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TECIDOS E ÓRGÃOS TECIDOS E ÓRGÃOS LINFÓIDES Tecidos organizados nos quais linfócitos interagem com células linfóides e não linfóides e antigenos seguestradosg g Local da geração, maturação & iniciação da resposta imune adaptativa Orgãos Linfóides CENTRAIS (PRIMÁRIOS)Orgãos Linfóides CENTRAIS (PRIMÁRIOS) Timo ÓMédula Óssea ORGÃOS LINFÓIDES PERIFÉRICOS (SECUNDÁRIOS) Baço polpa branca (polpa branca) Tecido linfóide associado a mucosa ORGÃOS LINFÓIDES TERCIÁRIOS Hematogênese Í É Á Hematogênese PERÍODO HEPATOESPLÊNICO PERÍODO PRÉ-HEPÁTICO PERÍODO ESPLENOMIELÓIDE PERÍODO HEPATOESPLÊNICO VIDA INTRA-UTERINA HEMATOGÊNESE VIDA EXTRA-UTERINA CRIANÇA ADULTO IDOSO Tecidos e Órgãos Linfóidesg • Linfócitos • Órgãos encapsulados • Células acessórias Cél l s pit li is g p • Tecido linfóide difuso • Células epiteliais Primários Secundários Diferenciação Secundários Diferenciação Proliferação Amadurecimento Ambiente de interação célula-célula e célula- antígenoAmadurecimento antígeno Órgãos linfóides primários: Timo e Medula óssea Amadurecimento de linfócitos e Tolerância BaçoBaço LinfonodosLinfonodos Resposta Órgãos Órgãos LinfonodosLinfonodos TonsilasTonsilas TecidosTecidos imune gg linfóides linfóides secundáriossecundários Tecidos Tecidos associados à associados à MucosaMucosasecundáriossecundários Placas de PeyerPlacas de Peyer ucosaucosa Os tecidos linfóides distribuemOs tecidos linfóides distribuem--se por todo o corpose por todo o corpo Locais especializados na captura e retenção de Ags para que ocorra o início dapara que ocorra o início da resposta imune adaptativa. Ossos chatosOssos chatos Esterno, vértebras, ossos ilíacos e Esterno, vértebras, ossos ilíacos e costelascostelas Ontogênese do Sistema Imuneg Sistema LinfáticoSistema Linfático LINFALINFA A linfa é derivada do líquido intersticial que flui para os capilares linfáticos que flui para os capilares linfáticos • Proteínas;• Proteínas; • Nutrientes do trato gastrintestinal;• Nutrientes do trato gastrintestinal; • Grandes partículas• Grandes partículas. Realiza a drenagem da LINFARealiza a drenagem da LINFA Sistema LinfáticoSistema Linfático Realiza a drenagem da LINFARealiza a drenagem da LINFA LinfonodoLinfonodo Direção do fluxo da linfa: Direção do fluxo da linfa: linfonodoslinfonodostecidostecidos Sistema LinfáticoSistema Linfático ESQUEMA DO FLUXO LINFÁTICOESQUEMA DO FLUXO LINFÁTICO Aumento da ConcentraçãoConcentração Protéica Aumento da Pressão Osmótica Aumento do Volume do Líquido Intersticial Aumento da Pressão Osmótica q Aumento da Pressão do Líquido Intersticial Aumento do Fluxo de Linfa Intersticial de Linfa Circulação da linfa E vai para a corrente sangüínea... Recirculação dos Linfócitos Tecidos e Órgãos Linfóides ÍTIMO x BOLSA DE FABRÍCIUS TIMO BolsaBolsa de Fabrício Medula óssea e Fígado fetal PrimárioPrimário Maturação de LBde LB S ndá iSecundário Medula óssea LT e l ó ióssea plasmócitos Médula Óssea Tecidos e Órgãos Linfóides Ó g MEDULA ÓSSEA Tecidos e Órgãos Linfóides T MOTIMO Timom Córtex Timócitos imaturos e em proliferação r a ç ã o e em proliferação M a t u r Medula Células maduras TIMOTIMORecém-nascido Criança Adulto Curva de crescimento Adulto Tecidos Linfóides Tecido linfóide difuso Folículo linfoide TonsilasPlacas de Peyer TonsilasPlacas de Peyer Baço Timo Ganglio linfático Tecidos e Órgãos Linfóides BAÇO Baço Principal local das respostas imunes aos Principal local das respostas imunes aos antígenos transportados pelo sangue!!!antígenos transportados pelo sangue!!!g p p gg p p g Tecidos e Órgãos Linfóides BAÇO Tecidos e Órgãos Linfóides BAÇO Tecidos e Órgãos Linfóides LINFONODOLINFONODO Tecidos e Órgãos Linfóides LINFONODO Li fáti f t dLinfáticos aferentes: drenam o fluído dos tecidos e carregam os antígenos dos locais de infecção para os linfonodos. Linfáticos eferentes: linfócitos deixam os linfonodos através desses vasos. No linfonodo não estimulado, os linfócitos B organizam-se emlinfócitos B organizam se em folículos primários no córtex. Após estímulo antigênico, esses folículos crescem e formam osfolículos crescem e formam os folículos secundários, que contêm áreas de grande lif ã l l h dproliferação celular chamadas centros germinativos. Tecidos e Órgãos Linfóides LINFONODO Trabécula Cápsula Cortex Folículos Cordão medular Sinusóides medulares Zona SubcapsularZona Subcapsular Zona Marginal Folliculo/nódulo Linfóide Centro germinal ParacortexCortex CápsulaCápsula Centro germinal Zona Subcapsular Zona Marginal Vênulas de endotélio alto/vênulas pós capilares principal via de entrada dos linfócitos no principal via de entrada dos linfócitos no gânglio linfático HEV Sangue entra nos Linfonodos via artéria pós capilar. No Paracortex, encontramos Cels endoteliais cubóides SiSinus Medulares PlasmócitosCordões Medulares Plasticidade dos Órgãos LinfóidesPlasticidade dos Órgãos Linfóides LINFONODO HipertróficoN rm l HipertróficoNormal Tecidos e Órgãos Linfóides TONSILAS x ADENÓIDE óFaringeal(Adenóide) Palatina Lingual Tecidos e Órgãos Linfóides TONSILAS x ADENÓIDE Tecidos e Órgãos Linfóides TONSILAS Tecidos e Órgãos Linfóides TONSILAS Tecidos e Órgãos Linfóides PLACAS DE PEYER O GALT COMO MODELO DE IMUNIDADE EM MUCOSAS Lú i t ti lLúmen intestinal Placas de PeyerPlacas de Peyer Lámina propria gangliosganglios mesentéricos A lámina própria inclui sitios indutores e efetores Sitios indutores Sitios indutores Sitios efetores:Folículo Placa de PeyerLT e LB memóriaC l D d íti yCel. Dendríticas Macrófagos Cel. plasmáticas Placas de PeyerPlacas de Peyer Tecido Linfóide Associado ao Intestino (GALT) Linfócitos ativados por Ags, ou linfócitos de memória, recirculam para atingir sítios específicos extranodais também chamados MaisMais plásticosplásticos dosdos tecidostecidos linfóideslinfóides específicos extranodais, também chamados de TecidosTecidos LinfóidesLinfóides TerciáriosTerciários, onde o Ag é encontrado. Desta forma , os linfócitos T de memória tendem a se acumularem em InduzidosInduzidos porpor umauma variedadevariedade dede estímulosestímulos de memória tendem a se acumularem em áreas associadas a epitélios como: Intestino, trato respiratório, e regiões inflamatórias na pele e sinóvia DesativadosDesativados apósapós remoçãoremoção dodo estímuloestímulo ouou intervençãointervenção terapêuticaterapêuticainflamatórias na pele e sinóvia. pp Tecidos e Órgãos Linfóides EVOLUÇÃO Células do Sistema Imuneu m mu • Localizadas no sangue e tecido linfóide• Localizadas no sangue e tecido linfóide • Defesa contra microorganismos patógenosg p g • Eliminação de patógenos do organismo • Manutenção da homeostase e vigilância Composição do sangue Components Relative Amounts Functions Plasma Portion (50%–60% of total volume): 1. Water 2. Plasma proteins (albumin, globulins, Fibrinogens, etc.) 91%–92% of plasma volume 7%–8% Solvent Defense, clotting, lipid transport, roles in extracellular fluid volume, etc. Blood: 6%-8% of body plasma Fibrinogens, etc.) 3. Ions, sugars, lipids, amino acids, hormones, vitamins, dissolved gases 7% 8% 1%–2% roles in extracellular fluid volume, etc.Roles in extracellular fluid volume, pH, etc. Cellular Portion (40%–50% of total volume): y weight cells, l t l t Cellular Portion (40% 50% of total volume): 1. Red blood cells 2. White blood cells: Neutrophils 4,800,000–5,400,000 per microliter 3,000–6,750 1 000 2 700 Oxygen, carbon dioxide transport Phagocytosis during inflammation Immune responses Ph t i i ll d fplatelets Lymphocytes Monocytes (macrophages) Eosinophils Basophils 3 Platelets 1,000–2,700 150–720 100–360 25–90 250 000–300 000 Phagocytosis in all defense responses Defense against parasitic worms Secrete substances for inflammatory response and for fat removal from blood Roles in clotting3. Platelets 250,000–300,000 Roles in clotting Withdraw bloodblood Place in tube PLASMA 55% Centrifuge CONSTITUENT MAJOR FUNCTIONS Water Solvent for carrying other substances CELLULAR ELEMENTS 45% CELL TYPE NUMBER (per mm3 of blood) FUNCTIONS Salts Osmotic balance, pH buffering, and regulation of Sodium Potassium Calcium M i Erythrocytes (red blood cells) 5–6 million Transport of oxygen (and carbon dioxide)g membrane permeability Magnesium Chloride Bicarbonate Plasma proteins Osmotic balance,Albumin Leukocytes (white blood cells) 5,000–10,000 Defense and immunity Osmotic balance, pH buffering Clotting Immunity Fibrinogen Immunoglobins (antibodies) Substances transported by blood Basophil Eosinophil Lymphocyte MonocyteSubstances transported by blood Nutrients (e.g., glucose, fatty acids, vitamins) Waste products of metabolism Respiratory gases (O2 and CO2) Hormones Neutrophil Monocyte Platelets 250,000– 400,000 Blood clotting Figure 23.13 Células sangüíneas Origem das células do sistema imuneg m m m Diferenciação CelularCelular Eosinófilos BasófilosEosinófilos Neutrófilos Eosinófilos Linfócitos Neutrófilos M ó it Linfócitos B ófilMonócitos Basófilos MastócitoMastócito •Definição: células do tecido conjuntivo originados de células conjuntivo, originados de células mesenquimatosas. •Função: armazenar potentes mediadores químicos da inflamaçãoq ç •Responsável pelo choque anafilático libera grânulos com anafilático, libera grânulos com histamina e outros agentes ativos nas alergiasnas alergias B ófilBasófilo •Morfologia •0 a 1% dos le cócitos•0 a 1% dos leucócitos •Função •AtivaçãoAtivação •Secreção (grânulos) – histamina •Síntese e secreção de mediadores lipídicos (PAF,PGD2) •Secreção de citocinas (TNF) •Diferençiação dos mastócito•Diferençiação dos mastócito •Participação na alergia Mastócitos Mastócitos degranuladosMastócitos em repouso Mediadores liberados incluem: Leucotrieno C4 & D4, Prostaglandina D2 , Fator Ativador de Plaquetas, Chymase, Triptase, Heparina, Histamina IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-a C :Causas: Vasodilação, aumento da permeabilidade vascular, contração de músculo liso, broncoconstricção,aumento da quimiotaxia de neutrófilos, aumento da quimiotaxia dos eosinófilos e monócitos anticoagulação aumento da quimiotaxia dos eosinófilos, e monócitos, anticoagulação, aumento da proliferação de fibroblastos e ativação das plaquetas. EosinófiloEosinófilo ●Granulócito sanguíneo ●Núcleo bilobulado/Citoplasma acidófilo ●Função: fagocitose / exocitose (PBM)●Função: fagocitose / exocitose (PBM) ●Ação anti-inflamatória ●Presente nas alergia e parasitoses NeutrófiloNeutrófilo ●Núcleo multilobuladom ●65% dos leucócitos sanguíneo ●Função: fagócito no sangue ●Primeiras células da inflamação●Primeiras células da inflamação Monócitos Macrófagosg • Monócitos: 3 a 8% dos leucócitos; • Macrófagos: Presentes no parênquima • MorfologiaMorfologia • Função: fagocitose • Formação do granuloma – células gigantes de • Formação do granuloma – células gigantes de Langhans – células epitelióides (↑ativ. Secretora) • Osteoclastos – lacunas de Howship• Osteoclastos – lacunas de Howship • Celula Apresentadora de Ag Limp z• Limpeza • Produção de interleucinas R á l M l F í• Responsáveis pelo Sistema Mononuclear Fagocítico M ó itMonócito MacrófagosMacrófagos Células grandes que• Células grandes que “comem” antígenos e os apresentam na superficieapresentam na superficie via moléculas MHC MHCMHC molecule Macrófago ativadoMacrófago ativado Células Dendríticas icosomos Fazem a interação entre Fazem a interação entre imunidade Inata e Adaptativa. Super Fagócitos Ciclo de vida das Cel dendríticasCiclo de vida das Cel. dendríticas .. Células apresentadoras de Ags(APCs) Major histocompatibility lcomplex • Cél. B & Macrófagos, apresentam Ags aos LT Linfócitos P d él l b d ã h id Li fó iParte das células brancas do sangue são conhecidas como Linfócitos. Acumulam-se na Linfa e Linfonodos, mas também encontram-se no sangue e no baço. São responsáveis pela ativação da resposta imune. E i t d i ti d li fó it Cél l B Cél l TExistem dois tipos de linfócitos: Células B e Células T. Os linfócitos B são produzidos e maturados na medúla óssea e responsáveis pela produçào dos anticorpos. Anticorpos são proteinas especiais que podem se ligar na superficie de patógenos Anticorpos são proteinas especiais que podem se ligar na superficie de patógenos ajudando a elimina-los. Linfócitos • 20 a 40% dos leucócitos Linfócitos • Morfologia • Tipos• Tipos • Subtipos F Linfócito em repouso• Funções em repouso Linfócito em repouso Linfócito ativado em repouso PlasmócitoCélulas T e B morfologicamente identicas S fí i Superfície da Célula Tda Célula T R l ãRelação Célula T e BCélula T e B Subpopulações dos Linfócitos CLP Células T Células B Precursor linfóide T Bcomum Th CTLTh CTL PC Ativa Células B e Macrófagos CÉL T AUXILIAR Mata células infectadas por virus Cél. T CITOTÓXICA Plasmócitos produtores de anticorpos CÉL. T AUXILIAR Cél. T CITOTÓXICA Distribuição dos Linfócitosç Distribuição dos Linfócitos no sangueç g Linfócitos T • TIMO DEPENDENTES (CD3+)• TIMO DEPENDENTES (CD3+) • T auxiliares Receptores CD4+p Interação com macrófagos Estimulação do crescimento e proliferação de TCD8+. E i l i lif ã d Estimular crescimento e proliferação de Linfócitos B → plasmócitos Auto-estimulaçãoAuto estimulação T reguladores T citotóxicos Receptores CD8+ Reconhecimento por MHC classe I células estranhas– células estranhas • T Reg Modular resposta imuneModular resposta imune Tolerância imunológica Células do Sistema Imune TT basobaso neuneu LeucócitosLeucócitos TT MOMO eoseos BB NKNK MACMAC DCDC CD4CD4 MHC IIMHC IICXCR4CXCR4 MHC IIMHC II CD8CD8 MHC IIMHC IICCR5 CXCR4CXCR4 MHC IMHC I MHC IMHC I CD3CD3 TCRTCR CD3CD3 CD3CD3 TCRTCR T ili T Cit t i / T “ ”T auxiliares T Citotoxico/ T “supressor” Desenvolvimento e função da Célula T Células CD8+Células CD8+Cé u as C 8Cé u as C 8 •• SubpopulaçãoSubpopulação dos linfócitos T.dos linfócitos T.•• SubpopulaçãoSubpopulação dos linfócitos T.dos linfócitos T.Subpopu açãoSubpopu ação dos óc tosdos óc tos •• Atividade Atividade CitotoxicaCitotoxica.. •• Molécula CD8 (Molécula CD8 (heterodimeroheterodimero)na superfície.)na superfície. Subpopu açãoSubpopu ação dos óc tosdos óc tos •• Atividade Atividade CitotoxicaCitotoxica.. •• Molécula CD8 (Molécula CD8 (heterodimeroheterodimero)na superfície.)na superfície. •• FasFas -- FasLFasL ((TNFTNF--likelike)ligante na membrana.)ligante na membrana. •• Receptor para MHC classe I.Receptor para MHC classe I. •• FasFas -- FasLFasL ((TNFTNF--likelike)ligante na membrana.)ligante na membrana. •• Receptor paraMHC classe I.Receptor para MHC classe I. •• Produção de Produção de PerfurinaPerfurina ((exocitoseexocitose) ) FragmentinaFragmentina GranzimasGranzimas, , LinfotoxinaLinfotoxina, IL, IL--2, 2, --IFN, TNFIFN, TNFαα ou ou TNFTNFββ e FAC.e FAC. •• Produção de Produção de PerfurinaPerfurina ((exocitoseexocitose) ) FragmentinaFragmentina GranzimasGranzimas, , LinfotoxinaLinfotoxina, IL, IL--2, 2, --IFN, TNFIFN, TNFαα ou ou TNFTNFββ e FAC.e FAC.TNFTNFββ e FAC.e FAC. •• Ativação p/ Células apresentadoras de Ativação p/ Células apresentadoras de AgAg.. TNFTNFββ e FAC.e FAC. •• Ativação p/ Células apresentadoras de Ativação p/ Células apresentadoras de AgAg.. Células CD4+Células CD4+ •• Subpopulação dos Linfócitos T.Subpopulação dos Linfócitos T. •• Molécula de CD4 na superfície.Molécula de CD4 na superfície. •• Subpopulação dos Linfócitos T.Subpopulação dos Linfócitos T. •• Molécula de CD4 na superfície.Molécula de CD4 na superfície.pp •• Receptor para MHC classe II.Receptor para MHC classe II. •• Diferenciação funcional (Th0Diferenciação funcional (Th0--Th1Th1--Th2)Th2) pp •• Receptor para MHC classe II.Receptor para MHC classe II. •• Diferenciação funcional (Th0Diferenciação funcional (Th0--Th1Th1--Th2)Th2)Diferenciação funcional (Th0Diferenciação funcional (Th0 Th1Th1 Th2)Th2) •• Th1Th1 IFN, ILIFN, IL--2, IL2, IL--3, IL3, IL--5,TNF5,TNF--.. Eliminação de Macrófagos senisEliminação de Macrófagos senis Diferenciação funcional (Th0Diferenciação funcional (Th0 Th1Th1 Th2)Th2) •• Th1Th1 IFN, ILIFN, IL--2, IL2, IL--3, IL3, IL--5,TNF5,TNF--.. Eliminação de Macrófagos senisEliminação de Macrófagos senisEliminação de Macrófagos senis.Eliminação de Macrófagos senis. Produção de Macrófago Produção de Macrófago -- M.O. M.O. Atração de Macrófagos Atração de Macrófagos Eliminação de Macrófagos senis.Eliminação de Macrófagos senis. Produção de Macrófago Produção de Macrófago -- M.O. M.O. Atração de Macrófagos Atração de Macrófagos. Atração de Macrófagos.. Atração de Macrófagos. hh . Atração de Macrófagos.. Atração de Macrófagos. hh •• Th2Th2 ILIL--4, IL4, IL--5, IL5, IL--6, IL6, IL--10.10. Ativação da produção de Ac.Ativação da produção de Ac. •• Th2Th2 ILIL--4, IL4, IL--5, IL5, IL--6, IL6, IL--10.10. Ativação da produção de Ac.Ativação da produção de Ac. Subclasses dos Linfócitos T Auxiliares CD4+ Células T reguladoras (T reg) CD4+/CD25high/CD127low/CD27+/CD62L+/CD45RO+/Foxp3+Marcador • Inibe as respostas imunológicas indesejáveisj • Previne as doenças autoimunesm • Previne a rejeição de órgãosórgãos • Regula a magnitude da resposta imunológicaresposta imunológica • Contribui para a t ã d h t imanutenção da homeostasia Linfócitos BLinfócitos B • Deriva da Bolsa de Frabricius e Medula Óssea; • Precursor dos Plasmócito:Produção de • Precursor dos Plasmócito:Produção de Ac • Promove a ativação das Células T; M d CD19 /CD20• Marcador CD19+/CD20+; • Produção de citocinas: IL-4, IL-10; • Produção de anticorpos;Produção de anticorpos; • Gera e responde à fatores quimiotáticos ; • Modula a memória imunológica;• Modula a memória imunológica; • Apresentação de Antígenos; • Expressão do MHC classe II. Subgrupos de Céluas B B1 B2 Desenvolvimento Precoce Tardio BCR I M I M d I DBCR mIgM mIgM and mIgD CDCD55 + - Reprodução Auto renovável das Cel pre B (MO)Reprodução Auto-renovável das Cel. pre-B (MO) Ag Reconhecido I-Ag e auto-Ag TD-Ag Tipo do Ac IgM >IgG IgG >IgMTipo do Ac IgM >IgG IgG >IgM Avidez do Ac Baixa Alta Resposta secundária - +Resposta secundária - + Função imunidade inata Imunidade adaptiva Antigen-dependent B cell activation and differentiation Desenvolvimento das Células B Antigen-independent B cell development Terminally diff i ddifferentiated Short-lived Long-lived Affinity maturation Bone marrow germinal centers ofgerminal centers of lymph nodes, spleen, tonsils Proteinas de Membrana das Células B Sinalização nos nos Linfócitos B Pl ó itPlasmócito • Estágio final da diferenciação dos LB P t 1%• Presente no sangue <1% • Presente no tecido linfóide • Secreção intensa de Ac • Vida média de 4 semanas • MHC superfície(-) e receptores Ig - • Receptores para complemento -c ptor s para comp m nto Células NK • 10 - 15% dos linfócitos do sangue periférico. • Marcadores: CD3-CD16+CD56+ CD3-CD16-CD56+Marcadores: CD3-CD16+CD56+, CD3-CD16-CD56+. • Receptores inibição (CD94, LIR-1, p49) • Receptor de ativação (CD69). é í é• Ativadas por células tumorais, infectadas por vírus (não expressam moléculas HLA). • Produção de Citocinas: INF-γ, TNF-α, GM-CSF.ç γ, , • Imunidade Inespecífica • ADCC Céls NK: EXPRESSÃO DE CD56 Densidade de CD56 na superfície da célula NK CD56dim NK citolítica CD56b i ht NK d d CD56bright NK produtora de citocina Circulação: 85 95% 90% de NK CD56dimCirculação: 85-95% 90% de NK CD56dim Presente em maior quantidade no órgãos linfóides : NK CD56bright . No processo infeccioso sua concentração eleva-se no sangue.p ç g Citolíticas; Liberam citocinas, em altas concentações. Citolíticas; Sensibilizadas por Ac IgG Baixa produção de citocina Principalmente IL12 e IL 15, responsáveis por: Produção de IFN , aceleração da atividade citolítica e estimulação da produção de NK Células efetoras e f proteínas da Imunidade Inata
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