QUIRALIDADE

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FACTORES QUE INFLUENCIAM A ACÇÃO DOS FÁRMACOS
TOPOGRAFIA E ESTEREOQUÍMICA
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DESCRITORES CONFIGURACIONAIS
CAHN - INGOLD - PRELOG (CIP)
S
R
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(-) ou l : levógiro
(+) ou d : dextrógiro
Não confundir com
aminoácidos D ou L
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AS PROTEÍNAS SÃO MACROMOLÉCULAS POLIAMINOÁCIDOS
OS AMINOÁCIDOS SÃO QUIRAIS
(no caso das proteínas dos mamíferos são todos L)
AS PROTEÍNAS (RECEPTORES) SÃO SUBSTÂNCIAS QUIRAIS
Receptor – Enantiómero (+)
Receptor – Enantiómero (-)
DIASTEREOISÓMEROS
DIFERENTES ENERGIAS
DIFERENTES PROPRIEDADES QUÍMICAS
DIFERENTES PROPRIEDADES BIOLÓGICAS
DIFERENTES CONSTANTES DE DISSOCIAÇÃO E
 DIFERENTES LOCAIS DE LIGAÇÃO
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(S)-(+)-dexclorofeniramina (Tosdrope®)
Anti-histamínico quiral
O ISÓMERO (S) É 200 VEZES MAIS POTENTE QUE O (R)
QUANDO EXISTE ESTEREOSELECTIVIDADE ISOMÉRICA:
	O ISÓMERO MAIS ACTIVO DENOMINA-SE EUTÓMERO
	O ISÓMERO MENOS ACTIVO DENOMINA-SE DISTÓMERO
POTÊNCIA(AFINIDADE) DO EUTÓMERO
POTÊNCIA DO DISTÓMERO 			= RAZÃO EUDÍSMICA
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QUANDO O CENTRO ESTEREOGÉNICO ESTÁ LOCALIZADO
FORA DO FARMACÓFORO (região crítica de ligação ao receptor)
VERIFICAM-SE BAIXAS RAZÕES EUDÍSMICAS
> POTÊNCIA DO EUTÓMERO > RAZÃO EUDÍSMICA
O DISTÓMERO
#PODE SER CONSIDERADO UMA IMPUREZA
#PODE CONTRIBUIR PARA EFEITOS LATERAIS E TOXICIDADE
O DISTÓMERO PARA A ACTIVIDADE BIOLÓGICA PODE SER 
CONSIDERADO O EUTÓMERO PARA OS EFEITOS LATERAIS
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EUTÓMERO
DISTÓMERO
(tóxico)
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AMBOS OS ENANTIÓMEROS SÃO ACTIVOS, MAS SÓ UM
É RESPONSÁVEL PELA TOXICIDADE
PRILOCAÍNA (ANESTÉSICO LOCAL) EMLA creme®
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Nalguns casos há vantagem com a presença de ambos os enantiómeros
Anestésicos locais
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AMBOS OS ENANTIÓMEROS PODEM TER
ACTIVIDADES TERAPÊUTICAS DIFERENTES
DARVON ®	 NOVRAD ®
(2S,3R)-(+)-DEXTROPROPOXIFENO
(2R,3S)-(-)-LEVOPROPOXIFENO
ANALGÉSICO
ANTITÚSSICO
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ENANTIÓMEROS COM EFEITOS OPOSTOS
PICENADOL
(+) : AGONISTA OPIÁCEO (ANALGÉSICO NARCÓTICO)
(-) : ANTAGONISTA 
RACEMATO : AGONSITA PARCIAL
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A ESTEREOSELECTIVIDADE PODE VARIAR 
COM DIFERENTES RECEPTORES
(+) BUTACLAMOL – antipsicótico
(-) BUTACLAMOL - inactivo
Razão Eudísmica (+/-):
1250 para os receptores dopaminérgicos D2
 para os receptores dopaminérgicos D1
75 para os receptores alfa-adrenérgicos
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FÁRMACO HÍBRIDO: aquele que apresenta dois mecanismos de
acção diferentes e, portanto, duas actividades terapêuticas diferentes
(interage com vários receptores)
O propanolol (Inderal®) 
# é um antagonista do receptor β -adrenérgico, provocando vasodilatação
– razão eudísmica (-/+) = 100
# é anestésico local por um mecanismo diferente do bloqueio β - adrenérgico
– razão eudísmica (-/+) = 1
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FÁRMACO PSEUDOHÍBRIDO: aquele em que várias formas
isoméricas estão envolvidas na actividade
LABETALOL – anti-hipertensor (Trandate®)
Bloqueador α e β adrenérgico
(R,R) – Predominantemente β bloqueador
(S,R) – Predominantemente α bloqueador
(S,S) e (R,R) – praticamente inactivos
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O MERCADO DE FÁRMACOS HOMOQUIRAIS NO MUNDO
ATINGIU 90 BILIÕES DE DÓLARES, REPRESENTANDO 21%
DO MERCADO FARMACÊUTICO MUNDIAL
CONTUDO,
<> 90% DOS BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS,
ANTIEPILÉTICOS E ANTICOAGULANTES ORAIS
<>50% DOS ANTI-HISTAMÍNICOS, ANTICOLINÉRGICOS E
ANESTÉSICOS LOCAIS
<>25% DOS FÁRMACOS EM GERAL SÃO VENDIDOS NA
FORMA DE RACEMATOS
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OS RECEPTORES SÃO CAPAZES DE RECONHECER E LIGAR-SE
SELECTIVAMENTE A ISÓMEROS ÓPTICOS, ORIGINANDO 
RESPOSTAS BIOLÓGICAS DIFERENTES, PORQUE UM DOS
ENANTIÓMEROS PODE ADAPTAR-SE AO RECEPTOR MUITO
MELHOR DO QUE O OUTRO
O RECEPTOR NÃO DISTINGUE OS ENANTIÓMEROS
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O RECEPTOR É CAPAZ DE DISTINGUIR OS ENANTIÓMEROS
O ISÓMERO (R) LIGA-SE A 3 LOCAIS ASSEGURANDO UMA CONFORMAÇÃO
QUE MAXIMIZA A COMPLEMENTARIDADE MOLECULAR
O HIDROXILO DO ISÓMERO (S) NÃO INTERAGE COM O LOCAL DE LIGAÇÃO
E PODE MESMO PROMOVER UMA INTERACÇÃO ESTÉRICA ADVERSA,
O COMPLEXO TEM MENOR ENERGIA DE LIGAÇÃO
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UM RECEPTOR PODE DIFERENCIAR ENATIÓMEROS
SE HOUVER, PELO MENOS, TRÊS LOCAIS DE LIGAÇÃO
EASSON E STEDMAN (1933): CONCEITO DOS 3 PONTOS DE LIGAÇÃO
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ISOMERIA GEOMÉTRICA
DIETILESTILBESTROL (antineoplásico) Honvan®
O ISÓMERO E TEM ACTIVIDADE ESTROGÉNICA
14 VEZES SUPERIOR À DO ISÓMERO Z
A DISTÂNCIA ENTRE OS –OH NO ISÓMERO E
É SEMELHANTE À DISTÂNCIA ENTRE OS –OH
NO ESTRADIOL
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ISÓMEROS CONFORMACIONAIS
A MOLÉCULA DE UM FÁRMACO PODE ASSUMIR UMA GRANDE 
VARIEDADE DE CONFORMAÇÕES (CONFÓRMOROS)
UM RECEPTOR PODE LIGAR-SE APENAS A UM DESSES CONFÓRMOROS
(CONFORMAÇÃO FARMACOFÓRICA)
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O AAS, APÓS ABSORÇÃO ESTARÁ 99% IONIZADO NA FORMA 
DE CARBOXILATO, DESFAZENDO-SE A PONTE DE H
INTRAMOLECULAR E PERMITINDO LIGAÇÃO IÓNICA COM O RECEPTOR
AAS COM O ANEL FICTÍCIO QUE AMARRA A ESTRUTURA
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Saber mais:
www.qmc.ufsc.br/ qmcweb/exemplar23.html