Antibioticos 7 Anfenicóis e tetraciclinas 17.05

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ANFENICOIS
FACULDADE SÃO LUCAS
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ANFENICÓIS
CLORANFENICOL 
& TIANFENICOL
Descoberto em 1947 a partir de culturas de Streptomyces venezuelae
1950- Cloranfenicol sintetizado (possui AGRUPAMENTO NITROSO em sua molécula)
1952 – Tianfenicol sintetizado
(NÃO possui agrupamento nitroso)
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ANFENICÓIS
Pouco solúveis em água
Sabor fortemente amargo
Conjugados com esteres como PRO-DROGA, Necessária sua conjugação com ésteres (palmitato, glicinato e hemisuccinato) para uso VO ou Parenteral.
Esteres são hidrolisados no duodeno e estômago liberando a DROGA ATIVA
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 ANFENICÓIS
Efeito BACTERIOSTÁTICO por inibição síntese protéica
 MECANISMO DE AÇÃO:
 Ligam-se nas sub-unidades 30 s e 50s dos ribossomos e interferem na síntese protéica. 
 Ação mais importante é ligação fração 50S do ribossomo, inibindo ação de peptil transferases e bloqueando a união dos aminoácidos na formação do polipeptídeo.
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Mecanismo de resistência
INATIVAÇÃO ENZIMÁTICA ATRAVÉS DE ACETILAÇÃO ENZIMÁTICA DO ANTIBIÓTICO, devido presença nos germes resistentes de cloranfenicol-acetiltransferase.>>catabólitos inativos.
IMPERMEABILIDADE do germe à droga.
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ANFENICÓIS
ESPECTRO DE AÇÃO
 Gram + e Gram –
Estreptococos viridans
Pneumococo
Hemófilos
Enterococos
Listéria
Corynebacterium difteriae
Enterobactérias (Samonella, Shighella, E.coli, Proteus, etc.)
Estafilococos
Leptospiras
Treponemas
Anaeróbios, inclusive B. fragilis
Intracelulares (Bartonella, Riquéstia, Clamídia, Micoplasma)
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AFENICÓIS
RESISTÊNCIA PRIMÁRIA
Enzimas 
Impermeabilidade
Pseudomonas sp.
Serratia sp.
Providência sp.
Proteus rettgeri
Haemophilus sp. (alguns)
 
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AFENICÓIS
Meia-Vida: 3 horas
Biodisponibilidade VO: 100%
Biodisponibilidade EV: 70%
Raramente usado IM (absorção errática)
Tópica: colírios
Molécula pequena e lipossolúvel: boa penetração em quase todos os tecidos, inclusive LCR EM BARREIRA ÍNTEGRA. MÁ PENETRAÇÃO EM FETO E OSSOS.
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AFENICÓIS
Metabolismo: 
90% da metabolização via hepática pela glicuroniltransferase, citocromo P450 e outras vias.
Eliminação: renal
Em hepatopatas e /ou nefropatas risco de intoxicação
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 Metabolização
Via metabólica é a conjugação com ácido glicurônico, através da ação enzimática com da glicuroniltransferase.
RN(prematuros) esta ação enzimática pode não se encontrar desenvolvida devido a imaturidade hepática.
 acúmulo de cloranfenicol não metabolizado resultando quadro de intoxicação grave SÍNDROME CINZENTA
 
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 Metabolização
Nitrogrupo sofre ação das nitroredutases hepáticas e e de enzimas semelhantes da microbiota intestinal
 
 				 Metabólitos
 
 	 nitrosos, aminoderivados e 		 		hidroxilamino) se liga a nossas proteinas e passa-se como um antigeno destruindo nossas proteinas sendo irreversovel.
 
 
 APLASIA MEDULAR
 		Irreversível, não dose dependente, nem tempo uso 
 	 PODE OCORRER MESES APÓS USO DO ANTIBIÓTICO, E ATE COM USO COLÍRIO 
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Metabolização enzimas do citocromo P-450 microssomal sofrendo oxidação e hidrólise por amidases hepáticas
 		Produtos inativos
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Afenicóis
Pela sua metabolização pelo citocromo P450
Pode atrasar metabolismo de neurolépticos e anticoagulantes
Pode potencializar ação de hipoglicemiantes orais (clorpropramida e tolbutamida), pois competem no metabolismo hepático dos mesmos.
Interfere no aproveitamento de ácido fólico, ferro e vitamina B 12 = anemia
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AFENICÓIS
Tem antagonismo quando utilizado junto aos aminoglicosídeos e beta-lactâmicos
Efeito Antabuse quando ingerido com álcool.
Não deve ser preparado no mesmo frasco que vitamina C e B, pois é inativado.
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AFENICÓIS
CLORANFENICOL
INDICAÇÕES CLÍNICAS E DOSES
50 MG/KG/DIA 6/6 h
Febre tifóide
Abcesso cerebral
Meningite por hemófilos
Riquetsioses
Bartonelose
Bacteroides fragilis
Meningites por Pneumo e Meningococos em alérgicos aos beta-lactâmicos
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AFENICÓIS
TIANFENICOL
Gardnerella: 2,5 g VO
 Hamophilus ducrey: 5,0 g VO
Callymmatobacterium garnulomatis: 500 mg 8/8h 10 a 14 dias
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AFENICÓIS
EFEITOS ADVERSOS
Anemia
Agranulocitose
Trombocitopenia
Aplasia de Medula Óssea Irreversível
(1: 30.000 pacientes)-Cloranfenicol
Polineurites (uso prolongado)
Superinfecções
Síndrome Cinzenta (em RN e hepatopatas)-Cloranfenicol
Náusea, vômito, diarréia
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Síndrome cinzenta
Metabolização ineficiente de cloranfenicol e/ou excesso de dose.
Mais freqüente em RN
Letargia
Hipotonia
Fezes esverdeadas + distensão abdominal
Hipotermia
Cor acinzentada da pele
Choque
Morte
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PROIBIDO USO AFENICÓIS 
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AFENICÓIS
Cloranfenicol: Quemicetina CP 250 e 500 mg e solução 250 mg/5mL
Tianfenicol: Glitisol drágeas 500 mg, sacos granulados com 8g e frasco-amploa com 250 e 750 mg
VO e IV
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TETRACICLINAS
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TETRACICLINAS
1948 – Aureomicina a partir de Streptomyces aureofaciens
1950- Terramicina a partir de S. rimosus
1953 S. alboniger – Tetraciclina Básica (semi-sintética)
Oxitetraciclina, Doxiciclina e Minociclina (sintéticas)
Uso indiscriminado levou resistência e pesquisas para superar problemas de resistencia
Minociclina como droga base, surgiram as gliciclinas
PALAVRA-CHAVE: MALÁRIA E BACTÉRIAS INTRACELULARES
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TETRACICLINAS
Ligam-se a sub-unidade 30 s dos ribossomos e impedem transcrição do RNAm
BACTERIOSTÁTICOS
Lipossolúvel (ação intracelular)
Hepato e Nefrotóxico
Primeira Escolha para:
Riquétsia
Clamídia
Borrelia
Plasmodium falciparum
Mycobacterium leprae (minociclina)e M.marinum
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TETRACICLINAS
Tetraciclina e Oxitetraciclina tem 60 a 70% de biodisponibilidade 6 h m-v
Alimentos diminuem a absorção
Doxiciclina e Minociclina não sofrem interferência da alimentação 12 m-v
Leite (Ca++), Al, Fe e Mg inibem absorção das tetraciclinas.
Metabolizadas pelo fígado
Eliminação renal (oxi e tetraciclina 60% e 40% bile), biliar (minociclina) e intestinal (doxiciclina)
HEPATO E NEFROTÓXICO. VESTIBULOTÓXICO (minociclina)
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TETRACICLINAS
HIPOGLICEMIANTES ORAIS – potencializa
ANTICOAGULANTES – potencializa
NEUROLÉPTICOS - Inativação
CLORPROPAMIDA - aumenta toxicidade
DIURÉTICO + tetraciclina = toxicidade
ANTICONCEPCIONAIS HORMONAIS – diminui a eficácia (agem bactérias intestinais que que hidrolisam os esteróides conjugados)
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TETRACICLINAS
INDICAÇÕES:
RIQUETSIOSE
MALÁRIA FALCIPARUM EM ASSOCIAÇÃO COM QUININO 
ACNE
Tetra e Oxitetra: 20 a 40 mg/kg/dia 6/6 h
Doxiciclina/Minociclina
 100 mg 12/12 ou a cada 24h em crianças 2 mg/kg em dose única/dia
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TETRACICLINAS
 EFEITOS ADVERSOS 
Alergia
Diarréia
Naúseas
Síndrome Dispéptica
Superinfecções intestinais: candida, estafilos resistentes e C. difficile
Fotossensibilização
Teratogênico- malformações ósseas e dentárias
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TETRACICLINAS
Hepatotóxico- degeneração gordurosa fígado mais comum em gestantes que usaram mais 2 g/d
Vertigem, náuseas
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EFEITOS ADVERSOS TETRACICLINAS
 CONTRAINDICADAS EM GESTANTES e 			menores de 8 anos
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TETRACICLINAS
SÍNDROME DE FANCONI
Uso de tetraciclina vencida:
Proteinúria
Fosfatúria
Glicosúria
Hipocalemia
Acidose metabólica
Fraqueza muscular
Reversível com a suspensão da droga.
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Tetraciclinas
Tetraciclinas Caps 250 e 500 mg Tetrex
Oxitetraciclina Caps 500 mg e xarope 125 mg/5mL Terramicina 
Doxiciclina Cp
100 mg Vibramicina
Minociclina Cp 100 mg Minomax
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Glicilciclinas
Tigeciclina
Minociclina de 2ª geração
EV, não é absorvida por via oral
Frasco-ampola 50 mg Tygacil
G+, G-, enterobactérias, Estafilococos beta-lactamase +, Anaeróbios, intracelulares
Meia-vida 44 h
Eliminação Renal 60% e biliar
Náusea, vômito, tontura, alergia
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Tigeciclina
Indicações
Infecção de tecidos moles
Infecções intra-abdominais
100mg dose inicial e depois 50 mg 12/12 h diluído em SF gotejamento lento 1h
Apenas 2. Os dois hoje são sintetizados. O agrupamento nitroso responsável pela aplasia de medula, podendo levar a morte. É de grande expectro, penetra em tudo porem te efeitos adversos importantes podendo levar a aplasia de medula. 
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PRO-DROGA = ANFENICÓIS + ESTERES (HIDROLISADOS NO ESTOMAGO E DUODENO) = DROGA ATIVA
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Paralisam a bactéria e depois que o atb é retirado, a bactéria continua sua síntese. 
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Não é droga de primeira escolha devido aos seus efeitos colaterais, só para EPIGLOTITE por staphylo.
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É O ÚNICO QUE PENETRA A BARREIRA ENCEFÁLICA ÍNTEGRA.
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Metabolizados por 3 formas. 
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Pode ocorrer um efeito parecido nos hepatopatas, pois apresentam um defeito na metabolização. Pois se o rim estiver comprometido os efeitos tóxicos serão ainda maiores.
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Em até 5 anos após o uso. Mortal + de 70%. Uma simples gota do afenicol pode ter aplasia de medula. Por conta do metabólito naum é reconhecida como no-self, pode ocorrer meses depois. Pode ocorrer a qualquer momento independente de dose, duração e tempo.
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1º efeito: Aplasia de medula, 2º efeito: Hematopoiético- anemia, diminuição dos leucócitos, diminuição das plaquetas. Agem nos ribossomos, as mitocôndrias das bac são muito parecidas com as nossas, acabam agindo na nossa síntese protéica tb. Ai dependendo da dose e do tempo q o atb foi adm.
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Efeito antabuse – potencializa o efeito do alcóol causando nauseas, vômitos e até crises convulsivas.
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Age nos ribossomos das nossas mitocondrias causando supressão medular e pode causar aplasia pelo radical ativando nosso sistema imunologico (irreversivel).
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PROIBIDO EM GESTANTES E RN
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TB CONTRA-INDICADOS EM GESTANTES E CRIANÇAS MENORES DE 8 ANOS.
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Pouco usado atualmente.
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MALÁRIA E HANSENÍASE, bactérias intracelulares
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Causa HEPATITES.
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Sempre um medicamento junto com o outro tem que saber se potencializa ou diminui o efeito do outro medicamento.
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Mancha acinzentada nos dentes permanentes
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Principalmente em gestantes. Proscrito em gestantes. E crianças menor de 8 anos.
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