RELATÓRIO EXPLANADOR DO TIOPENTAL

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MANOEL MACIRIO OLIVEIRA LIMA
201709740118
Turma B/2017
RELATÓRIO: DIAZEPAM
Relatório escrito como requisito para obtenção de conceito no eixo de MCGNO na unidade curricular de Farmacologia. Prof.Dr. Moisés Hamoy.
BELÉM
2017
SUMÁRIO
1.INTRODUÇÃO......................................................................................................3
2.OBJETIVO............................................................................................................5 
3.METODOLOGIA...................................................................................................5
4.RESULTADOS.....................................................................................................6
5.DISCUSSÃO.........................................................................................................7
6.CONCLUSÃO.......................................................................................................9
REFERÊNCIAS.......................................................................................................9
INTRODUÇÃO
Os benzodiapezínicos, classe a qual o Diazepam pertence, já estão no mercado farmacêutico há mais de setenta anos. Hoje configura um dos fármacos mais utilizados, sobretudo, no Brasil, diz TONOLLI et al (2015). Esse fármaco pode ser encontrado sob a apresentação de Valium e também por outros nomes, como Ansilive, Calmociteno, Dienpax, Diazepan, Kiatrium, Noan e Somaplus (AQUINO, 2006).
	Segundo Brinik (1990), essa droga (Diazepam) é usada como hipnótico e sedativo. No entanto, é preciso ser racional quanto ao uso desse fármaco, pois ele leva ao desenvolvimento de dependência, sendo que a retirada repentina induz a sérias crises de abstinência. Além disso, depois de meses de uso, o corpo também desenvolve tolerância. 
	O diazepam tem sua fórmula estrutural ilustrada na figura 1. De acordo com a União Internacional de Química Pura e Aplicada (IUPAC), fórmula molecular: C16H13ClN2O; massa molar: 284.74022 g; percentual de massa: C 67.490 %; H 4.6018 %; Cl 12.450 %; N 9.8382 %; O 5.6189 %. (SUCHOCKI, 2001, p. 438)
Figura 1 - Fórmula estrutural do Diazepam
Fonte: National Center for Biotechnology Information (NCBI)
O receptor GABA A é um complexo protéico formado por 5 subunidades, sendo 2 alfas, 2 betas e 1 gama, todas com sítio de ligação extra membrana, para ligação com benzodiazepínicos, bem como outras substâncias, tal como é mostrado na figura 2.
Figura 2- Receptores GABA com local de atuação do Diazepam.
Fonte: KATZUNG, 2014.
O Diazepam se liga a regiões específicas dos receptores GABA A, entre subunidades alfa e gama, gerando mudança conformacional no receptor. Com isso, aumenta a afinidade entre Ácido Gama Amino Butírico (GABA) e seu local de ligação. Além do mais, esse fármaco tem impacto na frequência de abertura e, consequentemente, aumenta o efluxo de cloro, que hiperpolariza a membrana e dificulta a despolarização. Ou seja, o Diazepam potencializa os efeitos inibitórios do neurotransmissor GABA. (FUCHS e WANNMACHER, 2010)
A administração do Diazepam pode ser via oral, transmucosa, intravenosa e intramuscular. Além do mais, tem natureza lipofílica, o que explica a sua absorção rápida e completa. Devido a tal caraterística, encontra-se associado à proteínas plasmáticas para poder se distribuir pelo sangue. Os benzodiazepínicos são metabolizados por enzimas do Citocromo P450, especificamente pela CYP3A4, que realiza oxidação desse fármaco. Depois dessa etapa, ocorre a conjugação com ácido glicurônico e, por fim, são excretados na urina, como glicuronídios (GOLAM, 2009).
Esse medicamento é usado no tratamento de transtornos de ansiedade, convulsões e status epilepticus. Sintomas de abstinência de drogas associadas com o abuso crônico de etanol, benzodiazepínicos, barbitúricos e outros depressores do SNC. Espasticidade muscular esquelética e espasmos musculares agudos, incluindo tétano e paralisia cerebral. Em casos de superdosagem, utiliza-se o Flumazenil, um antídoto que antagoniza os bezodiazepínicos. Além disso, é importante ressaltar que a mistura desse fármaco com outras substâncias sedativas, como álcool e barbitúricos, pode induzir a uma depressão drástica do sistema nervoso central, o que pode evoluir para parada cardiorrespiratória (KATZUNG, 2014).
OBJETIVO
Perceber na prática os efeitos farmacológicos em camundongos do Diazepam. Realizar uma breve revisão bibliográfica comparando os resultados obtidos com os encontrados na literatura e, dessa forma, agregar mais conhecimento ao estudo da farmacologia não apenas focando na teoria, mas também na aplicabilidade dos conhecimentos através de experimentos. 
METODOLOGIA
O teste foi feito em sala de aula, na LAP 3, no Instituto de Ciências Biológicas (ICB) da UFPA, onde o Professor Hamoy agiu metodicamente de modo a não induzir sofrimento no animal durante o processo de experimentação.
Animais utilizados: Apenas um rato de massa de 300g, da espécime Rattus norvegicus albino da linhagem Wistar;
Aparelhos utilizados: Mesa para suporte, gaiola para contenção, relógio, flanela para segurar o camundongo, pincel, quadro magnético, agulha centesimal para insulina, jaleco. 
Procedimento utilizado: administração via intraperitomial de Diazepam, visto que foi utilizado 10mg em 2 ml;
Dose utilizada: 1ml / kg;
Chegou-se até a dose administrada por meio de cálculos simples:
5mg------1000g				2 ml---------10mg
MA----------300g			 VA-----------1,5 mg
MA= 1,5 mg					VA= 0,3 ml
MA: massa administrada			VA: volume administrado
RESULTADOS:
A aula foi conduzida pelo professor Moises Hamoy, que fez manuseio da droga e do o espécime, o camundongo, com as mãos, mas evitando o contato direto por meio da flanela. 
O animal apresentava atividade corporal normal. Foi retirado da contenção (uma gaiola), colocado sobre mesa, e nele foi administrado 2 ml de Diazepam via intraperitoneal, de tal modo que o fármaco fosse drenado para a cadeia mesentérica. 
O professor aproveitou para explicar sobre o medicamento. Segundo ele, esse fármaco é um benzodiazepínico de longa duração. Essa característica é observada devido seu metabólito desmetildiazepam ter meia vida maior do que a droga mãe podendo atingir até 72 horas.
Essa droga serve para o controle do status epilético e evita convulsões, podendo ser aplicada via intramuscular (IM), intravenosa (IV), oral e, em casos de controlem de convulsivo em crianças, via retal.
Pela via (IM), essa droga administrada em depósitos pode levar a cristalização, o que dificulta seu processo de absorção. Portanto, quando necessário essa aplicação deve ser feita de maneira lenta. Já pela via IV, seu veículo (proprilenoglicol) pode causar arritmias cardíacas. Além disso, para o controle de convulsões em recém-nascidos deve ser feito aplicação via retal com a melhora do quadro clinico sendo observada m 5 a 10 minutos.
Essa droga é considerada um tranquilizante menor, pois é utilizada para distúrbios do sono e ansiedade. Não apresenta ação analgésica, porém intensifica as ações dos analgésicos, sendo que no caso dos barbitúricos, ela potencializa em 50% a ação desses fármacos. Ademais, tal benzodiazepínico também possui ação teratogênica, podendo causar má formação fetal, agindo principalmente sobre a fenda palatina.
Outro ponto destacado foi sua distribuição, como a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica. No que tange a biotransformação, o Diazepam é metabolizado a desmetildiazepam, oxazepam, temazepam. Depois são conjugados com ácido glicurônico e excretado via urina.
Essas substâncias agem no receptor GABA A, aumentando a frequência de abertura do canal de cloro, o que leva a hiperpolarização. 
Aproximadamente 3 minutos após administração da droga, o professor mostrou o efeito de miorrelaxamento e também aumenta a fome do camundongo. Além disso, acrescentou o professor que todo benzodiazepínico inibe a formação de memória, sendo os mesmos utilizados coadjuvantementeem procedimentos invasivos ao organismo humano como em operações de longa duração. 
DISCUSSÃO 
Transtornos de Ansiedade são interpretados como condições emocionais repetitivas ou persistentes nas quais a ansiedade patológica desempenha papel fundamental. As classificações atuais consideram os seguintes quadros patológicos como transtornos ansiosos: transtorno de ansiedade generalizada, transtorno do pânico ou ansiedade episódica paroxística, transtorno fóbico ansioso, transtorno obsessivo-compulsivo e transtorno misto ansioso e depressivo. O Diazepam serve, justamente, para melhorar tais quadros (SAMPAIO, 2008).
Diversos autores relatam, em estudos experimentais com camundongos, como o Labirinto em Cruz Elevado, que ansiolíticos como Diazepam aumentaram a proporção entre entradas nos braços abertos, que são áreas que geralmente evitados quando o camundongo está com medo (LACERDA, 2006). Isso pode explicar a ausência de medo apresentada pelo Camundongo quando cercado pelos estudantes, após a administração do fármaco, durante a aula prática.
Segundo Katzung (2014), bem como abordado pelo professor Hamoy, o fármaco analisado produz relaxamento muscular, pois deprime a transmissão na junção neuromuscular esquelética. Em animais, é possível verificar efeitos semelhantes a esses, que produzem relaxamento do musculo voluntário quando em hipertonia. 
Outro ponto a ser discutido é a capacidade teratogênica dessa droga. Nesse sentido, os benzodiazepínicos, quando usados por um período prolongado durante a gravidez, podem afetar adversamente o neonato. Assim, eles são considerados potenciais teratógenos neurocomportamentais (PERES et al 2002)
Comprovando os relatos colhidos do professor, pesquisas feitas por Marciel et al (2015), em camundongos de uma linhagem diferente, a swiss, da espécie Mus músculos, a meia-vida de eliminação do Diazepam situa-se entre 24 e 72 horas, pois sua metabolização pelo fígado forma substâncias ativos, o Desmetildiazepam e o Oxazepam. Por esse motivo, essa droga é considerada um agente de longa duração de ação. Dessa forma, justifica-se o uso antecipadamente em determinados procedimento, visto que os efeitos ainda persistirão no organismo devido os metabolitos ativos. 
Outro ponto a ser discutido é a sedação no espécime Rattus norvegicus. Em baixas quantidades o Diazepam funciona como ansiolítico, entretanto em altas concentrações funcionam como miorrelaxante e sedativo, principalmente associado aos barbitúricos. A parte anterior do hipotálamo, que contém os núcleos GABAérgicos e núcleos supraquiasmáticos, está relacionada a esse processo. As substâncias com atividade GABAérgica, como por exemplo os benzodiazepínicos, em doses altas, promovem hipnose por atuarem no sítio de ligação do receptor GABAA, o que resulta em maior afinidade do GABA pelo receptor. (VIANA, 2015)
CONCLUSÃO
Foi possível constatar os efeitos do Diazepam, bem como relata a literatura científica. Ou seja, o espécime Rattus norvegicus albino da linhagem Wistar, após receber a dose do fármaco expressou diminuição de atividade normal, que é indicativo da depressão no sistema nervoso induzida por essa droga. Em suma, a construção do relatório permitiu conhecer mais profundamente os benzodiazepínicos, em especial a farmacodinâmica e a farmacocinética do Diazepam. Isso graças a busca ativa pelo conhecimento, associada às orientações do professor e dos monitores, que colaboraram bastante. 
REFERÊNCIAS:
AQUINO, Rosane Schenkel de; Avaliação pré-clínica das ações centrais da planta Thitonia diversifolia usada popularmente no tratamento da dependência a droga. Dissertação apresentada ao Curso de Mestrado em Ciências Médicas da Universidade Federal de Santa Catarina, para obtenção do título de Mestre em Ciências Médicas. Florianópolis, 2006.
BRASIL, Ministério da saúde. Manual de utilização de animais/fiocruz. Rio de janeiro, 2008
BERNIK, Marcío Antonini; SOARES, B. de Marcedo ; SOARES, Cláudio de Novaes. Benzodiazepínicos: Padrões de uso, Tolerância e Dependência. Arq neuro-psiquiart (São Paulo), 48(1) 1990
FUCHS, Flávio Danni; WANNMACHER, Lenita. Farmacologia clínica: fundamentos da terapêutica racional- 4.ed. - Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010. 
GOLAN, David E. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009.
KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2014.
LACERDA, Guilherme Frederico Miranda Lima de. Ansiedade em modelos animais: efeito de drogas nas dimensões extraídas da análise fatorial. Paraná, Janeiro de 2006.
MACIEL , C. F. L.; M. H. A. Lima; SOUSA , J. A. Estudo comparativo entre os ansiolíticos diazepam e buspirona em Mus muscullus. Revista Saúde em Foco, Teresina, v. 2, n. 1, art.1 p.01-11, jan./jul. 2015 
National Center for Biotechnology Information: Diazepam. Disponível:<https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/diazepam#section=2D-Structure > Acessado: dia 27 de janeiro de 2017.
PERES, Rossana Mizunski; SEGAL, Jair; CARVALHO, Charles A; MOSER, Carolina; SANSEVERINO, Maria Teresa V; SCHULER-FACCINI, Lavínia. Riscos para a saúde fetal associados com o uso de benzodiazepínicos na gestaçäo: uma revisão. bras. psiquiatr; 51(3):145-151, jun. 2002. 
SUCHOCKI, John. Conceptual Chemistry: Understanding Our World of Atoms and Molecules; Addison Wesley: San Francisco, California, 2001, p 438.
SAITO, Thais Tiemi; MENEZES, Victor Oliveira; SANTOS, Maria Aparecida Pedrosa dos. Benzodiazepínicos: Prescrição Racional. São Paulo, 26 de outubro de 2015.
TONOLLI, Daniela Mello; AMEMIYA, Erica Endo; OLIVEIRA, Marilia Franco de; NUNES, Paula Nogueira; MOLOZZE , Pedro Castela; DIAS, Thaiana Lice Lopes; SAMPAIO, Alexandre Meneses. Verificação dos efeitos de Imipramina, Paraxentina, Buspirona e Diazepam no labirinto em T elevado em ratos e camundongos. Fortaleza, 2008.
VIANA, M. D. Maurício. Atividade Hipnótica-sedativa e neuromudalação GABAérgica na ação ansiolítica do óleo de Citrus limon (L.) Burm f. Em camundongos. Maceió, 2015.