FISIOPATOLOGIA AULA 39 E 40 DOENÇAS DO PÂNCREAS (JÚNIOR PEREIRA)

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Fisiopatologia do PÂNCREAS
Junior pereira 
Enfermeiro
2017
UNIFAVIP-DEVRY CARUARU -PERNAMBUCO 
O pâncreas adulto é um órgão retroperitoneal transversalmente orientado, estendendo-se desde a concavidade em “C” do duodeno até o hilo do baço .
Em média, o pâncreas mede 20 cm de comprimento e pesa em torno de 90 g no sexo masculino e 85 g no sexo feminino. 
A vascularização adjacente ao pâncreas pode ser utilizada para separar o pâncreas em quatro partes: cabeça, colo, corpo e cauda.
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PÂNCREAS 
O sistema de ductos pancreáticos é altamente variável. 
O ducto pancreático principal, também conhecido como o ducto de Wirsung, normalmente desemboca através da papila de Vater no duodeno, enquanto o ducto pancreático acessório, também conhecido como ducto de Santorini, na maioria das vezes drena para o duodeno através de uma papila menor, situada a aproximadamente 2 cm acima (porção proximal) da papila maior de Vater .
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PÂNCREAS 
Na maioria dos adultos o ducto pancreático principal se une ao ducto biliar comum próximo à papila de Vater, criando a ampola de Vater, um canal comum para drenagem biliar e pancreática.
 Esta arquitetura ductal pode diferir significativamente de indivíduo para indivíduo.
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PÂNCREAS 
O pâncreas resulta da fusão dos brotos pancreáticos dorsal e ventral, provenientes de partes do intestino embrionário, que se fundem para formar um único órgão. 
2,3 A maior parte da glândula, incluindo o corpo, a cauda, a porção anterior e superior da cabeça e o ducto acessório de Santorini, é proveniente do broto dorsal primordial. O broto primordial ventral dá origem às partes inferior e posterior da cabeça do pâncreas e à papila de Vater.
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PÂNCREAS 
Embora o órgão receba este nome do Grego pankreas, significando “todo carne”, o pâncreas é, na verdade, um complexo órgão lobular com distintos componentes exócrinos e endócrinos. 
A porção exócrina, que produz enzimas digestivas, constitui 80% a 85% do pâncreas. 
A porção endócrina é composta por aproximadamente 1 milhão de pequenos aglomerados de células, as ilhotas de Langerhans.
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PÂNCREAS 
As células da ilhota secretam insulina, glucagon e somatostatina e constituem apenas entre 1% a 2% do órgão. 
O pâncreas exócrino é composto por células acinares, que produzem as enzimas necessárias para a digestão e também por uma série de canais e ductos que conduzem as secreções para o duodeno.
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PÂNCREAS 
As células acinares são células epiteliais com formato piramidal, que são orientadas radialmente em torno de um lúmen central . 
As células acinares contêm grânulos de zimogênio ligados à membrana, sendo ricos em enzimas digestivas.
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PÂNCREAS 
O pâncreas secreta substâncias exócrinas como as pró-enzimas, que são inertes enzimaticamente. Elas incluem: tripsinogênio, quimotripsinogênio, pró-carboxipeptidase, próelastase, calicreinogênio e pró-fosfolipase A e B.
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PÂNCREAS 
A maioria das enzimas é sintetizada como pró-enzimas inativas (com exceção da amilase e lipase).
As enzimas são sequestradas nos grânulos de zimogênio envoltos por membrana das células acinares.
A ativação das pró-enzimas requer a conversão do tripsinogênio inativo em tripsina ativa através da enzima enteropeptidase duodenal (enteroquinase).
 A tripsina atua sobre as próenzimas para produzir produtos como: quimotripsina, elastases e fosfolipase.
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PÂNCREAS 
Inibidores de tripsina incluindo inibidores Kazal serinoprotease tipo l (SPINKI, também conhecido como inibidor de secreção pancreática de tripsina, PSTI) estão presentes nas secreções acinares e ductais.
As células acinares são notavelmente resistentes à ação da tripsina, da quimotripsina e da fosfolipase A2.
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PÂNCREAS 
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PÂNCREAS 
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PÂNCREAS 
Agenesia
Muito raramente ocorre ausência total do pâncreas (agenesia), uma condição associada a outras malformações graves que são geralmente incompatíveis com a vida. O PDX-1 (gene homeobox- 1 pancreático e duodenal) codifica um fator de transcrição crucial para o desenvolvimento do pâncreas. 
3 Mutações PDX-1 homozigóticas no cromossomo 13q12.1 têm sido encontradas em indivíduos com agenesia pancreática.
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Agenesia
Pâncreas DivisÃO
Pâncreas divisum é a anomalia congênita mais comum do pâncreas, com uma incidência de 3% a 10%. 
 Esta anomalia é causada por uma falha na fusão dos sistemas ductais fetais dos primórdios pancreáticos dorsal e ventral.
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Como resultado, a maior parte do pâncreas (formado pelo primórdio dorsal pancreático) drena através do ducto pancreático dorsal e da papila menor d e pequeno-calibre .
Em indivíduos com pâncreas divisum, o ducto de Wirsung, normalmente o ducto pancreático principal, é muito curto (1 a 2 cm) drenando apenas uma pequena parte da cabeça da glândula através da papila de Vater que é de maior calibre.
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Pâncreas DivisÃO
Embora ainda exista controvérsia sobre o significado clínico do pâncreas divisum, sugeriu-se que a estenose relativa causada pela passagem da maior parte das secreções pancreáticas pela papila menor predispõe os indivíduos para o desenvolvimento da pancreatite crônica.
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Pâncreas DivisÃO
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Pâncreas DivisÃO
Pâncreas Anular
O pâncreas anular é uma anomalia onde uma porção de tecido pancreático normal em forma de anel envolve completamente a segunda porção do duodeno. 
O pâncreas anular está frequentemente associado a outras anomalias congênitas e pode se apresentar no início de vida ou em adultos que apresentam sinais e sintomas de obstrução duodenal, como distensão gástrica e vômitos.
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Pâncreas Anular
O tecido pancreático atipicamente localizado, ou ectópico, é encontrado em cerca de 2% dos exames post mortem rotineiros. Os principais locais onde ocorrem as ectopias são o estômago e o duodeno, seguidos pelo jejuno, divertículo de Meckel e íleo. 
 Estes resquícios embrionários possuem de alguns milímetros a centímetros de tamanho e se localizam em tecido submucoso.
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Pâncreas Ectópico
Exames histológicos revelam que estes são compostos por ácinos pancreáticos com aparência normal, glândulas e algumas vezes por ilhotas de Langerhans. 
Embora geralmente incomum, o pâncreas ectópico pode causar dor proveniente de uma inflamação localizada ou, raramente, provocar sangramento das mucosas. 
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Pâncreas Ectópico
Aproximadamente 2% das neoplasias de células das ilhotas surgem no tecido pancreático ectópico. 
A patogenia do pâncreas ectópico ainda não está bem estabelecida.
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Pâncreas Ectópico
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Pâncreas Ectópico
Pancreatite Aguda
A pancreatite é uma inflamação do pâncreas associada a uma disfunção em seu parênquima exócrino. 
As manifestações clínicas variam desde sintomas leves a mais graves, oscilando de uma doença autolimitada a um processo inflamatório agudo com risco de vida; 
podendo a duração da doença variar desde um ataque transitório até a perda permanente da função.
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Na pancreatite aguda a glândula pode voltar ao normal quando a causa subjacente da pancreatite for solucionada. 
 Em contrapartida, a pancreatite crônica é definida pela perda irreversível do parênquima pancreático exócrino.
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Pancreatite Aguda
A pancreatite aguda é uma lesão reversível do parênquima pancreático associada à inflamação. 
A pancreatite aguda é relativamente comum, com uma taxa
anual de incidência nos países ocidentais de 10 a 20 casos em cada 100.000 indivíduos. 
As doenças dos tratos biliares e o alcoolismo são responsáveis por aproximadamente 80% dos casos nos países ocidentais.
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Pancreatite Aguda
Os cálculos estão presentes entre 35% a 60% dos casos de pancreatite aguda, e cerca de 5% dos pacientes com cálculos biliares desenvolvem pancreatite.
 A proporção de casos de pancreatite aguda causada pelo consumo excessivo de álcool varia entre 65% nos Estados Unidos a 20% na Suécia e 5% ou menos no sul da França e Reino Unido. 
A proporção de homem para mulher é de 1:3 no grupo com doenças das vias biliares e de 6:1 nos casos de alcoolismo.
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Pancreatite Aguda
As causas menos comuns de pancreatite aguda incluem as seguintes: Obstrução do sistema de ductos pancreáticos. 
Além dos cálculos, outras razões para a obstrução incluem: neoplasias periampolar (como o câncer pancreático), pâncreas divisum (embora seu envolvimento seja controverso), coledococeles (dilatação cística congênita do ducto biliar comum), “lama” biliar e parasitas (especialmente organismos como: Ascaris lumbricoides e Clonorchis sinensis). 
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Pancreatite Aguda
Medicações. Mais de 85 drogas têm sido envolvidas. Estas incluem: furosemida, azatioprina, 2′ ,3′ -dideoxiinosina, estrogênios e muitas outras.
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Pancreatite Aguda
Infecções, incluindo a caxumba, pode levar à pancreatite aguda. Distúrbios metabólicos, como hipertrigliceridemia, hiperparatireoidismo e outras condições
hipercalcêmicas.
Lesões isquêmicas por choque, trombose vascular, embolia pulmonar e vasculite.
Trauma :Tanto traumas abdominais fechados como lesões iatrogênicas durante cirurgias ou
colangiopancreatografia endoscópica retrógrada.
Alterações herdadas nos genes que codificam enzimas pancreáticas e seus inibidores, incluindo mutações genéticas germinativas no tripsinogênio catiônico (PRSS1) e nos inibidores da tripsina (SPINK1).
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Pancreatite Aguda
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Pancreatite Aguda
Notavelmente, 10% a 20% dos indivíduos com pancreatite aguda não apresentam conhecimento de nenhum outro processo patológico associado. 
Embora esta condição seja atualmente denominada como idiopática, um campo crescente de evidências sugere que alguns destes casos, efetivamente, apresentam uma base genética.
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Pancreatite HEREDITÁRIA 
Assim, as alterações genéticas associadas ao desenvolvimento da pancreatite merecem consideração especial.
 A pancreatite hereditária é caracterizada por episódios recorrentes de pancreatite grave, geralmente com início na infância.
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Pancreatite HEREDITÁRIA 
A maioria dos casos é causada por mutações germinativas (herdadas) no gene tripsinogênio catiônico (também conhecido como PRSS1) . 
 Estas mutações revogam uma falha crítica em um mecanismo de segurança, através da alteração de um sítio específico na molécula do tripsinogênio catiônico, que é essencial para a clivagem (inativação) da tripsina pela própria tripsina. 
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Pancreatite HEREDITÁRIA 
A Quando este sítio está alterado, a tripsina se torna resistente à clivagem por outra molécula de tripsina; e se uma pequena quantidade desta tripsina for inapropriadamente ativada no pâncreas, ela pode ativar outras próenzimas digestivas, resultando no desenvolvimento da pancreatite.
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Pancreatite HEREDITÁRIA 
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Pancreatite HEREDITÁRIA 
Patogenia. As alterações anatômicas da pancreatite aguda sugerem seguramente uma autodigestão do tecido pancreático por enzimas pancreáticas ativadas inapropriadamente. 
Esta hipótese é apoiada pela forma hereditária da pancreatite descrita acima. 
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Pancreatite Aguda
forma de pró-enzimas inativas. Se a tripsina for inapropriadamente ativada, ela pode ativar outras pró-enzimas como pró-fosfolipase e a pró-elastase, que depois de ativadas, degradam células adiposas e danificam as fibras elásticas dos vasos sanguíneos, respectivamente. 
A ripsina também converte a pré-calicreína na sua forma ativada, atraindo o sistema quinina pela ativação do fator de Hageman (fator XII) como os sistemas complemento e de coagulação .
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Pancreatite Aguda
Os mecanismos pelos quais a ativação das enzimas pancreáticas é iniciada não estão totalmente esclarecidos, mas há evidências de três eventos possíveis :
1 . Obstrução dos ductos pancreáticos. Cálculos ou lamas biliares impactados na região da ampola de Vater pode elevar a pressão nos ductos intrapancreáticos levando a um acúmulo intersticial de fluidos ricos em enzimas. 
Visto que a lipase é uma das poucas enzimas secretadas em sua forma ativa, ela pode provocar uma necrose gordurosa local.
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Pancreatite Aguda
2. Lesão primária das células acinares. Este mecanismo está mais evidentemente envolvido na patogenia da pancreatite aguda causada por alguns vírus (p. ex., da caxumba), drogas, por trauma direto no pâncreas, como na pancreatite após isquemia ou choque.
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Pancreatite Aguda
3 . Transporte intracelular defeituoso de pró-enzimas dentro das células acinares.
Em células acinares normais, as enzimas digestivas e as hidrolases lisossomais são transportadas em diferentes percursos. 
Em modelos animais de lesões acinares, as enzimas pancreáticas são indevidamente liberadas no compartimento intracelular contendo hidrolases lisossomais. 
As pró-enzimas são então ativadas, os lisossomos rompidos e as enzimas ativas são liberadas.
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Pancreatite Aguda
Aspectos Clínicos. A dor abdominal é a principal manifestação da pancreatite aguda.
Caracteristicamente, a dor é constante e intensa sendo muitas vezes referida na parte superior das costas e, ocasionalmente, pode estar associada a uma dor no ombro esquerdo. Sua gravidade pode variar de leve e desconfortável a grave e incapacitante.
Sintomas como anorexia, náuseas e vômitos frequentemente podem acompanhar a dor.
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Pancreatite Aguda
O desenvolvimento de pancreatite aguda muitas vezes é abordado como uma emergência médica. Esses pacientes costumam apresentar um calamitoso aparecimento súbito de “abdome agudo”.
Muitas das características sistêmicas da pancreatite aguda grave podem ser atribuídas à liberação de substâncias como enzimas tóxicas, citocinas e outros mediadores no interior da circulação, como pela explosiva ativação da resposta inflamatória sistêmica, resultando na leucocitose, hemólise, coagulação intravascular disseminada, retenção de fluidos, síndrome da angústia respiratória aguda, e necrose gordurosa difusa. 
O colapso vascular periférico e choque com necrose tubular renal aguda também podem ocorrer.
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Pancreatite Aguda
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Pancreatite Aguda
Os achados laboratoriais incluem uma elevação acentuada nos níveis séricos da amilase durante as primeiras 24 horas, seguido por um crescente aumento nos níveis séricos da lipase dentro das próximas 72 a 96 horas seguintes. A glicosúria ocorre em 10% dos casos.
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Pancreatite Aguda
A hipocalcemia pode resultar da precipitação de sabões de cálcio no tecido de necrose gordurosa; e se persistente, indica um mau sinal prognóstico. A visualização direta do pâncreas aumentado e inflamado através da radiografia é útil no diagnóstico de pancreatite.
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Pancreatite Aguda
A principal abordagem para a pancreatite aguda é o “descanso” do pâncreas através da restrição total da ingestão oral e do suporte terapêutico com analgésicos e fluidos intravenosos. 
Embora a maioria dos indivíduos com pancreatite aguda se recupera completamente, cerca de 5% dos
que apresentam pancreatite aguda grave morrem por choque durante a primeira semana da doença.
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Pancreatite Aguda
A síndrome da angústia respiratória aguda e a insuficiência renal aguda também são complicações ameaçadoras.
 As sequelas podem incluir um abcesso pancreático estéril e um pseudocisto pancreático (discutido posteriormente). Entre 40% a 60% dos pacientes com pancreatite aguda necrosante o debris necrótico torna-se infectado, geralmente por organismos Gram-negativos provenientes do trato digestório, complicando ainda mais o curso clínico.
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Pancreatite Aguda
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Pancreatite Aguda
Pancreatite Crônica
A pancreatite crônica é definida como uma inflamação do pâncreas com uma destruição irreversível do parênquima exócrino, presença de fibrose, e, na fase tardia, a destruição do parênquima endócrino. 
 Embora a pancreatite crônica possa se apresentar como repetidos surtos de pancreatite aguda, a principal distinção entre a pancreatite aguda e a crônica é o comprometimento irreversível na função pancreática que é característico da pancreatite crônica.
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A prevalência de pancreatite crônica oscila entre 0,04% e 5%. 
Existe uma significativa semelhança nas causas de pancreatite aguda e crônica. 
Indubitavelmente, a causa mais comum de pancreatite crônica é o abuso de álcool a longo prazo, sendo que os pacientes são geralmente do sexo masculino e de meia idade.
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Pancreatite Crônica
As causas menos comuns de pancreatite crônica incluem as seguintes:
Obstruções a longo prazo nos ductos pancreáticos, causadas por pseudocistos, cálculos, traumatismos, neoplasias ou pâncreas divisum. Muitas vezes pode provocar a dilatação dos ductos pancreáticos.
Pancreatite tropical, que é pobremente caracterizada como uma doença heterogênea encontrada na África e Ásia. 31 Alguns casos apresentam uma base genética.
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Pancreatite Crônica
Pancreatite hereditáriA que é causada por mutações germinativas no PRSS1 (gene tripsinogênio catiônico) ou no SPINK1 (gene tipo 1 inibidor Kazal de serino protease), e está associada com o desenvolvimento de ambos os tipos de pancreatite aguda e crônica. 
Mutações no gene CFTR.:a fibrose cística é causada por mutações bialélicas herdadas, no gene regulador da condutância transmembrana na fibrose cística (CFTR)
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Pancreatite Crônica
Patogenia. A patogenia da pancreatite crônica ainda não é bem compreendida. Quase todos os indivíduos com repetidos episódios de pancreatite aguda acabam desenvolvendo posteriormente a pancreatite crônica. 
Tem sido proposto que a pancreatite aguda inicia uma sequência de fibrose perilobular, distorções ductais e alterações nas secreções pancreáticas. 
Os múltiplos episódios ao longo do tempo podem provocar fibrose e levar à perda do parênquima pancreático.
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Pancreatite Crônica
Os eventos que têm sido propostos para a explicação do desenvolvimento da pancreatite crônica incluem:
1. Obstrução ductal por concreções: Acredita-se que alguns dos agentes responsáveis pelo desenvolvimento da pancreatite crônica é o aumento das concentrações de proteínas no suco pancreático.
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Pancreatite Crônica
2 . Efeitos tóxicos: Algumas toxinas, incluindo o álcool e seus metabólitos, podem exercer efeito tóxico direto sobre as células acinares.
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Pancreatite Crônica
3. Estresse oxidativo: O estresse oxidativo induzido por álcool pode gerar radicais livres nas células acinares, levando a uma oxidação lipídica da membrana e a ativação de fatores de transcrição, incluindo AP1 e NF-6B, que por sua vez induzem a expressão de quimiocinas que atraem células mononucleares.
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Pancreatite Crônica
Uma variedade de quimiocinas têm sido identificadas na pancreatite crônica, incluindo a IL-8 e a proteína quimioatrativa de monócito. 
 Além disso, o fator de crescimento transformador β (TGF-β) e o fator de crescimento derivado de plaquetas induzem a ativação e a proliferação de miofibroblastos periacinares (células pancreáticas estreladas), resultando na deposição de colágeno e formação de fibrose.
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Pancreatite Crônica
Aspectos Clínicos. A pancreatite crônica pode se apresentar de diversas formas. 
Pode estar associada a ataques repetidos de dores abdominais com intensidade de moderada a grave, ataques recorrentes de dor leve e/ou dores abdominais persistentes e dores nas costas.
 A doença pode se desenvolver totalmente silenciosa até que a insuficiência pancreática e o diabetes mellitus sejam notados, este último devido à associada destruição das ilhotas de Langerhans
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Pancreatite Crônica
O diagnóstico da pancreatite crônica exige um alto grau de desconfiança. Durante um ataque de dor abdominal, pode haver febre baixa e leve a moderada elevação nos níveis séricos de amilase. 
Porém, quando a doença está presente há muito tempo, a destruição das células acinares pode excluir tais pistas diagnósticas.
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Pancreatite Crônica
Obstruções provocadas por cálculos podem ser evidentes na icterícia ou em elevações dos níveis séricos da fosfatase alcalina. 
Um achado muito útil é a visualização de calcificações no pâncreas através da tomografia computadorizada e da ultrassonografia.
 A perda de peso e o edema hipoalbuminêmico de má absorção causado por insuficiência pancreática exócrina, podem também apontar para a doença.
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Pancreatite Crônica
Embora a pancreatite crônica não seja normalmente considerada como uma condição de risco de vida, as perspectivas a longo prazo para os indivíduos com pancreatite crônica são ruins, com uma taxa de mortalidade de 50% dentro de 20 a 25 anos.
 A insuficiência pancreática exócrina grave e a má absorção crônica podem provocar o diabetes mellitus.
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Pancreatite Crônica
Cistos não Neoplásicos
Uma grande variedade de cistos pode surgir no pâncreas.
 A maioria consiste em pseudocistos não neoplásicos (discutidos posteriormente), porém, cistos congênitos e neoplásicos também podem ocorrer.
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Cistos não Neoplásicos
Cistos Congênitos
Acredita-se que os cistos congênitos resultam do desenvolvimento anômalo dos ductos pancreáticos. Cistos nos rins, fígado e pâncreas, frequentemente coexistem na doença policística
Os cistos congênitos são geralmente uniloculares e de paredes finas, variando desde lesões microscópicas às de 5 cm de diâmetro. 
São revestidos por um epitélio cuboidal uniforme e brilhante, e no caso de pressão intracística alta, são revestidos por uma camada de células atenuadas e achatadas; são encapsulados por uma fina cápsula fibrosa e são preenchidos por um líquido claro e seroso.
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Os cistos congênitos podem ocorrer esporadicamente ou como parte da doença renal policística autossômica dominante ou ainda na doença de von Hippel-Lindau. 
Na doença de von Hippel-Lindau neoplasias vasculares são encontradas na retina, cerebelo ou tronco cerebral, em associação com cistos congênitos (e também neoplasias) no pâncreas,fígado e rins.
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Cistos Congênitos
Pseudocistos
Pseudocistos são delimitadas coleções de material necrótico-hemorrágico, ricos em enzimas pancreáticas. 
Esses cistos não apresentam revestimento epitelial (daí o prefixo “pseudo”), e representam aproximadamente 75% dos cistos pancreáticos. 
 Os pseudocistos geralmente surgem após um episódio de pancreatite aguda, instalando-se
muitas vezes também durante a pancreatite crônica alcoólica. 
Lesões traumáticas no pâncreas também podem originar pseudocistos.
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Embora muitos pseudocistos se resolvam espontaneamente, também podem se tornar secundariamente infectados; e pseudocistos maiores podem comprimir ou até mesmo penetrar em estruturas adjacentes.
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Pseudocistos
Neoplasias
Um amplo espectro de neoplasias exócrinas pode surgir no pâncreas. 
Elas podem ser císticas ou sólidas, onde algumas são benignas e outras estão entre as mais letais de todas as neoplasias malignas.
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Neoplasias
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Neoplasias
Neoplasias Císticas
Apenas 5% a 15% de todos os cistos pancreáticos são neoplásicos (a maioria dos cistos são pseudocistos; ver seção anterior), sendo que as neoplasias císticas perfazem menos de 5% de todas as neoplasias do pâncreas. 
Enquanto alguns são totalmente benignos, como o cistoadenoma seroso, outros como a neoplasia cística mucinosa, podem ser benignos ou malignos
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O cistoadenoma seroso é uma neoplasia cística benigna composta de cistos formados por pequenas células cuboides circundando pequenos cistos (1 a 3 mm), ricas em glicogênio e que contêm um líquido aquoso de cor clara . 
Eles representam cerca de 25% de todas as neoplasias císticas do pâncreas.
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Neoplasias Císticas
Estas neoplasias são duas vezes mais frequentes em mulheres do que em homens e, geralmente aparecem na sétima década de vida, com sintomas inespecíficos, como dores abdominais. 
Estes podem também se apresentar como uma massa abdominal palpável. Os cistoadenomas serosos são quase sempre benignos, e a ressecção cirúrgica é eficaz, na grande maioria dos pacientes.
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Neoplasias Císticas
Cerca de 95% das neoplasias císticas mucinosas ocorrem em mulheres; e, em contraste com os cistoadenomas serosos, podem estar associadas aos carcinomas invasivos. 
As neoplasias císticas mucinosas geralmente surgem no corpo ou cauda do pâncreas e se apresentam como uma massa indolor e de crescimento lento.
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Neoplasias Císticas
Os cistos são maiores do que os formados nos cistadenomas serosos; são preenchidos com mucina espessa e tenaz e são revestidos por um epitélio colunar produtor de mucina, associado a um denso estroma semelhante ao estroma ovariano .
Um terço das neoplasias císticas mucinosas ressecadas cirurgicamente, abrigam um adenocarcinoma invasivo associado.
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Neoplasias Císticas
A melhor maneira de diferenciar a forma inteiramente benigna (cistoadenoma mucinoso) da forma maligna (adenocarcinoma invasivo que surge associado à neoplasia cística mucinosa) é através da avaliação patológica após a remoção cirúrgica completa, normalmente por pancreatectomia distal
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Neoplasias Císticas
As neoplasias mucinosas papilares intraductais (IPMNs) são neoplasias intraductais produtoras de mucina. 
Em contraste com as neoplasias císticas mucinosas, as IPMNs ocorrem mais frequentemente em homens do que em mulheres, e envolvem a cabeça do pâncreas com mais frequência do que a cauda. Dez a 20 por cento são multifocais.
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Neoplasias Císticas
A incomum neoplasia pseudopapilar-sólida é vista principalmente em mulheres jovens. Estas massas grandes e bem circunscritas apresentam componentes sólidos e císticos. 
As áreas císticas são repletas de debris hemorrágicos, e no exame histológico as células neoplásicas podem ser vistas crescendo em massas sólidas, ou, como o nome sugere, como projeções papilares.
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Neoplasias Císticas
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Neoplasias Císticas
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Neoplasias Císticas
O adenocarcinoma ductal infiltrativo do pâncreas, mais comumente conhecido como “câncer pancreático”, é a quarta principal causa de mortes por câncer nos Estados Unidos, precedido apenas pelo câncer de pulmão, de cólon e de mama. 
 O câncer pancreático apresenta uma das maiores taxas de mortalidade, comparado aos outros tipos de câncer.
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Carcinoma Pancreático
Estima-se que em 2008 cerca de 37.000 americanos foram diagnosticados com câncer pancreático, e que praticamente todos irão morrer desta doença. A taxa de sobrevida de 5 anos é lastimável, menos de 5%.
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Carcinoma Pancreático
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Carcinoma Pancreático
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Carcinoma Pancreático
Assim como há uma progressão de lesões não neoplásicas no epitélio colorretal para adenocarcinomas invasivos , ocorre também a evolução de pequenas lesões epiteliais histologicamente não neoplásicas nos ductos e ductulos pancreáticos para carcinomas invasivos. 
Estas lesões precursoras são conhecidas como “neoplasias intraepiteliais pancreáticas” (NIpans)
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Precursores do Câncer Pancreático
A sequência do carcinoma NIpan-invasivo é apoiado pelas seguintES observações:
A distribuição de NIpans no pâncreas é equivalente à de câncer invasivo.
NIpans são frequentemente encontradas no parênquima pancreático adjacente a
carcinomas infiltrativos.
Relatos de casos isolados documentaram que alguns indivíduos com NIpans mais tarde
desenvolveram câncer pancreático invasivo.
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Precursores do Câncer Pancreático
As alterações genéticas e epigenéticas identificadas nas NIpans são semelhantes àquelas presentes nos cânceres invasivos. 
As células epiteliais das NIpans apresentam um dramático encurtamento dos telômeros. 
Um acentuado encurtamento no comprimento dos telômeros nas NIpans podem predispor ao acúmulo progressivo de anormalidades cromossômicas e ao desenvolvimento de carcinoma invasivo.
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Precursores do Câncer Pancreático
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Precursores do Câncer Pancreático
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Precursores do Câncer Pancreático
Carcinogênese Molecular
Múltiplos genes estão frequentemente alterados em um único tipo de câncer pancreático, e os padrões de alterações genéticas diferem daqueles observados em outras malignidades.
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KRAS: O gene KRAS (cromossomo 12p) é o oncogene mais frequentemente alterado no câncer pancreático. Este oncogene é ativado por uma mutação pontual em 80% a 90% dos casos.
 Estas mutações pontuais prejudicam as atividades da guanosina trifosfatase intrínseca e da proteína Kras, resultando em uma proteína que é constitutivamente ativa.
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Carcinogênese Molecular
CDKN2A (p16): O gene CDKN2A/p16 (cromossomo 9p) está inativado em 95% dos casos, tornando o CDKN2A/p16 o gene supressor tumoral mais frequentemente inativado no câncer pancreático. 
 A proteína p16 desempenha um papel fundamental na coordenação do ciclo celular, e inativação da p16 revoga um importante controle do ciclo celular.
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Carcinogênese Molecular
SMAD4: O gene supressor tumoral SMAD4 (cromossomo 18q) está inativado em 55% dos casos de câncer pancreático.
 O SMAD4 codifica uma proteína que desempenha um papel importante na transdução do sinal da família TGF-β nos receptores da superfície celular. O SMAD4 é raramente inativado em outros tipos de câncer.
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Carcinogênese Molecular
p53: A inativação do gene supressor tumoral p53 (cromossomo 17p) é observado entre 50% a 70% dos casos de câncer pancreático. 
 E como é lembrado, a proteína p53 é uma proteína ligada ao DNA nuclear, que atua tanto no controle do ciclo celular, como na indução da morte celular (apoptose) e na senescência celular .
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Carcinogênese Molecular
Expressão Gênica:Além de alterações de DNA, análises globais da expressão
gênica, identificaram vários genes que estão altamente expressos no câncer pancreático. 
 Estes genes são alvos potenciais de novas terapêuticas e podem formar a base dos futuros testes de triagem. 
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Carcinogênese Molecular
Por exemplo, a via de sinalização celular Hedgehog demonstrou estar ativada no câncer pancreático, e a inibição dessa via com a droga ciclopamina foi capaz de bloquear o crescimento de câncer pancreático em alguns sistemas experimentais.
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Carcinogênese Molecular
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Carcinogênese Molecular
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Carcinogênese Molecular
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Carcinogênese Molecular
Epidemiologia, Etiologia e Patogenia: O câncer pancreático é essencialmente uma doença de idosos, pois 80% dos casos ocorrem entre as idades de 60 e 80 anos. 
A doença é mais comum Em negros do que em brancos, e é ligeiramente mais comum em indivíduos de ascendência judaica Ashkenazi.
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Carcinoma Pancreático
A principal influência ambiental é o tabagismo, que é considerado responsável por dobrar o risco de câncer pancreático. 
 Mesmo que embora a magnitude deste risco aumentado não seja grande, o impacto do tabagismo sobre câncer pancreático é significativo, devido ao grande número de pessoas que fumam.
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Carcinoma Pancreático
O consumo de uma dieta rica em gorduras também tem sido associado, porém com menos consistência. 
A associação da pancreatite crônica e do diabetes mellitus oferece um risco aumentado para o câncer pancreático.
 O câncer pancreático surge com maior frequência em pacientes com pancreatite crônica, porém um modelo causal para pancreatite, com exceção da pancreatite hereditária, ainda não está bem estabelecido.
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Carcinoma Pancreático
O tabagismo e uso do álcool por indivíduos com pancreatite crônica pode ser a causa para algumas associações desta com o câncer. 
Em alguns pacientes isolados é difícil descobrir se a pancreatite crônica é a causa do câncer pancreático ou se ela é apenas um efeito da doença, pois pequenos focos de câncer pancreático podem também bloquear os ductos pancreáticos e produzir a pancreatite crônica.
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Carcinoma Pancreático
Aspectos Clínicos: De acordo com abordagens anteriores, deve ser evidente que os carcinomas do pâncreas permaneçam silentes até que invadam as estruturas adjacentes.
A dor é normalmente o primeiro sintoma, porém no momento em que a dor aparece estes cânceres já se apresentam geralmente como incuráveis.
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Carcinoma Pancreático
A icterícia obstrutiva está associada com a maioria dos casos de carcinoma da cabeça do pâncreas, mas raramente chama a atenção cedo o bastante para a presença de um câncer invasivo. 
A perda de peso, a anorexia, a fraqueza e a sensação de malestar generalizado tendem a ser sinais da doença avançada.
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Carcinoma Pancreático
O curso do carcinoma pancreático é tipicamente breve e progressivo: Apesar da tendência das lesões da cabeça do pâncreas obstruírem o sistema biliar, geralmente menos de 20% dos cânceres pancreáticos são ressecáveis no momento do diagnóstico.
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Carcinoma Pancreático
Tem ocorrido uma longa busca por testes que poderiam ser úteis na detecção precoce do câncer pancreático. Os níveis séricos de muitas enzimas e antígenos (p. ex., antígeno carcinoembrionário e antígeno ), estão muitas vezes elevados em indivíduos com câncer pancreático.
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Carcinoma Pancreático
Os carcinomas de células acinares, por definição, mostram uma proeminente diferenciação celular acinar, incluindo a formação de grânulos de zimogênio e a produção de enzimas exócrinas, incluindo a tripsina e a lipase. 
 Quinze por cento dos indivíduos com carcinoma de células acinares desenvolvem a síndrome da necrose gordurosa metastática, causada pela liberação de lipase na circulação.
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Carcinoma de Células Acinares
Pancreatoblastomas são neoplasias raras que ocorrem principalmente em crianças com idades entre 1 a 15 anos. 
Eles apresentam uma aparência microscópica distinta, com focos escamosos misturados com células acinares. 
Estas neoplasias são completamente malignas, embora a sobrevida possa ser melhor do que a do adenocarcinoma pancreático ductal.
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Pancreatoblastoma
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