dos parasitas. 
Uma imunossupressão mais inespecífica e generalizada 
é observada na malária e na tripanossomíase africana. 
Esta imunodeficiência tem sido atribuída à produção de 
citocinas imunossupressoras por macrófagos ativados e 
células T e defeitos na ativação de células T.