Descreva a regulação da glicolise e gliconeogênese no estado alimentado e no jejum prolongado

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Descreva a regulação da glicólise e gliconeogênese no estado alimentado e no jejum prolongado.
No período absortivo (pós-prandial), imediatamente após uma refeição rica em calorias, a glicose entra no fígado, a maior parte da glicose é absorvida no intestino e o excedente permanece na circulação. A insulina, liberada em resposta à alta concentração sanguínea de glicose, estimula a captação do açúcar pelos tecidos. A glicemia no sangue leva à liberação de insulina e redução dos níveis de glucagon. Parte da glicose é exportada para o cérebro para suas necessidades energéticas e parte para os tecidos adiposo e muscular. No fígado, o excesso de glicose é oxidado a acetil-CoA, que é usada na síntese de ácidos graxos que são exportados como triacilgliceróis, em VLDL, para os tecidos adiposo e muscular. 
A insulina favorece a entrada de aminoácidos nos tecidos e a síntese de proteínas, sendo o excedente oxidado e transformado em intermediários do ciclo de Krebs. A glicose é polimerizada a glicogênio.
No período pós-absortivo a glicemia reduz a níveis normais e o glucagon é então liberado e a degradação do glicogênio hepático é iniciado, esse período dura em média 12h. A captação de glicose é inibida, sendo permitida nos tecidos insulino-dependentes (cérebro, hemácias e medula renal).
Há a redução do ciclo de Krebs devido ao desvio do oxaloacetado para a gliconeogênese.
No período de jejum a gliconeogênese é intensificada, há o aumento dos triacilgliceróis armazenados, os ácidos graxos circulantes fornecem energia para tecidos como músculos esquelético e cardíaco, fígado e tecido adiposo, sendo assim os processos degradativos são intensificados.
Após algumas horas sem alimento, o fígado torna-se a principal fonte de glicose para o cérebro. O glicogênio hepático é degradado, e a glicose-1-fosfato produzida é convertida em glicose-6-fosfato e, a seguir, em glicose livre, que é liberada para a corrente sanguínea. Os aminoácidos procedentes da degradação das proteínas no fígado e no músculo e o glicerol oriundo da degradação dos TAGs no tecido adiposo são utilizados para a gliconeogênese. O fígado usa os ácidos graxos como seu combustível principal, e o excesso de acetil-CoA é convertido em corpos cetônicos exportados para outros tecidos; o cérebro é particularmente dependente deste combustível quando há deficiência de fornecimento de glicose.
No período de jejum prolongado, após 24h sem a ingestão de alimentos, o glicogênio hepático está praticamente esgotado, sendo a gliconeogênese a única forma de manter a glicemia. O excesso de corpos cetônicos produzidos, mantém-se circulantes, causando um quadro de cetoacidose, com significativa redução dos níveis de bicarbonato plasmático.
A degradação das proteínas provenientes do tecido muscular esquelético compõe a nova fonte para transformação de glicose. Alanina e glutamina são sintetizadas em maior quantidade.
Após a depleção dos estoques de carboidratos (glicogênio), a gliconeogênese no fígado torna-se a principal fonte de glicose para o cérebro. Os aminoácidos glicogênicos provenientes da degradação das proteínas fornecem substratos para a gliconeogênese, e a glicose é exportada para o cérebro. 
A insulina opõe-se a níveis altos de glicose sanguínea
Agindo por meio de receptores na membrana plasmática
(ver Figuras 12-15 e 12-16), a insulina estimula a captação
da glicose pelos músculos e pelo tecido adiposo (Tabela
23-3), onde a glicose é convertida em glicose-6-fosfato. No
fígado, a insulina também ativa a glicogênio-sintase e inativa
a glicogênio-fosforilase, de modo que grande parte da
glicose-6-fosfato é canalizada para formar glicogênio.
A insulina também estimula o armazenamento do excesso
de combustível no tecido adiposo na forma de gordura
(Figura 23-25). No fígado, a insulina ativa a oxidação da
glicose-6-fosfato em piruvato pela glicólise e a oxidação do
piruvato em acetil-CoA. O excesso de acetil-CoA não necessária
para a produção de energia é utilizado para a síntese
de ácidos graxos, exportados do fígado para o tecido
adiposo como TAG de lipoproteínas plasmáticas (VLDL;
ver Figura 21-40). A insulina estimula a síntese de TAG nos
adipócitos, a partir dos ácidos graxos liberados pelos TAG
da VLDL. Esses ácidos graxos são, em última análise, deri- vados do excesso de glicose captada do sangue pelo fígado.
Em resumo, o efeito da insulina é favorecer a conversão do
excesso de glicose sanguínea em duas formas de armazenamento:
glicogênio (no fígado e no músculo) e triacilgliceróis
(no tecido adiposo).
Além de agir diretamente no músculo e no fígado, mudando
seu metabolismo de carboidratos e gorduras, a insulina
pode agir no cérebro, sinalizando indiretamente para
esses tecidos, conforme descrito mais adiante.
As células b pancreáticas secretam insulina em resposta
a alterações na glicose sanguínea
Quando a glicose entra na corrente sanguínea a partir do
intestino após uma refeição rica em carboidratos, a quantidade
aumentada de glicose no sangue provoca um aumento
na secreção de insulina (e uma redução na secreção do
glucagon) pelo pâncreas. A liberação de insulina é regulada
basicamente pelo nível de glicose no sangue que irriga
o pâncreas. Os hormônios peptídicos insulina, glucagon e
somatostatina são produzidos por agrupamentos de células
pancreáticas especializadas, as ilhotas de Langerhans (Figura
23-26). Cada tipo celular das ilhotas produz um único
hormônio: as células a produzem glucagon; as células b, insulina;
as células d, somatostatina.
Conforme mostrado na Figura 23-27, quando a glicose
sanguínea aumenta, ➊ os transportadores GLUT2
carregam a glicose para dentro das células b, onde é ime- diatamente convertida em glicose-6-fosfato pela hexocinase
IV (glicocinase) e entra na glicólise. Com a taxa de
catabolismo da glicose mais alta, ➋ a [ATP] aumenta, causando
o fechamento dos canais de K1 controlados por
ATP na membrana plasmática. ➌ O efluxo reduzido de K1
despolariza a membrana. (Lembre, da Seção 12.6, que a
saída deste íon por um canal de K1 aberto hiperpolariza a
membrana; por essa razão, o fechamento do canal despolariza
a membrana.) A despolarização abre canais de Ca21
controlados por voltagem, e ➍ o aumento resultante na
[Ca21] citosólica desencadeia ➎ a liberação da insulina por
exocitose. O cérebro integra o suprimento e a demanda de
energia, e os sinais dos sistemas nervosos parassimpático
e simpático também afetam (estimulam e inibem, respectivamente)
a liberação da insulina. Um circuito simples de
retroalimentação limita a liberação do hormônio: a insulina
reduz a glicose sanguínea estimulando sua captação pelos
tecidos; a redução na glicose sanguínea é detectada pelas
células b pelo fluxo diminuído na reação da hexocinase;
isto reduz ou interrompe a liberação da insulina. Essa regulação
por retroalimentação mantém a concentração da
glicose sanguínea praticamente constante apesar da grande
variação na captação dietética.
A atividade dos canais de K1 controlados por ATP é
fundamental para a regulação da secreção de insulina
pelas células b. Os canais são octâmeros formados por
quatro subunidades Kir6.2 idênticas e quatro subunidades
SUR1 idênticas, e são construídos nos mesmos moldes
dos canais de K1 das bactérias e das outras células
eucarióticas (ver Figuras 11-47 e 11-48). As quatro subunidades
Kir6.2 formam um cone ao redor do canal de K1 e
funcionam como mecanismo de filtro de seletividade controlado
por ATP (Figura 23-28). Quando a [ATP] aumenta
(indicando aumento da glicose no sangue), os canais de
K1 se fecham, despolarizando a membrana plasmática e
desencadeando a liberação de insulina, como mostrado na
Figura 23-27.
As sulfonilureias, medicação oral utilizada no tratamento
do diabetes melito tipo 2, se ligam às subunidades
SUR1 (receptor de sulfonilureia, de sulfonylurea recep receptor)
dos canais de K1, fechando-os e estimulando a liberação
de insulina. A primeira geração desses fármacos (tolbutamida,
por exemplo) foi desenvolvidana década de 1950.
A segunda geração, incluindo gliburida (Micronase), glipizida
(Glucotrol) e glimepirida (Amaryl), é mais potente e
tem menos efeitos colaterais. (A porção sulfonilureia está
destacada em vermelho-claro nas estruturas seguintes.) As
sulfonilureias às vezes são usadas em combinação com injeção
de insulina, mas muitas vezes conseguem controlar
sozinhas o diabetes tipo 2.
Mutações nos canais de K1 controlados por ATP das
células b felizmente são raras. Mutações em Kir6.2 que
causam a abertura permanente dos canais (resíduos em
vermelho na Figura 23-28b) originam diabetes melito neonatal,
com hiperglicemia grave, que requer insulinoterapia.
Outras mutações em Kir6.2 ou em SUR1 (resíduos em azul na Figura 23-28b) resultam em canais de K1 permanentemente
fechados e liberação contínua de insulina. Pessoas
com essas mutações, se não forem tratadas, desenvolvem
hiperinsulinemia congênita (hiperinsulinismo da infância);
excesso de insulina causa hipoglicemia grave (baixa glicose
sanguínea), levando a danos cerebrais irreversíveis. Um tratamento
eficaz é a remoção cirúrgica de parte do pâncreas
para reduzir a produção do hormônio. ■
O glucagon opõe-se a níveis baixos de glicose sanguínea
Várias horas após a ingestão de carboidratos, os níveis de
glicose sanguínea diminuem levemente devido à oxidação
da glicose pelo cérebro e por outros tecidos. A diminuição da glicose sanguínea desencadeia a secreção do glucagon e
reduz a liberação da insulina (Figura 23-29).
O glucagon causa um aumento na concentração sanguínea
da glicose de várias maneiras (Tabela 23-4). Como
a adrenalina, ele estimula a degradação do glicogênio hepático
por ativar a glicogênio-fosforilase e inativar a glicogênio-
sintase; ambos os efeitos são o resultado da fosforilação
de enzimas reguladas, desencadeada pelo cAMP.
O glucagon inibe, no fígado, a degradação da glicose pela
glicólise, e estimula sua síntese pela gliconeogênese. Ambos
os efeitos resultam da redução da concentração da
frutose-2,6-bifosfato, inibidor alostérico da enzima gliconeogênica
frutose-1,6-bifosfatase (FBPase-1) e ativador
da enzima glicolítica fosfofrutocinase-1. Lembre que a
[frutose-2,6-bifosfato] é controlada em última análise por
uma reação de fosforilação dependente de cAMP (ver Figura
15-19). O glucagon também inibe a enzima glicolítica
piruvato-cinase (promovendo sua fosforilação dependente
de cAMP), bloqueando a conversão do fosfoenolpiruvato
em piruvato, e impedindo a oxidação do piruvato no
ciclo do ácido cítrico. O consequente acúmulo de fosfoenolpiruvato
favorece a gliconeogênese. Esse efeito é
aumentado pela estimulação pelo glucagon da síntese da
enzima gliconeogênica PEP-carboxicinase. Pela estimulação
da degradação do glicogênio, prevenção da glicólise e
promoção da gliconeogênese nos hepatócitos, o glucagon
permite que o fígado exporte glicose, restaurando seu nível
sanguíneo normal. Embora seu alvo principal seja o fígado, o glucagon
(como a adrenalina) também afeta o tecido adiposo, ativando
a degradação de TAG por causar fosforilação, dependente
de cAMP, da perilipina e da lipase sensível a hormônio.
As lipases ativadas liberam ácidos graxos livres, que são exportados
como combustível para o fígado e outros tecidos,
poupando glicose para o cérebro. O efeito final do glucagon
é, portanto, estimular a síntese e a liberação da glicose pelo
fígado e mobilizar os ácidos graxos do tecido adiposo para
serem usados no lugar da glicose por outros tecidos que não
o cérebro. Todos esses efeitos do glucagon são mediados
por fosforilação proteica dependente de cAMP.
O metabolismo é alterado durante o jejum e a inanição
para prover combustível para o cérebro
As reservas de combustível de um adulto humano saudável
são de três tipos: glicogênio armazenado no fígado e, em menor quantidade, no músculo; grandes quantidades de
triacilgliceróis no tecido adiposo; e proteínas teciduais que
podem ser degradadas, quando necessário, para fornecer
combustível (Tabela 23-5).
Duas horas após uma refeição, o nível de glicose sanguínea
está levemente diminuído, e os tecidos recebem glicose
liberada a partir do glicogênio hepático. Há pequena
ou nenhuma síntese de triacilgliceróis. Quatro horas após
a refeição, a glicose sanguínea está mais reduzida, a secreção
de insulina diminuiu e a secreção de glucagon está
aumentada. Esses sinais hormonais mobilizam os triacilgliceróis
do tecido adiposo, que agora se tornam o principal
combustível para o músculo e o fígado. A Figura 23-30
mostra as respostas ao jejum prolongado. ➊ Para fornecer
glicose para o cérebro, o fígado degrada determinadas proteínas
– aquelas mais dispensáveis em um organismo que
não está se alimentando. Seus aminoácidos não essenciais
são transaminados ou desaminados (Capítulo 18), e ➋ os grupos amino extras são convertidos em ureia, que é exportada
pela corrente sanguínea para os rins e excretada
na urina.
Também no fígado, e de certa forma nos rins, os esqueletos
de carbono dos aminoácidos glicogênicos são convertidos
em piruvato ou intermediários do ciclo do ácido cítrico.
➌ Esses intermediários (assim como o glicerol dos TAG
do tecido adiposo) fornecem os materiais de partida para a
gliconeogênese no fígado, ➍ gerando glicose para exportar
para o cérebro. ➎ Os ácidos graxos liberados do tecido adi grupos amino extras são convertidos em ureia, que é exportada
pela corrente sanguínea para os rins e excretada
na urina.
Também no fígado, e de certa forma nos rins, os esqueletos
de carbono dos aminoácidos glicogênicos são convertidos
em piruvato ou intermediários do ciclo do ácido cítrico.
➌ Esses intermediários (assim como o glicerol dos TAG
do tecido adiposo) fornecem os materiais de partida para a
gliconeogênese no fígado, ➍ gerando glicose para exportar
para o cérebro. ➎ Os ácidos graxos liberados do tecido adi
O transporte de glicose ocorre por transportadores GLUT2, os quais de modo eficiente mantêm a concentração de glicose no hepatócito na mesma proporção com que este nutriente existe na circulação sanguínea. No entanto, a glicose só poderá ser utilizada pelo tecido hepático após ser fosforilada. A enzima responsável por essa reação, a glicoquinase, possui baixa afinidade pela glicose, assim, o fígado só irá fosforilar e garantir a permanência da glicose dentro das células hepáticas, uma vez que haja concentração suficientemente alta de glicose na circulação. Isso ocorre, porque o fígado pode usar outros substratos energéticos como ácidos graxos ou aminoácidos como fonte energética. 
Apesar da insulina não influenciar a captação de glicose nas células hepáticas, influencia profundamente a utilização da glicose por estas células. A glicose só será utilizada pelo fígado como nutriente preferencial quando a razão insulina/glucagon for suficientemente alta para ativar a via glicolítica [1,3,6]. O alto aporte de glicose, juntamente com a presença de insulina também estimularão a síntese de glicogênio, e, neste momento, o fígado passa a ser um armazenador de glicose [1,3,6]. Caso contrário, o fígado fará exatamente o oposto, será um exportador de glicose. No momento de jejum, quando houver predomínio do glucagon sobre a insulina, a glicogenólise será ativada e o fígado passa a exportar a glicose que havia armazenado sob a forma de glicogênio. Como o glicogênio é uma reserva limitada e somente pode suprir a demanda de glicose no organismo por algumas horas, o fígado lança mão de outro recurso, a gliconeogênese [1,3,6]. A gliconeogênese ocorre predominantemente no tecido hepático pelo estímulo do glucagon e é simultânea a glicogenólise hepática [1,3,6]. Enquanto houver glicogênio, a velocidade da gliconeogênese é pequena, no entanto, esta via ocorrerá em velocidade máxima após a exaustão do glicogênio hepático [1,3,6]. Portanto, no jejum prolongado, a glicemia é mantida somente pela gliconeogênese, o que significa um custo metabólico importante, pois esta via está relacionada à perda significativade massa muscular e de tecido adiposo que acompanham o jejum [1,3,6]. É preciso lembrar que a síntese de glicose que ocorre no fígado durante períodos de jejum prolongados tem como principais precursores aminoácidos, advindos do músculo esquelético, glicerol, advindo da mobilização de triglicerídeos do tecido adiposo e lactato, advindo das hemáceas, e tendo como fonte de energia a intensa betaoxidação dos ácidos graxos liberados pela mobilização dos triglicerídeos [1,6]. Mesmo com a chegada de alimentos a produção de glicogênio a partir de aminoácidos provenientes da dieta pode continuar ocorrendo no fígado por algum tempo. Isto é chamado de gliconeogêse pós-prandial e ocorre para garantir um adequado armazenamento de glicogênio no fígado