Antiagregantes, Anticoagulantes e Trombolíticos - F2.pdf

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Antiagregantes, Anticoagulantes e Trombolíticos. 
 
São fármacos usados em isquemias. As Isquemias fazem normalmente 
doenças artério vasculares AVC ou isquemia coronariana que faz infarto ou 
angina esses fármacos antiagregantes, anticoagulantes e trombolíticos são 
utilizados nas isquemias cardiovasculares. 
 
Como forma-se o trombo? 
 
Quando ocorre uma lesão do endotélio normalmente não tem causa definida. 
pode ser hipertensão não tratada que pode fazer uma lesão do endotélio e essa 
lesão faz vasoconstrição de natureza reflexa. esse é o primeiro passo da formação 
de um trombo. 
Ocorre essa vasoconstrição reflexas mas os fosfolipídeos de membrana 
estão expostos, o endotélio está exposto devido a lesão. Endotélio exposto faz a 
lesão de plaquetas. Plaquetas aderem o local da lesão. Quando a plaqueta adere, 
ela muda a conformação e torna-se ativada e ativada libera fatores quimiotáticos 
que são ADP e Tromboxano A 2. O papel desses fatores quimiotáticos é recrutar 
novas plaquetas. Outras plaquetas também aderem ao endotélio,com isso forma-se 
o trombo primário. É a primeira fase de formação do trombo que é determinado pela 
agregação de plaquetas. Por isso , antiagregantes plaquetários inibem esse trombo 
primário. 
Primeira fase do trombo é constituído só por plaquetas. 
Segunda fase, vem o sistema de coagulação. Também há exposição do 
endotélio e fosfolipídios livres o sistema de coagulação é ativada, e então em cima 
desse trombo primário forma-se uma fibrina que é determinada pelo sistema de 
coagulação. Quando o sistema de coagulação é ativado o trombo passa a se 
chamar de secundário. o sistema de coagulação é responsável pela formação de 
trombo secundário. 
 
Uma vez o trombo formado, plaqueta aderida, sistema de coagulação 
ativado, na sequência no endotélio e no plasma existem fatores que são 
anticoagulantes e trombolíticos São fatores naturais de defesa do organismo. São 
formados pelo endotélio, também podem estar no plasma e alguns deles são 
produzidos pelo fígado. 
 
Fator ativador de plasminogênio. 
Gera plasmina que quebra a rede de fibrina. É um trombolítico natural que 
existe para desmanchar o trombo, são ativados quando o trombo já está formado. 
Temos outro fator que é a trombomodulina, são receptores alvos de dois fatores 
anticoagulantes que são produzidos pelo fígado. O fígado produz fatores de 
coagulação que são dependentes de vitamina K, que são aquela proteínas 2,7,9 
1O. Também no fígado dependentes de vitamina k são produzidos dois fatores 
anticoagulantes que são as proteínas C e S. Essa proteínas agem nos receptores 
chamados de trombo modulinas. 
 
Outro fator que é um antiagregante plaquetário natural é a prostaciclina, 
produzida no endotélio. E também existe na circulação a antitrombina 3. A 
Antitrombina 3 é uma molécula que se acopla a fatores da coagulação para inibi-los. 
Como a heparina, o principal efeito da heparina é acelerar a ação da antitrombina 3. 
para que se liga aos fatores da coagulação e os iniba-os. Por isso que a heparina é 
um anticoagulante, ou seja a antitrombina 3 também é um anticoagulante natural. 
 
Atenção para o fator ativador de plasminogênio que é endogeno, porém é 
explorado terapeuricamente, produzido pelo DNA recombinante em larga escala. 
Existe também uma proteína C ativada que é explorada terapeuticamente. 
Quando a plaqueta adere ela torna-se ativada. Plaqueta ativada muda de fato sua 
conformação e produz os fatores quimiotáticos. Tromboxano A2 e ADP. 
 
 
 
 
 
Quais são os passos da Hemostase? 
 
 Primeiro passo consiste na vasoconstrição reflexa. O segundo passo consiste 
na aderência e agregação plaquetária, portanto a formação de trombo primário. 
Depois ativação do sistema de coagulação quando se forma o trombo secundário. e 
por fim o organismo dispõe de fatores que são anticoagulantes e trombolíticos 
naturais, obviamente existe um limiar para isso senão não haveriam os processos 
patológicos. 
 
Agregação Plaquetária 
 
Quando ocorre a adesão da plaqueta no receptor que está no endotélio 
chamado GP1b, e os receptores que estão nas plaquetas são os GP2b3a são sítios 
de ligações de outras plaquetas. De princípio uma plaqueta se liga no fibrinogênio, 
no endotélio dos vasos e depois outras plaquetas se ligam a primeira através do 
receptor Gp2b3a. E é aí que é um local de atuação dos antiagregantes plaquetários. 
 
 
Antiagregantes Plaquetários 
 
Epifibatide 
Antagonista deste receptor GP2b3a é peptídeo, sendo peptídeo naturalmente 
não é de uso oral é de uso endovenoso. 
Eptifibatide é antagonista de receptor GP2B3A é um fármaco de uso 
agudo. Normalmente utilizado em angioplastia. 
 
Abciximab 
 
 É um anticorpo contra esses receptores, também não é utilizado por via oral 
uso agudo. 
 
 
Tirofiban 
Se liga aos receptores GP1b. Impedindo a agregação Plaquetária. 
 
São antiagregantes Plaquetários de uso parenteral e portanto de uso agudo. 
Normalmente utilizados na angioplastia, que é aquele exame que se coloca um 
cateter no caso que vai até às coronárias que é capaz de fazer o desbloqueio e 
inserir "stents". Quando o processo é mais complicado precisa-se de cirurgia mas 
normalmente faz se angioplastia para desobstrução coronária. 
 
Aspirina 
Inibidor do tromboxano, que é mais utilizado geralmente. A aspirina é 
utilizada pois inibe a síntese de tromboxano. Uso da aspirina como antiagregante 
Plaquetário é por inibir a síntese de tromboxano. 
 
Por que a aspirina inibe a síntese de TXA2 e não inibe a prostaciclina? 
 
A aspirina atua inibindo a Cox é um inibidor não seletivo, portanto inibe todos 
os derivados da COX. Mas o que faz a aspirina ter um efeito predominante no TXA2 
e não inibe e prostaciclina? Tromboxano A 2 é produzido pela plaqueta a plaqueta 
não tem núcleo. Portanto não se recupera, ou se recupera lentamente então ela é 
mais sensível à aspirina. Prostaciclina é produzida pelo endotélio, tem núcleo e se 
recupera mais rapidamente. 
A dose de aspirina que é utilizada para antiagregante é mais baixa que a 
dose analgésica, a normal é 500 mg, a dose antiagregante é a dose infantil de 
320mg. Por isso a aspirina inibe preferencialmente tromboxano. A aspirina bloqueia 
irreversivelmente a COX, portanto se faz necessário a síntese de novas enzimas. 
Em doses baixas ocorre inibição seletiva da síntese de tromboxano. 
Tromboxano é agregante plaquetário porque quando ele atua no seu receptor 
ocorre uma sinalização intracelular que vai resultar na ativação daquele receptor 
GP2B3A, que é o receptor que estão na plaquetas. Inibir tromboxano é uma forma 
de inibir esses receptores. ​Uso oral e crônico. 
 
 
Outra manobrar é agir no ADP que é outro fator, o ADP é quimiotático e age 
em receptores exclusivos para eles. Quando ele atua nos receptores ele age na 
subunidade inibitória da proteína G que é vinculada aadenilato ciclase. Quando se 
atua na subunidade inibitória ocorre uma diminuição de amp cíclico. ADP diminui 
amp cíclico e isso resulta em agregação plaquetária aumentada. 
Inibir receptores de ADP é uma das manobras. 
 
Ticlopidina 
 
Ainda está em uso mas tem desvantagens farmacocinéticas. ​Clopidogrel​, 
tem vantagens em relação a Ticlopidina. São inibidores dos receptores de ADP, 
chamados de P2Y12. Inibir adp aumenta amp cíclico intracelular e diminui 
agregação plaquetária. ​USO ORAL e Crônico. 
 
Dipiridamol 
 
Inibidor de fosfodiesterases, são enzimas que degradam amp cíclico, 
algumas isoformas degradam amp cíclico, e outras degradam Gmp cíclico. Inibir 
fosfodiesterases é uma forma de diminuir a metabolização de amp cíclico, é uma 
forma de aumentá-lo, diminuindo agregação plaquetária. ​Uso Oral e Crônico. 
 
Aspirina ​ - Anti Trombóticas, em doses entre 50 e 320 mg. 
 
Dipiridamol - Além do aumento de AMP cíclico resulta em relaxamento das 
coronarianas, e faz vasodilatação. Comum que seja associado com outros 
fármacos, como por exemplo AAS, para prevenir AVC,ou seja isquemia cerebral. 
Dipiridamol mais varfarina que é anticoagulante para prevenir embolia, após 
operação cardíaca e colocação de próteses, além de stemps e pontes de safena. 
 
Ticlopidina - Inibidor do receptor de ADP, desvantagem é meia vida curta e se faz 
necessário 8 a 11 dias para se ter ação antiagregante máximo. Clopidogrel atua 
mais rapidamente em cerca de 3-4 dias.Usados em profilaxia do avc, comum em ser 
 
associados com outros fármacos como Clopidogrel mais Aspirina. Dois 
antiagregantes plaquetários. Angioplastia, stent, Usados em Acidentes vasculares e 
isquemia coronariana. Outra desvantagem da Ticlopidina é que faz agranulocitose e 
trombocitopenia de natureza imunológica. De maneira geral esses fármacos fazem 
trombocitopenia. Desvantagem da ticlopidina é fazer mais trombocitopenia que o 
clopidogrel. A trombocitopenia é reversível. Outra vantagem do clopidogrel é que faz 
menos agranulocitose. 
 
Clopidogrel - É pró-fármaco, precisa sofrer metabolismo hepático. Quimicamente é 
similar a ticlopidina. O início de ação mais rápida, mesmo assim é comum quando o 
paciente que vai se submeter a angioplastia no dia seguinte prescreve-se na 
véspera doses elevadas desses fármacos. Chamam-se doses Primers. Outra 
manobra quando o paciente está internado é associar um antiagregante com um 
anticoagulante, heparina, porque o início de ação é mais rápido. 
 
Prasugrel - Tem uma biodisponibilidade maior que o clopidogrel, mas os efeitos 
farmacológicos são semelhantes. Mais recentemente os quitagrel, se faz duas 
doses diárias, age mais rápido que clopidogrel uso em infarto, avc, isquemia 
coronariana aguda, em AVC que tem seguimento QST, infarto agudo do miocárdio. 
Que ocorre com arritmia, é preciso ação rápida do fármaco. Angioplastia. 
 
Epfibatide - Uso agudo,inibidor do receptor GP2B3A. Usado na ICA, Efeitos 
colaterais comuns:trombocitopenia e sangramento. 
 
Abciximab​ - Anticorpo. 
 
 
 
 
 
 
 
Anticoagulantes 
 
São fármacos distintos, efeitos distintos dos antiagregantes. 
 
Heparinas são as mais conhecidas - São polissacarídeos. As não fracionadas, de 
alto peso molecular são produzidas no intestino de animais, então existem 
atualmente as heparinas de baixo peso molecular, ou fracionadas passam por um 
processo de filtração normalmente cromatografia. As não fracionadas tem P.M. de 
5-15 kgdawntons e as de baixo peso molecular tem peso menor que 5kd.Claro que 
as de baixo peso molecular tem um custo mais elevado por causa da tecnologia de 
separação. 
As heparinas de baixo peso molecular são mais caras. 
 
Antitrombina 3 se liga a fatores de coagulação para inibi-los. As Heparinas 
aceleram a ação da Antitrombina 3. São co-fatores. Heparina não fracionada age 
em vários fatores de coagulação, as de alto peso molecular e mais baratas, agem 
inibindo os fatores 12, 9,10 e 2. Via intrínseca da coagulação. 
Quando se usa heparina é necessário se fazer monitoramento. 
Trombina ativada vai gerar fibrina e é a última etapa. 
Fator 12 não ativo é onde atua heparina não fracionada. Fator 10 não ativo é 
onde atua a heparina. Existe na circulação antitrombina, a molécula de heparina não 
fracionada se liga a molécula de antitrombina e todos aqueles fatores 2,9,10 e 12. A 
desvantagem da heparina não fracionada é que ela não tem seletividade,se liga em 
vários fatores de coagulação. 
Faz sangramento, chances elevadas. Faz-se monitoramento de tempo de 
sangramento, através do tempo de tromboplastina parcial ativada que contém 
componentes da via intrínseca e componentes da via comum. Exatamente na via a 
qual age a heparina. 
 
 
A vantagem da heparina fracionada, tem seletividade para fator 10. Não se 
liga exclusivamente, mas tem essa seletividade. A chance de sangramento é 
menor, e não se faz necessário monitoramento de Tempo de Sangramento. 
Além da heparina de baixo peso molecular, existem fármacos que têm 
seletividade por esse fator 10. 
 
​Fondaparinux - Tem seletividade, vai se ligar a antitrombina e a 
antitrombina vai se ligar de forma seletiva ao fator 10,é um pentassacarídeo então a 
seletividade dele é absoluta pelo fator 10. 
 
São utilizados na tromboembolia venosa, na angina instável, pois existe uma 
presença de placas difusas nas coronárias existe uma isquemia coronariana 
maciça, paciente é tratado além de vasodilatador coronariano é tratado com outras 
categorias de fármacos inclusive com antiagregantes e anticoagulantes. 
Ou seja, para tratar angina instável faz-se necessário antiagregante + 
Anticoagulante + Vasodilatador coronariano. Angina é consequência de isquemia 
coronariana , infarto é consequência de isquemia coronariana. 
 
Existem os inibidores da trombina que é o fator 2, são utilizados quando 
ocorre trombocitopenia. 
Meia vida da heparina não fracionada é dose limite. Normalmente utilizada 
por via endovenosa. Quando necessário, é utilizada por via subcutânea, quando se 
usa para profilaxia, para evitar trombos. Mas a via de administração adequada é a 
endovenosa. 
Efeitos colaterais: Sangramento, por que inibe os fatores de coagulação, 
trombocitopenia , na membrana plasmática da plaqueta existe um fator chamado 
fator PF-4, quando se liga, torna-se antigênica, formam-se anticorpos contra esse 
complexo heparina-PF4, e esses anticorpos destroem a plaqueta. Então quando a 
heparina faz trombocitopenia retira-se ela e não se utiliza durante aquele processo. 
Utiliza-se alternativos nesse caso. 
 
Heparina sofre metabolismo hepático, então pode ocorrer transaminase 
elevada. Também se faz monitoramento dessas transaminases hepáticas. Quando 
utilizada a longo prazo, pode-se fazer mobilização de cálcio ósseo. 
Potencializam as ações dos fibratos para a diminuição dos níveis de 
triglicerídeos. São fármacos que se potencializam, então é comum que sejamusados em paralelo. As heparinas de baixo peso molecular não sofrem metabolismo 
hepático, então elas precisam de função renal intacta. 
Quando ocorre insuficiência renal, deve-se fazer ajuste de dose. Quando 
Ocorre sangramento, além da retirada do fármaco se utiliza rapidamente um 
antídoto, que no caso da heparina não fracionada é a ​Protamina​. Quando ocorre 
sangramento com a de baixo peso molecular, que é raro de acontecer, utiliza-se o 
concentrado sanguíneo não existe um antídoto específico para as de baixo peso. 
Os anticoagulantes parenterais ​Fondaparinux​, sintético e tem e seletividade 
pelo fator 10. A ​Bivalirudina​ que inibe o fator 2, inibe a trombina. 
 
Proteína C ativada - Recombinante produzida no fígado, é anticoagulante e age em 
receptores endoteliais que são chamados de trombomodulinas. Quando essa 
proteína c age nas trombomodulinas ela torna-se ativada, proteína c ativada é 
produzida pela tecnologia de DNA recombinante e utilizado terapeuticamente. 
Anticoagulantes de uso endovenoso. Parenteral 
 
Anticoagulantes de uso Oral 
 
Os mais utilizados são cumarínicos, e dentre eles a ​Varfarina​, é a única 
utilizada. É um ​derivado cumarinico de uso oral que o que ela faz é inibir a síntese 
de fatores da coagulação que são produzidos pelo fígado, que são os fatores 2,7,9 e 
10. São dependentes de vitamina K. 
 
Então Como é que a vitamina K entra no fígado para produção desses 
fatores? 
A vitamina K entra na forma reduzida. e forma resíduos de carboxiglutamato 
ela sai na forma oxidada. Ação oxi-redox para produzir esses resíduos. Esses 
 
resíduos são componentes desses fatores. As proteínas C e S são produzidas no 
fígado e também são dependentes de vitamina K. 
Muito lipossolúvel, tem alta absorção intestinal, com isso a presença de 
alimento diminui a sua biodisponibilidade. A varfarina age a longo prazo, na média 
de 5 a 7 dias para que ela inibe aqueles fatores por causa da meia-vida deles. 
Ela não interfere naqueles que já foram sintetizados então quem tem 
meia-vida mais curta é o fator 7. Que é de cerca de 18 horas. 
É comum se associar a Varfarina com a heparina quando se precisa de uma 
ação anticoagulante imediata. A Varfarina é metabolizada pelo citocromo P450 
CYP2C19 e CYP3A4 por causa da interação com outros fármacos. Fibratos por 
exemplo e as estatinas que são antihipermiliantes. São metabolizados pelas 
mesmas enzimas, é bastante comum que eles sejam associados e a interação 
resulta na potencialização de efeitos colaterais das estatinas e potencializa a 
atuação anticoagulante da varfarina Eles se potencializam por que são 
metabolizados pela mesma enzima. 
Pelo fato de ser lipossolúvel a meia vida da Varfarina é longa de 25h-30h, a 
duração máxima ocorre de 3 a 5 dias. 
 
Efeito colateral: Naturalmente é sangramento. São potencialmente teratogênicos. 
Contraindicados na gravidez. Quando grávidas fazem pré-eclâmpsia não se utiliza 
anticoagulante oral, é uma situação na qual se utiliza heparina como profilático, por 
uso subcutâneo. 
Pode fazer trombose, quando são utilizados por períodos prolongados podem 
gerar trombos e obstruir órgãos periféricos. Por que também inibem a síntese da 
proteína C. Já que ela é anticoagulante e a inibição dela pode gerar trombos. 
 
Interação medicamentosa: 
Colestiramina 
Contraceptivos orais - Por que o estrogênio faz síntese de fatores da coagulação. 
o estrógeno diminui a eficácia da varfarina. 
Estatinas ​ - Interação a nível de enzimas do seio microssomal hepático. 
 
Faz-se necessário monitorar o Tempo de Sangramento e o teste é chamado 
de ​tempo de protrombina​. por que a varfarina age em fatores da via extrínseca e 
comum. 
A Varfarina age em pelo menos 4 fatores, existem anticoagulantes de uso 
oral, que é a ​Rivaroxabana​ que tem ação seletiva pelo fator 10. Fármaco novo. 
 
Os Usos são: previne progressão e recorrência de tromboembolia, depois de 
próteses cardíacas para evitar ocorrência de trombos. Quando acontece 
sangramento com a varfarina, o antídoto natural é a vitamina K ​. Existe a vitamina 
K em várias formas distintas. K1,K2,K3. São formas ativas da vitamina K. Existe 
vitamina K hidrossolúvel então pode ser utilizada por via intramuscular ou 
endovenosa. 
 
Rivaroxabana ​ - Inibidor seletivo do fator 10. Uso oral. Fármaco novo. 
Uso: Prevenir AVC ,tromboembolia quando ocorre arritmia por fibrilação atrial. Uso 
crônico por que é de uso oral. Não precisa de fazer monitoramento de tempo de 
sangramento por causa da seletividade pelo fator 10. Não há antídoto específico. 
quando ocorre sangramento se faz necessário Reposição de concentrados 
sanguíneos. Ela chega um 1/3 na forma ativa aos rins, precisa-se de função renal 
adequada. Na insuficiência renal se faz ajuste de dose. 
 
Uso Oral - Varfarina, Rivaroxabana, Dabigatrana - Novo no mercado, inibe 
trombina-. 
 
Trombolíticos 
 
Quando o trombo ta formado, normalmente em situação emergencial se faz 
necessário a utilização de trombolíticos. 
 
Estreptoquinase - Um dos mais antigos trombolíticos. Age no fator ativador de 
plasminogênio tecidual, agindo lá vai ativar plasmina e plasmina quebra rede de 
 
fibrina. É obtida do streptococos. Proteína altamente antigênica, tem a desvantagem 
de só poder ser utilizada uma vez pelo paciente. Não se deve ser utilizada mais de 
uma vez. Utilizada quando ocorre infarto e quando ele acontece com arritmia. 
Segmento ST é o seguimento do ECG que caracteriza repolarização cardíaca, 
elevação do segmento ST caracteriza arritmia, de forma que quando ocorre infarto 
com arritmia se utiliza estreptoquinase emergencialmente. 
 
Fatores que se assemelham ao fator ativador de plasminogênio 
tecidual: 
Produzidos pela tecnologia do DNA recombinante, não são totalmente semelhantes 
aos endógenos,são análogos. Mas esses não tem as desvantagens de ter ação 
antigênica. Podem ser utilizados mais de uma vez do preço. 
São utilizados quando ocorre trombose venosa, embolia pulmonar, infarto, isquemia 
cerebral no infarto agudo do miocárdio. 
USO AGUDO - Via Endovenosa 
Quando ocorre sangramento se faz necessário antídotos, nesse caso é a 
Aprotinina​, antídoto do fator ativador de plasminogênio. São fármacos que 
aumentam o risco de insuficiência renal, pois podem gerar coágulos e diminui a 
filtração glomerular,que caracteriza insuficiência renal aguda já que são 
pró-coagulantes. 
 
Ácido aminocapróico e Ácido Tranexâmico - São fármacos de uso oral, 
utilizados antes de procedimientos odontológicos. Inibem a plasmina são agentes 
pró-coagulantes. Uso Crônico. 
 
O que compõe o trombo primário? 
O que compõe o secundário? 
Quais são os anticoagulantes e trombolíticos produzidos pelo organismo? 
Quais São os produzidos pela DNA recombinante? 
Qual o receptor plaquetário responsável pela agregação entre plaquetas? 
Quais categorias de antiagregantes plaquetários de uso oral? 
Quais as de uso endovenoso? 
 
Como atuam o Clopidogrel e oticagrelor? 
Como atua o dipiridamol? 
Quais as diferenças fundamentais entre as heparinas não fracionadas e as de baixo 
peso molecular? 
Como se monitora tempo de sangramento no uso de heparina não fracionadas ? 
Qual o antídoto da heparina nos casos de Sangramento? 
Quais os anticoagulantes de Uso Oral? 
Como atua a varfarina? 
Qual o antídoto da varfarina e da rivaroxabana? 
Como se monitora tempo de sangramento no uso da varfarina? 
Quais as categorias de fármacos trombolíticos? 
 
 
Júnior Cavalcanti 
Acadêmico em Ciências Farmacêuticas - UFPE