Aula 11 Antibacterianos (1) - 2023-06-30T142751 951

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Prof.ª Dr.ª Andreza S. Figueredo
e-mail: andreza.figueredo@facunicamps.edu.br
Química Farmacêutica 
Medicinal 
Estudo das relações entre estrutura química e 
atividade farmacológica
Conteúdo
programático 
Descoberta 
de fármacos 
Descoberta 
de fármacos 
Propriedades físico-químicas Propriedades físico-químicas Metabolismo Metabolismo Planejamento de 
fármacos
Planejamento de 
fármacos
compreende
EstereoquímicaEstereoquímica
Forças de interação Forças de interação 
pH e pKapH e pKa
Classes terapêuticasClasses terapêuticas
Química Farmacêutica medicinal Química Farmacêutica medicinal 
Reações de fase I 
fase II
EliminaçãoEliminação
Relação estrutura-
atividade
Otimização de 
‘lead compounds’ 
Métodos 
Modelagem 
molecular
Modelagem 
molecular
Bioisosterismo
Latenciação
Hibridação
Simplificação 
Bioisosterismo
Latenciação
Hibridação
Simplificação 
AULA: ANTIBACTERIANOS BETA-LACTÂMICOS
Bibliografia:
E. J. BARREIRO, C. A. M. FRAGA - Química Medicinal – As Bases Moleculares da Ação
de Fármacos. 3º Ed., Artmed, Porto Alegre, 2015.
Lucimar Filot da Silva Brum. FUNDAMENTOS DE QUÍMICA MEDICINAL.
4
QUIMIOTERAPIA
Uso de fármacos seletivamente tóxicos para microorganismos
invasores, com mínimos efeitos tóxicos ao hospedeiro. Também
se refere ao uso de fármacos para o tratamento de tumores.
5
QUIMIOTERÁPICOS 
1) Antibacterianos
2) Antifúngicos
3) Antivirais
4) Antitumorais ou anticancerígenos
ANTIMICROBIANOS
PAUL EHRLICH: 1854-1915
Recebeu o Nobel de Fisiologia ou Medicina de 1908. Ficou 
famoso pelo seu trabalho em imunologia, hematologia e 
quimioterapia. Considerado o pai da quimioterapia, é o 
autor do conceito de "bala mágica". Deu um enorme 
contributo para o tratamento da sífilis através da criação do 
salvarsan e do neosalvarsan.
1910:
https://pt.wikipedia.org/wiki/Nobel_de_Fisiologia_ou_Medicina
https://pt.wikipedia.org/wiki/Imunologia
https://pt.wikipedia.org/wiki/Hematologia
https://pt.wikipedia.org/wiki/Quimioterapia
https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Bala_m%C3%A1gica&action=edit&redlink=1
https://pt.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADfilis
https://pt.wikipedia.org/wiki/Arsfenamina
https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Neosalvarsan&action=edit&redlink=1
Penicilinas e Cefalosporinas
(-lactâmicos)
http://www.google.com.br/imgres?imgurl=http://2.bp.blogspot.com/__8fOJ3wuIcs/TSSj2u_By4I/AAAAAAAAANE/J7D1F4tBdSc/s1600/penicillin.gif&imgrefurl=http://johnsonhenryworldschool.blogspot.com/2011_01_01_archive.html&usg=__MLXpQCHeOMVt5lQZlkkx1WjpYdg=&h=345&w=360&sz=76&hl=pt-br&start=17&zoom=1&itbs=1&tbnid=NxEPEv1ibguqaM:&tbnh=116&tbnw=121&prev=/images?q=penicillin&hl=pt-br&gbv=2&tbs=isch:1&ei=LN5rTbHKDMT48AbOpaGMCw
Penicilinas
N
S Me
Me
H
N
CO2H
O
C H H
O
R
• Agentes antibacterianos β-lactâmicos: inibem a síntese da
parede celular bacteriana
• Isolados de culturas do fungo Penicillium notatum
INTRODUÇÃO
1928 1932 1941 1944 1945 1957 1958-60 1966
Descobertos por Fleming a partir de uma colônia de fungos
Isolados e purificados por Florey e Chain
Primeiro teste clínico satisfatório
Produzidos por fermentação em larga escala
Estrutura estabelecida por cristalografia de raio X .
Síntese total desenvolvida por Sheehan .
Isolamento de 6-APA por Beechams: .
desenvolvimento de penicilinas semi-sintéticas .
Descoberta do ácido clavulânico como
inibidor de β-lactamase por Beechams
Estrutura de peptídeoglicana da parede celular bacteriana
Ligação inibida
pela penicilina
N-acetilglicosamina 
(NAG)
Ácido N-acetilmurâmico 
(NAM)
Ligação cruzada de
Pentaglicina
A Penicilina se liga covalentemente ao sítio ativo da enzima
levando à inibição irreversível; O anel -lactâmico está envolvido
no mecanismo de inibição.
Ligação covalente com enzima transpeptidase
Inibição irreversível
N
S Me
Me
H
N
H H
CO2H
O
C
O
R
Nu
Enz
C
H
N
C
CO2H
HH
Me
MeS
HN
O
R
O
Nu-Enz
-H
N
S Me
Me
H
N
H H
CO2H
O
C
H
Enz-Nu
O
R
Propriedades da Penicilina G 
ESTRUTURA
Cadeia
acílica
lateral
Ácido 6-Aminopenicilânico
(6-APA)
Anel
β-Lactâmico
Anel
Tiazolidínico
Penicilina GCH2 CO2H
Benzil penicilina (Pen G)
R =
Fenoximetil penicilina (Pen V)
R =
CH2
O CH2
N
S Me
Me
H
N
H H
CO2H
O
C
O
R
Penicilina V
(primeira penicilina ativa por via oral)
OCH2 CO2H
Observações
• Amida e ácido carboxílico estão envolvidos na ligação
• Mecanismo de ação envolve o anel β-lactâmico
• Não há muitas variações possíveis
• Variações estão limitadas à cadeia lateral (R)
N
S Me
Me
H
N
CO2H
O
C H H
O
R
Relação Estrutura-Atividade
Amida
Anel -lactâmico Ácido carboxílico livre
Sistema
Bicíclico
Modificações
Possíveis
14
Penicilina G
Amoxicilina Ampicilina
N
O
H H
S
COOH
H
NR
O
R
• Sensível aos ácidos estomacais
• Sensível às enzimas β-lactamases, que hidrolisam o anel
β-lactâmico
• Espectro de ação limitado
Problemas com a Penicilina G
H2O
N
S Me
Me
H
N
H H
CO2H
O
C
O
R
S
H2O
N
S Me
Me
H
N
H H
CO2H
O
C
O
R
C
H
N
HO2C
CO2H
HH
Me
MeS
HN
O
R
Ácido ou
enzima
N
S Me
Me
H
N
H H
CO2H
O
C
HO
O
R
Sensibilidade a -Lactamases
• Enzimas que inativam penicilinas clivando o anel -lactâmico
• Permitem as bactérias serem resistentes às penicilinas
• Transferência entre cepas de bactérias
• 80% das infecções por Staph. em hospitais eram resistentes à
penicilina e outros agentes antibacterianos em 1960.
C
R
H
N
O
CO2H
Me
MeS
N
H H
O
Grupo
volumoso
Estratégia
• Inibir a reação das penicilinas com -lactamases, mas não 
com a transpeptidase
Sensibilidade a -Lactamases
N
S Me
Me
H
N
CO2H
O
MeO
OMe
H HC
O
Grupos orto
importantes
Exemplo - Meticilina (Beechams, 1960)
• Ativo contra algumas cepas resistentes à penicilina G (e.g.
Staphylococcus)
• Menor espectro de ação
• Baixa atividade contra alguns estreptococos
MRSA:
Methicilin
Resistent
S. aureus
Cefalosporinas
N
S
OAc
CO2H
O
H
N H HC
O
R
• Inibem a síntese da parede celular bacteriana
• Inicialmente isolado de Acremonium chrysogenum
S
Cefalosporina C
Cefalosporinas
• Inicialmente isolado de Acremonium chrysogenum
//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/61/Cephalosporin_C.svg
• Menos ativas que penicilinas, mas com melhor espectro de ação
• Usadas por via injetável, com exceção de cefalexina
Cefalosporinas de primeira geração
Maior 
estabilidade 
frente a esterases
Maior estabilidade 
frente a esterases
Maior resistência a -lactamases
Cefalosporinas de segunda geração
Maior resistência a -lactamases (produzido, por ex por 
Haemophilus influenza)
Cefalosporinas de segunda geração
Cefalosporina de quinta geração
Ceftarolina fosamil: Pró-fármaco de ceftarolina
Ativa contra várias colônias de bactérias MRSA e multi-
resistente Streptococcus pneumonia (MDRSP)
Christopher Duplessis et al. Clin Med Rev Ther 2011 Feb 10; 3: a2466. 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Duplessis%20C%5bAuthor%5d&cauthor=true&cauthor_uid=21785568
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3140339/
Outros antibióticos -lactâmicos
CARBAPENEMOS E MONOBACTAMOS
• Administrado por injeção intravenosa
• Pode ser utilizada por pacientes alérgicos à penicilina e cefalosporina
• Ativa apenas contra bactérias GramΘ aeróbicas
Isolada de Chromobacterium
violaceum
Aztreonam 
Outros Antibióticos -Lactâmicos
• Atividade antibacteriana fraca, sem importância
• Inibidor irreversível poderoso de β-lactamases – SUBSTRATO SUICIDA
• Usado em conjunto da ampicilina, amoxicilina e ticarcilina
Sulphur replaced by O
Enxofre é substituído por oxigênio
Ácido Clavulânico (Beechams, 1976)
Inibidores de -Lactamase
32
Inibidores de -Lactamase
• SUBSTRATO SUICIDA
• Sulbactam tem um espectro mais amplo de atividade contra -
lactamases do que o ácido clavulânico, mas é menos potente.
Sulbactam
Inibidores de -Lactamase
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	Slide 3: Aula: ANTIBACTERIANOS BETA-LACTÂMICOS
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	Slide 5
	Slide 6: Paul Ehrlich: 1854-1915
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	Slide 24
	Slide 25
	Slide 26
	Slide 27
	Slide 28: Cefalosporina de quinta geração
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	Slide 30
	Slide 31
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	Slide 33