aula 4 Metabolismo aeróbico no exercício

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AULA 04 
TÍTULO DA AULA: Metabolismo aeróbico no exercício. 
 
OBJETIVOS 
 
Objetivo 1 – Integrar os processos mitocondriais do ciclo de Krebs e da cadeia 
transportadora de elétrons, a produção imediata de energia e a ativação de 
sinalizações adaptativas mediadas por NAD+ e espécies reativas de oxigênio; 
Objetivo 2 – Compreender o ciclo de Randle e os fatores que influenciam a oxidação 
de gorduras e aminoácidos durante o exercício; 
Objetivo 3 – Conhecer os métodos de calorimetria e avaliação indireta do consumo de 
oxigênio e gasto de energia corporal; 
 
APRESENTAÇÃO DA AULA 
 
A necessidade do oxigênio para nossa vida e atividades diárias, esconde o fato de que esse 
gás é ao mesmo tempo vital e letal. Neste sentido, apesar de evolutivamente selecionado 
para catalisar a oxidação de macronutrientes, permite a formação de moléculas reativas 
conhecidas como espécies reativas de oxigênio (ROS), que, em perfeita sintonia com as 
definições de hormese celular, quando presentes em pequenas quantidades são 
necessárias para respostas agudas e adaptativas associadas ao exercício, ao passo que 
seus excessos provocam danos muitas vezes irreversíveis em diversos tecidos do corpo 
humano. 
Assim, as alterações no consumo de oxigênio durante o exercício, possibilitam ao mesmo 
ajuste necessário para atender as demandas e um desafio para as células que precisam 
lidar com essa e outras fontes de ROS que são ativadas durante o exercício e que apesar 
de danosas, se mostram absolutamente necessárias para promover as adaptações 
associadas ao treinamento. Da mesma forma, a mensuração da quantidade de calor e de 
energia produzida pelo corpo humano durante a realização de diferentes atividades, 
representa importante recurso para avaliação da capacidade aeróbica máxima individual 
que como mencionamos em outras aulas, é importante para definir o risco de doenças, o 
nível de atividades físicas diárias, e as possibilidades de rendimento atlético. 
 
 
Em face ao exposto, nesta aula de hoje, integraremos os conceitos da bioquímica do 
exercício, com o processo de síntese de ATP e formação de ROS. Também descobriremos, 
como as fibras musculares selecionam o substrato a ser utilizado durante os diferentes 
tipos de exercício. Assim, poderemos finalmente entender porque a oferta de ácidos 
graxos é tão importante para sustentar o exercício prolongado e como aminoácidos são 
utilizados para complementar a geração de energia nestas condições. 
 
 
EXPLORE + 
 
Para conhecer detalhes do processo de oxidação de gorduras durante o exercício, leiam a 
excelente série de revisõies de Jeukendrup sobre o tema (1-3). A fim de se aprofundarem 
no papel de sinalização das espécies reativas de oxigênio formadas durante o exercício, 
leiam as revisões indicadas (4, 5). Finalmente, para compreender melhor o papel dos 
aminoácidos na geração de energia e a produção de amônia durante o exercício, leiam as 
revisões de Hargraves (6, 7). 
 
1. Jeukendrup AE, Saris WH, Wagenmakers AJ. Fat metabolism during exercise: a 
review. Part I: fatty acid mobilization and muscle metabolism. Int J Sports Med. 
1998;19(4):231-44. 
2. Jeukendrup AE, Saris WH, Wagenmakers AJ. Fat metabolism during exercise: a 
review--part II: regulation of metabolism and the effects of training. Int J Sports Med. 
1998;19(5):293-302. 
3. Horowitz JF, Klein S. Lipid metabolism during endurance exercise. Am J Clin 
Nutr. 2000;72(2 Suppl):558S-63S. 
4. Gomez-Cabrera MC, Vina J, Ji LL. Role of Redox Signaling and Inflammation in 
Skeletal Muscle Adaptations to Training. Antioxidants (Basel). 2016;5(4). 
5. Espinosa A, Henriquez-Olguin C, Jaimovich E. Reactive oxygen species and 
calcium signals in skeletal muscle: A crosstalk involved in both normal signaling and 
disease. Cell Calcium. 2016;60(3):172-9. 
6. Hargreaves MH, Snow R. Amino acids and endurance exercise. Int J Sport Nutr 
Exerc Metab. 2001;11(1):133-45. 
7. Snow RJ, Carey MF, Stathis CG, Febbraio MA, Hargreaves M. Effect of 
carbohydrate ingestion on ammonia metabolism during exercise in humans. J Appl Physiol 
(1985). 2000;88(5):1576-80. 
 
Vejam também as apresentações da Professora Gomez-Cabrera e do Dr. Radak, sobre o 
impacto da suplementação com anti-oxidantes sobre as adaptações do exercício: 
https://www.youtube.com/watch?v=BFwWSw_9TsI&t=135s; 
https://www.youtube.com/watch?v=vYss4ukUJFM 
 
Vejam também, a palestra do Dr. Francis Stephens sobre os fatores que limitam o uso de 
gorduras durante o exercício: https://www.youtube.com/watch?v=ZDomA9dPIzM&t=102s 
 
 
 
 
 
 
 ATIVIDADES 
 
1) Assistam ao vídeo (https://www.youtube.com/watch?v=Fvxj3fxTm3U) que 
demonstra um teste de VO2 máximo em bicicleta ergométrica e tente compreender o 
protocolo utilizado e como este procedimento poderia ser utilizado para calcular o 
gasto de energia desta atividade. Quais críticas poderíamos fazer em relação a testes 
laboratoriais que se propõem a medir o VO2 máximo ? 
 
 
CHAVE DE RESPOSTA: No método de espirometria de circuito aberto, como o oxigênio é 
utilizado durante as reações com produção de energia e formação de CO2, o ar expirado 
contém menos O2 e mais CO2 do que o ar inspirado. Assim, a análise da diferença entre o 
ar inspirado e o exalado revela a liberação de energia no corpo. Os métodos de 
espirometria indireta são frequentemente utilizados em associação a protocolos de 
intensidade progressiva de exercícios dinâmicos para aferir a máxima capacidade aeróbica 
individual ou VO2 máximo e é exatamente isso que ocorre no vídeo em anexo. 
 
As avaliações de VO2 máximo são provavelmente os testes mais populares utilizados por 
fisiologistas do exercício para predizer a capacidade aeróbica funcional de um indivíduo 
(27). Baseia-se na teoria de que o desenvolvimento de déficit de oxigênio muscular que 
acarrete fadiga periférica limita o rendimento máximo e submáximo. Assim, o VO2 máximo 
é considerado uma medida da limitação do DC e de sua capacidade de ofertar oxigênio 
para os tecidos, porém incluem características que não condizem com as possibilidades 
usais de exercício em seres humanos. Por exemplo, o ritmo é pré-determinado, 
externamente direcionado, imutável e distante das possibilidades de controle do cérebro do 
indivíduo. Assim o sistema nervoso apenas responde as modificações nas taxas de trabalho 
impostas ao avaliado. Em contraste, quando humanos se exercitam por sua própria 
vontade, selecionam diferentes ritmos dependendo da antecipação a duração do exercício e 
para isso, ativam unidades motoras apropriadas para realização do trabalho que é possível 
segundo o planejamento do cérebro. O objetivo desta estratégia é completar a atividade 
sem falência homeostática e desenvolvimento de fadiga muscular limitante. Assim, se o 
teste de VO2 máximo não avalia a capacidade de seleção do ritmo e sustentação da 
intensidade para diferentes durações, não deveria ser o teste indicado para avaliação do 
potencial atlético ou compreensão das bases biológicas do alto rendimento. Neste contexto, 
os achados de que somos incapazes de utilizar todas as unidades motoras mesmo durante 
o exercício máximo, sugere que o comando central dos músculos ativos regule o 
rendimento do exercício. Entretanto, esse componente crucial da função cerebral durante o 
exercício só pode ser identificado durante atividades que sejam auto-controladas e não 
durante o teste de VO2 máximo implementado no laboratório. 
 
 
RESUMO DO CONTEÚDO 
 
 
 
Na aula de hoje vimos os seguintes pontos: 
 
 As influências das espécies reativas de oxigênio sobre as respostas agudas e crônicas 
associadas ao exercício. 
 O ciclo de Randle e identificamos os fatores que determinam a oxidação de gorduras 
e aminoácidos durante o exercício. 
 Os métodos de avaliaçãoda calorimetria e do gasto de energia através da análise de 
gases ventilados durante o exercício; 
 
 
PRÓXIMOS PASSOS 
 
 
Na próxima aula estudaremos: 
 
 As respostas agudas e crônicas provocadas pelo exercício físico sobre o sistema 
endócrino; 
 As influências da ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal sobre o metabolismo 
energético; 
 O papel do músculo-esquelético na sinalização endócrina do metabolismo e da 
preservação da homeostase durante o exercício; 
 
 
QUESTÕES PARA A AULA 
 
1) Durante o exercício, de forma proporcional aos incrementos em sua intensidade, 
elevam-se também as taxas de produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) 
que apesar de exercerem efeito de sinalização aguda favoráveis ao rendimento 
físico, quando presentes em excesso, podem promover oxidação de proteínas, 
membranas e até do DNA. A este respeito, assinale a alternativa que descreve as 
fontes mais importantes de ROS durante o exercício: 
a. Aceleração da cadeia transportadora de elétrons e da proteólise; 
b. Ativação da lipólise e da gliconeogênese; 
c. Ativação da cadeia transportadora de elétrons e glicogenólise; 
d. Ativação da NADPH oxidase e da xantina oxidase; 
e. Ativação da cadeia transportadora de elétrons e da reciclagem do IMP em 
AMP; 
Gabarito: Letra d 
Comentários: Apesar da cadeia transportadora de elétrons representar importante fonte de ROS em 
repouso e também durante o exercício, evidências recentes indicam que as principais fontes destas 
moléculas reativas, são a ativação da enzima NADPH oxidase e da xantina oxidase respectivamente ativados 
pelos aumentos da tensão no sarcolema e pela via da xantina oxidase que visa manter reduzida a 
concentração intracelular de IMP e portanto, ativada a ação da enzima miokinase. 
 
 
 
2) Quais os principais fatores que determinam a oxidação de gorduras durante o 
exercício? 
a. Taxa da lipólise e presença de transportadores de gordura no sarcolema; 
b. Concentração de ácidos graxos livres no sangue e atividade da enzima 
carnitina acil-transferase; 
c. Ativação da lipase hormônio sensível adipócita e taxa de glicogenólise e 
gliconeogênese hepática; 
d. Concentração de ácidos graxos livres no sangue e disponibilidade de 
glicerol para os músculos ativos; 
e. Níveis das reservas de glicogênio intramuscular e aumento de 
catecolaminas no sangue; 
Gabarito: Letra B 
Comentários: Os principais fatores que determinam a taxa de oxidação de gorduras nos músculos 
ativos durante o exercício são a concentração de ácidos graxos no sangue e a atividade da enzima carnitina 
acil transferase (CAT), responsável pelo transporte de moléculas de ácidos graxo aciladas para o interior das 
mitocôndrias, possibilitando que as mesmas seja beta-oxidadas para originar moléculas de acetil-CoA. Sabe-
se que a CAT é negativamente influenciada pelo aumento dos níveis de malonil CoA e pela redução do pH, 
que respectivamente podem ocorrer após o consumo de carboidratos e durante o exercício intenso. Por 
outro lado, mesmo que hajam estímulos endócrinos para ativação da lipólise, durante o exercício intenso, 
provavelmente devido a intensa vasoconstrição adipócita, a concentração de ácidos graxos no sangue 
diminui em relação ao exercício de intensidade moderada e com isso, reduz-se também, a taxa de oxidação 
intramuscular de ácidos graxos. 
 
3) Encontra-se bem evidenciado que durante o exercício prolongado, cerca de 15% 
do total de ATP, pode ser ressintetizado através do catabolismo de aminoácidos 
como o glutamato e aqueles de cadeia ramificada. Entretanto, este processo 
depende da remoção do grupo amina e colabora para aumento da produção de 
amônia durante o exercício. A esse respeito, sabe-se que durante o exercício 
intenso, existe outra importante fonte muscular de amônia. Assinale a 
alternativa que revela qual é esta fonte. 
a. Desaminação do AMP 
b. Desaminação da glicose 
c. Desaminação de ácidos nucleicos 
d. Desaminação do ATP 
e. Desaminação do ADP 
Gabarito: Letra A 
Comentários: Durante o exercício intenso, o aumento da atividade da enzima miokinase, resulta no 
aumento na concentração intracelular de AMP que, preferencialmente nas fibras do tipo II, pode ser 
desaminado pela AMP desaminase, em IMP e amônia. Apesar de pequenas quantidades de amônia poderem 
 
 
influenciar positivamente o fluxo glicolítico, quantidades mais elevadas, são tóxicas e podem contribuir para 
alterar o potencial elétrico do sarcolema e prejudicar o processo contrátil. Nesse contexto, seja a amônia 
proveniente da desaminação do AMP, seja aquela proveniente da desaminação do glutamato, precisa ser 
removida da célula em processo que frequentemente envolve a síntese de glutamina mas que também pode 
envolver a o processamento hepático desta molécula no ciclo da uréia hepático. 
 
4) O ciclo de Randle representa importante mecanismo que explica como a 
presença de energia e a oferta de ácidos graxos, regula negativamente a 
utilização de glicogênio e glicose durante o exercício. Asasinale a alternativa que 
mostra as enzimas que são negativamente reguladas durante o ciclo de Randle e 
que impossibilitam a utilização de piruvato proveniente da glicólise durante o 
exercício de baixa intensidade. 
a. Fosfoenolpiruvato carboxikinase e malato desidrogenase; 
b. Creatino kinase e miokinase; 
c. Piruvato desidrogenase e fosfofrutokinase; 
d. Piruvato kinase e lactato desidrogenase; 
e. Glicogênio sintase e glutamato desidrogenase; 
Gabarito: Letra C 
Comentários: O ciclo de Randle descreve brilhantemente o efeito negativo do acúmulo de acetil-CoA 
sobre o complexo enzimático, piruvato desidrogenase, impossibilitando que o piruvato seja desidrogenato e 
descarboxilado e aproveitado no ciclo de Krebs. Além disso, revela o potencial inibitório de acúmulos de 
citrato que podem exercer efeito negativo sobre a atividade da fosfofrutokinase-1 que é a enzima que regula 
o fluxo glicolítico. Acredita-se que vtais efeitos resultem do aumento da beta-oxidação que disponibiliza 
grandes quantidades de acetil-CoA mitocondrial e também da redução da atividade da enzima alfa ceto-
glutarato desidrogenase em face a disponibilidade de energia durante o exercício de baixa intensidade em 
fenômeno sinalizado pela alta razão ATP/AMP, que tão logo diminui com o aumento da intensidade do 
exercício, desliga tais efeitos inibitórios impostos pelo ciclo de Randle e possibilita que o músculo passe a 
utilizar glicogênio e glicose. 
 
 
Texto e Referências: 
 
AULA 4 
 
Durante cerca de 1,5 bilhões de anos, o planeta terra conviveu com uma enorme variedade de espécies 
anaeróbias que, na ocasião do aumento da concentração de oxigênio na atmosfera, ocorrido a cerca de 2 milhões de 
anos atrás, tiveram sua existência no planeta drasticamente interrompida (1). De fato, a primeira grande extinção em 
massa da vida no planeta, que se tem conhecimento, ficou conhecida como o “holocausto do oxigênio” em face do 
potencial tóxico e oxidante deste gás. Neste contexto, um planeta, surgido a cerca de 30 bilhões de anos, que passou a 
maior parte de sua história em um ambiente melancólico e inanimado, esteve prestes a perder de vista as únicas formas 
de vida que uma combinação aleatória de moléculas havia conseguido criar nos caldos dos oceanos primordiais. 
 
 
De acordo com a teoria endossimbiótica, graças à variação das replicações, algumas bactérias com capacidade 
de utilizar oxigênio para gerar energia, sobreviveram dando início a um novo capítulo da vida no planeta (2). Dada a 
maior eficiência do metabolismo aeróbio em gerar energia, o tamanho e a complexidades dos seres vivos também 
começou a se modificar dando continuidade ao já mencionado processo de seleção natural.O metabolismo aeróbico 
ocorre no interior das mitocôndrias e consiste basicamente na combinação da ação redutora dos átomos de hidrogênio 
e do potencial oxidante do oxigênio acopladas a síntese de moléculas de ATP em processo conhecido como fosforilação 
oxidativa. 
A fosforilação oxidativa mitocondrial é essencial para função, manutenção e sobrevivência das células 
aeróbicas e, entre mamíferos provê mais de 90% da energia celular. Sua disfunção é catastrófica para célula e encontra-
se presente em doenças neurológicas, cardiovasculares, diabetes, câncer e lesões provocadas por isquemia e 
reperfusão sendo igualmente uma característica do envelhecimento celular. Neste contexto, o processo de fosforilação 
oxidativa consiste na força motriz gerada pela cadeia transportadora de elétrons (CTE) para bombear prótons de 
hidrogênio para o interior da membrana interna mitocondrial e produzir energia potencial para síntese da molécula de 
ATP durante o processo contrátil. A CTE é composta de quatro complexos protéicos (I-IV) que transferem elétrons para 
reduzir completamente o oxigênio e formar água. 
Assim, as várias moléculas de NADH + H+ e FADH2 formados nas etapas da glicólise, oxidação de ácidos graxos 
e ciclo de Krebs são capazes de doar elétrons para a CTE, e ao mesmo tempo criar um potencial quimiosmótico, com o 
acúmulo de prótons no espaço intermembrana, para promover a fosforilação do ADP e formar ATP através da ativação 
da enzima ATP sintase, também conhecida como F0F1 ATPase (3). Esse processo, conhecido como respiração aeróbica, 
representa a capacidade do metabolismo de extrair átomos de hidrogênio dos macronutrientes para, através da 
fosforilação oxidativa e da força oxidante do oxigênio, formar várias moléculas de ATP. 
Apesar de ocorrer no citosol, a glicólise faz parte da respiração aeróbica pois pode exportar piruvato para o 
ciclo de Krebs e produzir moléculas de NADH + H+ que serão aproveitadas na fosforilação oxidativa mitocondrial (4). A 
glicólise produz duas moléculas de NADH, duas moléculas de piruvato e quatro moléculas de ATP ao nível do substrato, 
porém, por ter consumido duas moléculas na primeira fase do ciclo, conforme abordamos na última aula, gera apenas 
1,5 moléculas de ATP (5, 6). 
No metabolismo aeróbio, as moléculas de piruvato formadas durante a glicólise, são transportadas para o 
interior das mitocôndrias aonde, pela ação da piruvato desidrogenase (PDH), serão transformadas em acetil-Coa em 
reação que gera mais uma molécula de NADH + H+. O piruvato poderá também, pela ação da piruvato carboxilase, 
formar oxaloacetato permitindo que a molécula de citrato, resultado da interação do acetil-coa com o oxaloacetato, 
seja formada (7). 
 
Ciclo de Krebs 
 
O ciclo de Krebs foi proposto pelo eminente Dr. Hans Krebs que por sua descrição ganhou o prêmio Nobel de 
Fisiologia em 1953 (figura 1). Este ciclo, também conhecido como ciclo do ácido cítrico, consiste na transformação 
metabólica da molécula de citrato, que contém seis carbonos, para originar a molécula de oxaloacetato que possui 
apenas quatro carbonos. Neste processo, duas moléculas de CO2, três de NADH+H+, uma de FADH2 e outra de ATP são 
produzidas. Neste sentido, o ciclo de Krebs representa importante meio de produção de H+ e elétrons para a 
fosforilação oxidativa (8). 
 
Figura 1. Ciclo de Krebs. 
 
 
 
 
Uma vez que a razão NAD/NADH+H+, é suficientemente elevada no citosol, as moléculas de piruvato formadas 
na glicólise, são transportadas para o interior da mitocôndria para serem oxidadas no ciclo de Krebs. Neste contexto, o 
complexo piruvato desidrogenase (PDH) existe no interior da mitocôndria e conecta a via glicolítica ao ciclo de Krebs. 
Cumpre salientar, que a função normal da PDH depende de co-enzimas obtidos através da dieta e inclui a tiamina, o 
ácido pantotênico, a ribiflavina e a niacina (8). 
O piruvato é oxidado pela PDH que promove a descarboxilização e desidrogenação da molécula para 
respectivamente gerar CO2, NADH+H+ e acetil-CoA. A primeira reação do ciclo é catalisada pela enzima citrato sintetase 
que condensa o oxaloacetato ao acetil CoA e em seguida promove sua hidrólise para formar citrato e CoA. Em seguida, 
como a molécula de citrato recém-formada é muito estável, a enzima aconitase, movimenta um átomo de oxigênio 
(isomeriza) a fim de criar uma molécula mais reativa conhecida como cis-aconitato que pode originar a molécula de 
isocitrato (8). 
A enzima isocitrato desidrogenase, remove um dos átomos de carbono do isocitrato para formar CO2, transferir 
elétrons para o NADH e originar a molécula alfa-cetoglutarato (αKG). O quarto passo do ciclo é catalizado por outro 
grande complexo enzimático conhecido como alfa-cetoglutarato desidrogenase (αKGDSH) que remove CO2 e forma 
NADH+H+ a partir do αKG, originando a molécula de sucinil-CoA que recebe este nome por ter ficado com uma coenzima 
A ligada a sua estrutura (8). 
Posteriormente, o sucinil-CoA é convertido a sucinato pela ação da sucinil-CoA sintetase que aproveita a fraca 
ligação entre o coA e o sucinato para formar uma molécula de GTP e em seguida, ATP. A enzima sucinato desidrogenase 
encontrada na membrana mitocondrial, liga diretamente o ciclo de Krebs a cadeia transportadora de elétrons. Ela 
catalisa a sexta reação do ciclo que forma fumarato através da extração de átomos de hidrogênio do sucinato, que são 
transferidos para o carreador FAD e, em seguida ao carreador de elétrons ubiquinona (8). Em seguida a enzima 
fumarase hidrata o fumarato originando a molécula de malato que, sob influencia da malato desidrogenase, produz 
nova molécula de NADH+H+. A enzima malato desidrogenase existe tanto na mitocôndria como no citosol e 
desempenha importante papel no transporte de elétrons através da membrana mitocondrial. Nesta reação, a molécula 
de oxaloacetato de quatro carbonos é reformada completando o ciclo (8). 
O ciclo de Krebs pode ter sua velocidade reduzida por ATP e NADH. Como veremos mais adiante, a elevada 
razão mitocondrial ATP/ADP, inibe o ciclo de Krebs e promove direcionamento dos precursores do ciclo para outras vias. 
É o que ocorre por exemplo com o acetil-CoA na presença de excessos de glicose e insulina, que é direcionada para a 
síntese de lipídios. Por outro lado, o aumento da concentração de íons cálcio (Ca++) associado ao processo de contração 
muscular, ativa o ciclo de Krebs em vários pontos e muitos intermediários do ciclo de Krebs podem ser convertidos a 
aminoácidos através de reações de transaminação (6). 
Como podemos perceber, a finalidade precípua do ciclo de Krebs é extrair átomos de hidrogênios com 
potencial para alimentar a fosforilação oxidativa mitocondrial. Conforme discutido no capítulo 1, excessos de NADH+H+ 
formados no citosol diminuem a razão NAD/ NADH+H+ e promovem a formação de ácido lático. Da mesma forma, 
dietas ricas em carboidratos de alto índice glicêmico diminuem a razão NAD/NADH+H+ e impedem a ativação de 
inúmeros genes de proteção celular em processo que se agrava ainda mais com a inatividade física já que tal 
comportamento reduz a possibilidade de utilização dos átomos de hidrogenio pela inerente escassez mitocondrial. 
A extração de elétrons do hidrogênio pela CTE e o bombeamento de prótons para o espaço inter-membrana 
também regenera o NAD+ de volta a sua forma livre possibilitando que recupere sua característica aceptora de elétrons 
 
 
(9). A regeneração do NAD+ é de crucial importância para o metabolismo energético e tem sido sugerido que indivíduos 
fisicamente inativos, por apresentarem reduzida densidade mitocondrial, possuem elevada razão NAD/NADH+H+ e 
desvio do metabolismo em direção a glicólise (10). De fato, várias doenças metabólicas caracterizam-se pela reduzida 
razão NAD/NADH+H+ e refletem a importância da glicólise para células com disfunção mitocondrial (11). Neste contexto, 
considera-se quea razão NAD/NADH+H+, regula o potencial redox intracelular sendo capaz de alterar a expressão de 
genes e a atividade de enzimas do metabolismo (12, 13). 
Por outro lado, o aumento dos níveis de NAD+ encontram-se associados à maior densidade mitocondrial e 
representam característica de fibras musculares aerobiamente condicionadas. Neste sentido foi recentemente proposto 
que aumentos na razão NAD/NADH+H+ é capaz de ativar proteínas conhecidas como sirtuinas (SIRT-1) que, à 
semelhança do papel desempenhado pela calcineurina, CaMK e AMPK, funcionam como sinalizadoras para o fenótipo 
de fibras do tipo I (14). Neste sentido, a SIRT-1 encontra-se diminuída em indivíduos com resistência à insulina e 
fisicamente inativos já que os mesmos possuem reduzida razão NAD/NADH+H+ (15), e aumentada em resposta ao 
treinamento físico e também após períodos de restrição calórica e/ou de glicose (16) podendo contribuir para o 
aumento da longevidade do animal (17). Além disso, encontra-se diretamente relacionada com a ativação do fator de 
transcrição PGC-1α e, portanto, com a biogênese mitocondrial (figura 2). 
Figura 2. Sinalização NAD-SIRT-1. 
 
 
A ativação da SIRT-1 também já foi envolvida no aumento da expressão de proteínas desacopladoras 
mitocondriais (UCP) que reduzem ligeiramente o gradiente de prótons no espaço intermembrana e diminuem a 
formação de ROS mitocondriais em momentos de repouso (18). Apesar da eficiência da CTE no transporte de elétrons, 
como a molécula de oxigênio precisa receber quatro elétrons para ser completamente reduzida, cerca de 3% dos 
elétrons que ingressam na CTE, reduzem de forma incompleta o oxigênio formando os já mencionados ROS. Desta 
forma, as mitocôndrias representam outra importante fonte de ROS em processo que vincula diretamente o 
metabolismo aeróbio ao processo de envelhecimento (teoria dos radicais livres) (6, 19, 20). 
Conforme proposto por Halliwel em seu seminal trabalho, “Radicais Livres na Biologia e na Medicina”, a 
importância vital do oxigênio para sobrevivência de organismos aeróbicos, obscurece o fato, de que este mesmo gás, 
apresenta elevada letalidade, tendo sido responsável pela grande extinção de seres vivos anaeróbicos, ocorrida a cerca 
de 2 bilhões de anos atrás (9). Neste contexto, a reatividade do átomo de oxigênio, encontra-se associada com a sua 
instabilidade eletrônica no último orbital, sempre ávido por extrair elétrons de outras moléculas vizinhos (21). 
Em face ao exposto, encontra-se bem evidenciado, que a cadeia transportadora de elétrons (CTE) mitocondrial, 
aonde o oxigênio se posiciona estrategicamente ao final, propicia formação de corrente elétrica, necessária, para 
produzir gradiente de prótons no espaço inter-membrana acoplada a síntese aeróbica de ATP na fosforilação oxidativa 
(21). Entretanto, esse processo gera entre 1 e 4% de moléculas reativas que resultam da redução incompleta do 
oxigênio, sendo por isso, denominadas, espécies reativas derivadas do oxigênio (ROS) (22, 23). Moléculas de ROS, 
possuem potencial para oxidar membranas, proteínas e o próprio DNA, provocando danos que uma vez não reparados 
adequadamente, e acumulados ao longo do tempo, encontram-se associados à disfunção celular que aumenta o risco 
de doenças ao longo do processo de envelhecimento (22, 24). Da mesma forma, sempre que elevamos o consumo de 
oxigênio durante o exercício, intensificamos também a produção de ROS. 
 
 
De fato, a vida dos organismos aeróbicos, somente foi possível graças a mecanismos de transporte do oxigênio, 
como a presença das moléculas de hemoglobina e mioglobina que impedem que este gás reaja com outras moléculas 
antes de alcançar o interior das mitocôndrias (23). Além disso, células aeróbicas precisaram desenvolver sofisticados 
sistemas de defesa anti-oxidante, capazes de neutralizar os ROS antes que os mesmos oxidem estruturas celulares (22). 
Neste contexto, existem evidências de que seres humanos possuem potencial genético para expressar inúmeras 
proteínas anti-oxidantes, que são vitais à longevidade e funcionalidade celular, mas que este processo exige, 
principalmente durante o exercício, a presença de estímulos como a modificação do estado redox que é modulado pela 
ativação de situinas, indução de biogênese mitocondrial e inflamação (23, 25, 26). 
Também já foi bem demonstrado, que durante o exercício, de forma proporcional ao aumento da intensidade, 
a produção de ROS mitocondrial se eleva significativamente, principalmente em fibras musculares com reduzido 
retículo mitocôndrial (22). Neste sentido, evidências demonstram que o aumento da densidade de mitocôndrias em 
uma fibra muscular, fenômeno conhecido como biogênese mitocondrial e que pode ser ativado pelo exercício físico, é 
capaz de reduzir proporcionalmente a tensão do oxigênio em cada mitocôndria diminuindo também, a sua possibilidade 
de produção de ROS (22, 24). 
Acredita-se que na CTE, as moléculas de NADH+H+ e FADH2, formadas durante o ciclo de Krebs mitocondrial, ao 
lado das moléculas de NADH+H+ provenientes da glicólise, possam integrar a extração de elétrons dos macronutrientes 
à fosforilação oxidativa (figura 3). De fato, a CTE possui 5 grandes complexos envolvidos no transporte de elétrons e na 
fosforilação oxidativa. Resumidamente, podemos dizer que as moléculas de NADH+H+ provenientes do ciclo de Krebs e 
da lançadeira malato-aspartato, são inicialmente oxidadas no complexo I, uma cadeia de com 46 polipeptídeos com 
formato em “L” invertido com um componente horizontal na membrana interna mitocondrial, e outro vertical que 
penetra na matriz da mitocôndria (5, 7). 
Figura 3. Cadeia transportadora de elétrons. 
 
A oxidação do NADH+H+, possibilita a regeneração de NAD+ e permite que a molécula de flavina 
mononucleotídeo (FMN) presente no complexo I, aceite dois elétrons e dois prótons de hidrogênio para formar FMNH2. 
Em seguida, estes elétrons são transportados por proteínas que contém átomos de ferro e enxofre, até a co-enzima Q, 
que ao aceitar tais elétrons, deixa sua forma reduzida (ubiquinona: Q) e torna-se oxidada (ubiquinol: QH2). A então 
corrente de elétrons gerada, cria potencial de energia para o bombeamento, no complexo I, de 4 prótons de hidrogênio 
(H+) para o espaço intermembrana. Neste contexto, embora sugerido anteriormente, cumpre salientar que o elevado 
gradiente de H+ no espaço intermembrana, é absolutamente necessário para criar a energia necessária para, no 
complexo V (ATP sintetase), para cada 4 H+, ocorra a síntese de uma molécula de ATP (5, 7). 
Uma vez formado no complexo I, o ubiquinol carreia estes elétrons até o complexo III, aonde será reduzido, 
permitindo o bombeamento de mais dois H+ para o espaço intermembrana. Interessantemente, o complexo III, abriga o 
ciclo “Q” que contém outra proteína contendo ferro e enxofre e conhecida como Rieske, que é capaz de aceitar apenas 
1 dos elétrons transportados pelo QH2 e transpô-lo ao citocromo c1, que na sequência, fará o mesmo para o citocromo 
c, molécula que uma vez oxidada, se desprende do complexo III e se desloca em direção ao complexo IV, aonde terá a 
oportunidade de reduzir a molécula de oxigênio (5, 7). 
Neste contexto, o segundo elétron transportado pela molécula de QH2, será entregue ao citocromo b ao invés 
da proteína Rieske. Interessantemente, o citocromo b é capaz de aceitar dois elétrons, e ao receber apenas um, o 
entrega para outra ubiquinona presente no interior do complexo III, que ao aceita-lo, torna-se uma semi-quinona, que, 
diferentemente do QH2, não possui prótons de hidrogênio e contém apenas um elétron. Para que o ciclo “Q” se forme, 
 
 
é necessário que uma nova molécula de QH2 proveniente do complexo I ou II, como veremos mais adiante, se aproxime 
do complexo III. Neste caso, um de seus elétrons seguirá o caminho já descrito até o citocromo c, e o outro, poderá, ao 
reduzir o citocromo b, seguiradiante para reduzir completamente a semi-quinona, em processo aonde dois prótons 
serão extraídos da matriz mitocondrial, para regenerar QH2, que retornará para membrana mitocondrial, a fim de 
ingressar novamente nas vias de transporte de elétrons do complexo III (5, 7). 
Estes fascinantes processos descritos para o complexo I e complexo III, entretanto, representam importantes 
fontes de ROS, uma vez que alguns elétrons podem escapar da CTE e reduzir de forma incompleta o oxigênio (figura 4). 
Em face ao exposto, o complexo IV (citocromo c oxidase) desempenha a importante missão de permitir a redução 
completa da molécula de oxigênio. Ele contém dois grupos heme e três átomos de cobre, sendo capaz de aceitar os 
elétrons trazidos por quatro citocromos c, em reação que requer oxigênio e 4 H+, e que gera quatro citocromos c 
oxidados e duas moléculas de água, além de energia para bombear mais 4 H+ de hidrogênio para o espaço 
intermembrana da mitocôndria (7). 
Figura 4. Locais de produção de ROS na CTE. 
 
Diferentemente dos complexos I e III, o complexo II não é uma bomba de H+, e contém o complexo enzimático 
da sucinato desidrogenase, que também é uma enzima do ciclo de Krebs responsável pela oxidação do sucinato, em 
processo que forma fumarato e FADH2. No complexo II, outra proteína contendo ferro e enxofre, extrai os elétrons do 
FADH2 e oxida outra molécula de ubiquinona, ao mesmo tempo em que regenera FAD. Este processo forma QH2 que 
também levará seus elétrons para o complexo III, mas pelo fato de ter ingressado na CTE depois do complexo I, deixa de 
contribuir com o bombeamento de 4 H+ para o espaço intermembrana. De fato, neste caso, apenas 6 prótons de 
hidrogênio (H+) serão bombeados para o espaço intermembrana e como sabemos que 4 H+ são necessários para 
ressíntese de uma molécula de ATP, cada FADH2, possibilitará a síntese de 1,5ATPs na fosforilação oxidativa, mesma 
quantidade que as moléculas de NADH+H+ provenientes da glicólise, e que foram transportadas para o interior da 
mitocôndria, através da lançadeira glicerol 3-fosfato, já que esse processo também ocorre após o complexo I (5, 7). 
Entretanto, as mitocôndrias podem não ser as principais fontes de ROS durante o exercício. Encontra-se bem 
evidenciado, que em circunstâncias de prática de exercício físico, ocorre ativação das enzimas ciclooxigenase e 
lipoxigenase, mas principalmente, da NADPH mitocondrial, bem como da xantina oxidase, que representam as mais 
importantes fontes de ROS intra-celular durante o exercício intenso (21, 22). Neste contexto, mesmo diante da presença 
de reserva anti-oxidante celular, exercícios muito intensos, apresentam potencial para criar estresse oxidativo, 
representado pelo aumento da razão entre as forças oxidantes e anti-oxidantes, e que é capaz de danificar estruturas 
celulares (27) (figura 5). 
Figura 5. Fontes de produção de ROS durante o exercício e interferências no processo contrátil. 
 
 
 
 
Mesmo assim, paradoxalmente, a eliminação dos ROS, atenua as adaptações induzidas pelo exercício e pode 
contribuir para reduzir a longevidade celular, sugerindo que tais moléculas, apesar de tóxicas, sejam absolutamente 
necessárias, em pequena quantidade, para promover a ativação de respostas horméticas e de aumento da expressão de 
proteínas anti-oxidantes necessárias à saúde e à função celular normal (21, 22, 25, 28-30). Da mesma forma, pequenas 
quantidades de ROS parecem necessárias para facilitar a homeostase do cálcio e da processo contrátil durante o 
exercício, estando associado, deferentemente de altos níveis de ROS, ao aumento da força muscular durante o exercício 
(22). 
Neste sentido, já foi evidenciado que as mitocôndrias de células que gastam pouca energia apresentam fluxo 
da cadeia transportadora de elétrons extremamente lentificado que contribui para formação de elevada quantidade de 
ROS. Desta forma, indivíduos que permanecem fisicamente inativos por longo período de tempo, experimentam crônica 
produção de níveis elevados de ROS cujos excessos não podem ser neutralizados pelas defesas anti-oxidantes da célula. 
A presença de gordura intramuscular potencializa o problema já que induz uma cascata de reações de peroxidação 
lipídica que potencializa o dano oxidativo dos ROS (31). 
A contração do músculo-esquelético neste contexto, por utilizar as reservas de ATP e obrigar a aceleração da 
cadeia transportadora de elétrons, reduz agudamente a produção de ROS durante o exercício. Além disso, a atividade 
contrátil pode estimular o aumento de UCPs e ao reduzir o potencial de prótons no espaço intermembrana, controlar 
ainda mais os níveis de ROS produzidos á partir da mitocondria. Apesar disso, cumpre salientar, que durante o exercício 
existem outras fontes de ROS (via das xantinas, via PKC-NADPH oxidase e ativação da NOSn) que determina elevação 
destas moléculas de forma diretamente proporcional a intensidade do exercício (32). 
Lançadeiras mitocondriais de hidrogênio no exercício. 
As diferentes características metabólicas de fibras do tipo I e do tipo II, implicam na necessidade de 
mecanismos específicos, para que a capacidade de síntese celular de ATP, esteja acoplada a demanda imposta pela 
intensidade da contração muscular (5, 33). Neste contexto, tendo em vista que a membrana mitocondrial é 
impermeável ao influxo de NADH+H+, quando o NAD+ é reduzido durante a glicólise, em fibras do músculo-esquelético, 
aquelas do tipo IIa e principalmente, do tipo IIx, impõem, mesmo na presença de oxigênio, forte desafio aos sistemas de 
transporte destas moléculas para a matriz mitocondrial (6, 7, 34). 
Isto ocorre, pois o fenótipo glicolítico das fibras do tipo II, encontra-se associado a maior velocidade da glicólise 
e consequente desidrogenação do gliceraldeídeo 3-fosfato (G3P), em reação catalisada pela enzima gliceraldeídeo-3-
fosfato desidrogenase (G3PDSH), que reduz a molécula de NAD+, para originar a já mencionada molécula de 
NADH+H+(6, 34). Apesar do resultante aumento da razão NADH+H+/NAD+ no citosol, aumentar o gradiente de 
transporte de NADH+H+ para mitocôndria, por sistemas específicos e discutidos mais adiante, o NAD+ é limitado e 
indispensável para manter a glicólise em funcionamento. Neste sentido, ao mesmo tempo em que o transporte de 
NADH+H+ para matriz mitocondrial é necessário para gerar moléculas de ATP, é de vital importância, para manutenção 
das reações da glicólise, que o NAD+ seja adequadamente regenerado (6, 7). 
Classicamente, o músculo cardíaco, apesar de possuir exclusivamente fibras do tipo I, também enfrenta 
problema semelhante. Neste tecido, a regeneração de NAD+ e o transporte mitocondrial de NADH+H+, dependem da 
participação do sistema de transporte malato-aspartato, também conhecido como lançadeira malato-aspartato (34, 35) 
(figura 6). Neste sistema, que pode ser desenvolvido no músculo-esquelético com o tempo de treinamento (36-39), o 
oxaloacetato recebe os dois elétrons do NADH+H+ citosólico, em reação catalisada pela enzima malato desidrogenase 
citosólica, e que é capaz de regenerar NAD+, e formar o malato, uma molécula que participa do ciclo de Krebs e que, 
 
 
diferentemente do oxaloacetato, pode ser transportada para o interior da mitocôndria através da proteína trocadora de 
malato/alfa-cetoglutarato (αKG)(6, 34). 
Figura 6. Lançadeira malato-aspartato no exercício. 
 
 
Uma vez na matriz mitocondrial, o malato, pode ser desidrogenado, e reduzir o NAD+ mitocondrial, originando 
novamente oxaloacetato, e a molécula de NADH+H+, que finalmente poderá disponibilizar seus 2 elétrons para o 
complexo I da cadeia transportadora de elétrons (CTE), ocasião em que, após reduzir o complexo flavina 
mononucleotídeo (FMN), possibilitará a formação de corrente de elétrons, cuja energia será utilizada para bombeiar 4 
prótons de hidrogênio para o espaço intermembrana e, ao reduzir a molécula de ubiquinona(Q), produzir o ubiquinol 
(QH2), que por sua vez, transportará estes mesmos elétrons para o citocromo C localizado no complexo III, assegurando 
neste momento, o bombeamento de mais 2 prótons de hidrogênio (H+) (33). Uma vez reduzida, a molécula de 
citocromo C se desliga do complexo III, e se direciona para o complexo IV, aonde a corrente de elétrons gerada, permite 
o bombeamento de 4 prótons adicionais para o espaço intermembrana (6, 33, 34). 
Para se sustentar, este ciclo depende de enzimas que transaminem o oxaloacetato, formado na matriz 
mitocondrial após a desidrogenação do malato, em αKG e aspartato (33). De fato, a enzima transaminase glutâmico-
oxaloacética mitocondrial, cataliza a transaminação entre o glutamato e o oxaloacetato recém formado, para originar o 
αKG, (que conforme mencionado anteriormente, será transportado para o citosol em troca do ingresso do malato), e o 
aspartato, que assim como o glutamato, poderá se difundir livremente pela membrana mitocondrial (6, 8, 33, 34). Este 
processo precisa estar acoplado à mesma reação de transaminação citosólica que combina o aspartato com o αKG, para 
formar o glutamato, e a molécula de oxaloacetato que reiniciará o mesmo ciclo novamente, e que conforme pudemos 
perceber, serve para possibilitar o transporte dos elétrons presentes na molécula de NADH+H+ para o interior da 
mitocôndria, aonde poderá ser adequadamente aproveitado pela CTE (8, 33, 34). 
Desta forma, a semelhança das moléculas de NADH+H+ originadas no ciclo de Krebs, aquelas formadas na 
glicólise, e que ingressaram na mitocôndria, através da lançadeira malato-aspartato, entram na CTE através do 
complexo I, resultando no bombeamento total de 10 prótons de hidrogênio para o espaço intermembrana, e 
constituindo potencial elétrico, que possibilita que, no complexo V (ATP sintetase), energia seja gerada para ressíntese 
da molécula de ATP (33). Como 4 H+ são necessários para formar uma molécula de ATP, o saldo de ATP por moléculas 
de NADH+H+, nestes casos, é de 2,5 (10H+:4H+)(5, 8, 33). 
Entretanto, no músculo-esquelético esse processo ocorre de uma forma um pouco diferente, já que o principal 
sistema transportador de NADH+H+ neste tecido, principalmente em fibras do tipo II, é a lançadeira glicerol-3 fosfato 
(33, 38, 40) (figura 7). Neste caso, o NADH+H+ formado na glicólise, é oxidado pela enzima G3PDSH citosólica, que 
cataliza a redução da molécula de dihidroxiacetona-fosfafro (DHAP) em G3P (41). Este último, por sua vez, é capaz de 
reduzir a molécula de flavina adenina dinucleotídeo (FAD), presente no complexo II mitocondrial, que diferentemente 
dos outros complexos anteriormente descritos, não exerce função bombeadora de H+(41). Uma vez reduzido, o FAD, 
origina a molécula de FAH2, que, pela ação da G3PDSH mitocondrial, poderá reduzir a molécula de ubiquinona e formar 
o ubiquinol que, como sabemos, transportará os elétrons para o citocromo C no complexo III e, em seguida para o 
complexo IV, permitindo o bombeamento de 6H+ para o espaço intermembrana (8, 34). Neste contexto, utilizando o 
mesmo raciocínio implementado no sistema malato-aspartato, desta vez, no sistema de transporte glicerol-3-fosfato, o 
saldo de ATP por molécula de NADH+H+ proveniente da glicólise, será de apenas 1,5ATP (6H+:4H+) (8, 34, 40). 
 
 
Figura 7. Lançadeira glicerol-fosfato no músculo-esquelético. 
 
Nas fibras de contração rápida do músculo-esquelético, outro importante mecanismo para regenerar o NAD+, é 
a formação de lactato, quando os elétrons do NADH+H+ gerado na glicólise, são utilizados para reduzir o piruvato ainda 
no citosol, impossibilitando seu transporte para mitocôndria (figura 8). Apesar disso, esse sistema descrevia como tais 
elétrons, anteriormente com o NADH+H+, e agora com o lactato, poderiam ser transportados para CTE mitocondrial a 
fim de que não haja desperdício de energia (8). Em face ao exposto, Brooks e colaboradores demonstram na década de 
80, que o lactato poderia ser formado no músculo esquelético mesmo na presença de oxigênio e com isso, sair da fibra 
muscular, através de transportadores de monocarboxilato (MCT) presentes na membrana, e ser reoxidado em outros 
tecidos, como o miocárdio, fígado, adipócitos e cérebro, para formar nestes locais, piruvato, NADH+H+, e, portanto, 
energia (5, 42). 
Figura 8. Integração do transporte mitocondrial de lactato e outras lançadeiras. 
 
Entretanto, conforme discutimos na aula 3, Brooks e colaboradores, propuseram também, que o lactato 
formado em uma fibra do tipo II, pudesse ser oxidado em fibras do tipo I adjacentes e igualmente ativas, e que esse 
representaria o principal mecanismo de remoção de lactato durante o exercício, contribuindo com cerca de 70% do 
total produzido (43-45). Evidentemente, a capacidade das fibras do tipo I aceitarem lactato, depende da sua densidade 
e funcionalidade mitocondrial que, uma vez esgotada, promoveria acúmulo de lactato, em momento que 
corresponderia ao limiar do lactato. Interessantemente, o mesmo grupo hipotetizou que o lactato formado nas fibras 
musculares esqueléticas durante o exercício, poderia ser reoxidado na mitocôndria da própria fibra em que foi gerado, 
uma vez que foram encontrados também na membrana mitocondrial, inúmeros transportadores MCT (42-47). 
Apesar disso, a presença da enzima lactato desidrogenase mitocondrial (LDH), ainda não foi adequadamente 
demonstrada, tendo sido até mesmo, refutada por alguns investigadores (46, 48). Mesmo assim, alguns autores 
sugerem que em áreas próximas às mitocôndrias, como a maior parte do piruvato é transportado para o interior das 
mitocondrial, o lactato acumulado nessa região, poderia ser reoxidado para formar NADH+H+ e piruvato, em processo 
diferente do que ocorreria em regiões mais distantes das mitocôndrias, aonde a reação interconversível do LDH, 
favoreceria a formação de lactato (49, 50). Este modelo, conhecido como “modelo de compartimentalização”, 
possibilitaria que o lactato produzido na glicólise próxima a bomba de sódio potássio do sarcolema, fosse oxidado em 
mitocôndrias subsarcolêmicas, enquanto que o lactato derivado da glicólise associada com o bombeamento de íons 
cálcio para o retículo sarcoplasmático, fosse oxidado nas mitocôndrias inter-miofibrilares (49, 50). Embora este sistema 
não transfira elétrons para matriz mitocondrial, ajudaria a regenerar NAD+ e também, manter o equilíbrio redox 
citosólico, assegurando que haja sempre gradiente favorável para entrada de NADH+H+ na mitocôndria através das 
lançadeiras acima descritas (5, 51). 
 
 
Apesar de mais estudos serem necessários para esclarecer este ponto específico do metabolismo, foi 
recentemente proposto que o acúmulo de lactato no músculo ou em outros tecidos, seria capaz de sinalizar para 
ativação do fator de transcrição HIF-1α, que, além de elevar a síntese de eritropoietina renal, que estimula a 
eritropoiese e contribui para aumento da quantidade de hemácias em resposta ao treinamento, é capaz de ativar a 
angiogênese em mecanismo mediado pelo sistema óxido nítrico-VEGF. Além disso, o HIF-1α, é capaz de aumentar a 
expressão de genes de enzimas glicolíticas, podendo com isso, melhorar a resposta das fibras musculares em desafios 
que requeiram alta potência muscular (52, 53). 
Neste sentido, seriam justificáveis as séries de tolerância ao lactato, tradicionalmente utilizadas no 
treinamento de natação a mais de 4 décadas. Interessantemente, também existem evidências de que o lactato 
produzido pelo músculo, poderia sinalizar para ativação do co-ativador PGC-1α, responsável pelo aumento da 
biogênese mitocondrial e expressão de genes que codificam para proteínas da beta-oxidação e do ciclo de Krebs, em 
nítido processo de resposta celular frente ao desafios impostos pela crise energética da fibra muscular durante o 
exercício (52). Finalmente, foi recentemente demonstrado, que a ativação da PGC-1α, é capaz deregular positivamante 
o sistema de transporte malato-aspartato no músculo-esquelético e com isso, aprimorar as possibilidades de transporte 
de NADH+H+ para matriz mitocondrial (37). 
 
Metabolismo de gorduras durante o exercício 
 
A degradação de gordura depende da ativação da lipase hormônio sensível presente em tecidos como o 
adiposo e o músculo esquelético (54). Esta enzima é ativada pela noradrenalina proveniente dos neurônios simpáticos e 
pela adrenalina oriunda da supra-renal e degrada a molécula de TAG em AGL e glicerol. Enquanto o glicerol pode ser 
metabolizado nas células hepáticas em dihidroxiacetona fosfato e incorporado ao processo gliconeogênico permitindo a 
formação de nova molécula de glicose, o AGL pode penetrar através da membrana das células para ser eventualmente 
utilizado como fonte de energia (6). 
No interior da célula muscular o AGL deve ser acilado no citosol para formar a molécula de acil-CoA. Isto ocorre 
porque o AGL é uma molécula muito grande para penetrar através da membrana da mitocôndria, único local com 
capacidade para metaboliza-lo. A enzima transportadora de grupamentos acil, conhecida como carnitina acil-
transferase (CAT) transporta as moléculas de acil-CoA para o interior da mitocôndria para que ingressem no processo de 
beta-oxidação que, além de formar inúmeras moléculas de NADH+H+, gera também várias moléculas de acetil-CA (6). 
(figura 9). Cumpre salientar que moléculas de ácido graxo de cadeia média (MCT) dispensam a participação da CAT e por 
serem utilizadas imediatamente como fonte de energia (também através da formação de acetil-CoA mitocondrial) tem 
sido vendidas comercialmente, apesar da ineficácia, em substituição a outros alimentos em programas de 
emagrecimento corporal (55). 
Figura 9. Esquema do processo de oxidação de gorduras. 
 
De forma resumida, a beta-oxidação envolve a participação de quatro enzimas que vão reduzindo 
gradativamente a molécula de acil-CoA em pequenas unidades de 2 carbonos. O processo envolve as enzimas acil-CoA 
desidrogenase (que forma FAD2), a enoil-CoA (que hidrata a molécula), a 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase (que gera 
NADH+H+) e a beta-cetoacil-CoA tiolase que origina a molécula de acetil-CoA (6). Assim, como moléculas de acil-CoA 
possuem 16 ou mais carbonos, muita energia pode ser gerada através da molécula de AGL (6). Entretanto, em muitas 
situações, o excesso de energia proveniente da oxidação de lipídios influencia na possibilidade de utilização de glicose 
na célula (34). 
 
 
Em face ao exposto, encontra-se bem evidenciado que a concentração de AGL no sangue e a atividade da CAT, 
determinam a possibilidade de oxidação de gorduras durante o exercício que tende a diminuir com o aumento da 
intensidade. Isto ocorre, em virtude dos efeitos inibitórios da redução do pH e dos aumentos de malonil-CoA sobre a 
atividade da CAT, assim como pela redução da concentração de AGL no plasma, fenômeno provavelmente associado a 
vasoconstrição adipócita mediada pelos aumentos de epinefrina após 75% do VO2 máximo (figura 10). 
Figura 10. Taxa de oxidação de AGL em função da intensidade do exercício. 
 
Em 1963, Philip Randle, Peter Garland, Nick Hales e Eric Newsholme, propuseram, que além das influências 
endócrinas, a presença dos principais macronutrientes energéticos, seria capaz de regular sua própria oxidação tecidual 
(56-58). Este processo, que se distingue de ciclos metabólicos clássicos, como o de Krebs ou da uréia, também foi 
conhecido como ciclo glicose-ácido graxo ou, simplesmente, ciclo de Randle, e revela, que os aumentos na 
concentração plasmática de ácidos graxos (AGLs), são capazes de inibir a oxidação de glicose e glicogênio da mesma 
forma em que o aumento da utilização tecidual de glicose, reduziria a concentração sérica de AGLs reduzindo suas 
possibilidades de oxidação em órgãos como fígado, coração e músculo esquelético (59-61) (figura 11). 
Figura 11a e 11b. Ciclo de Randle e controle da utilização de substratos durante o exercício. 
 
 
 
De fato, em condições de jejum prolongado, o aumento da concentração plasmática de hormônios lipolíticos, 
como catecolaminas, GH, glucagon e cortisol, eleva a degradação adipócita de triglicerídeos, e amplia os níveis de AGLs, 
que uma vez disponíveis, podem ser facilmente captados pelo fígado, órgão especializado em transformar estas 
moléculas em corpos cetônicos, a fim de atender a demanda energética tecidos extra-hepáticos em momentos de 
privação prolongada da oferta de glicose (62-64). AGLs e corpos cetônicos por sua vez, podem ser captados pelo 
músculo esquelético e contribuírem para elevar a razão mitocondrial acetil-CoA/CoA e NADH/NAD+, ambos dos quais, 
com plena capacidade de inibir o complexo enzimático da piruvato desidrogenase (PDH), que sabidamente é 
responsável pela desidrogenação do piruvato sintetizado na glicólise (59, 61, 65). 
 
 
Diante da impossibilidade de desidrogenação mitocondrial do piruvato, esta molécula acumula no citosol e, ao 
lado do lactato, contribuem para gliconeogênese hepática, ou ao contribuir para elevação da lactacidemia, servir como 
substrato energético do miocárdio (56, 61, 65). Da mesma forma, com a maior razão acetilCoA/CoA, eleva-se também a 
síntese de citrato, que em momentos aonde predomina elevada razão ATP/ADP, como ocorre no músculo esquelético 
em repouso ou durante atividade física de baixa intensidade, impõem restrições ao fluxo glicolítico (61). Este processo 
depende do efeito inibitório do citrato sobre a fosfrutokinase 1 (PFK1), seguido por acúmulo frutose-6-fosfato, glicose 6-
fosfato e consequente inibição da hexokinase que impede a fosforilação e captação celular de glicose. Embora alguns 
autores tenham proposto que a contribuição do ciclo de Randle no impedimento de oxidação da glicose diante do 
aumento da oferta de AGLs, ocorra prioritariamente pelo efeito inibitório sobre a PDH, outros autores, sugerem que a 
inibição do fluxo glicolítico, na altura da PFK, tenha papel mais relevante no músculo esquelético (66-68). 
Por outro lado, o aumento da oferta de glicose, também se mostra capaz de elevar sua própria oxidação, em 
processo que independe da elevação da insulinemia, conforme demonstrado por aumentos dos níveis de malonil CoA 
no músculo esquelético (68). Neste tecido, a contração muscular é capaz de elevar a captação de glicose em processo 
independente de insulina, aumentando a produção de piruvato e a atividade da PDH. Como o piruvato pode originar 
tanto acetil-CoA como oxaloacetato no interior das mitocôndrias, e com isso acionar o ciclo de Krebs, este processo 
permite também, após o efluxo mitocondrial do citrato, a ressíntese citosólica de acetil-CoA e, consequente, a formação 
de malonil-CoA, uma molécula reconhecidamente capaz de inibir a canitina palmitoiltransferase (CPT1) e com isso, 
impedir a transferência de AGLs já acilados, para o interior da mitocôndria. Desta forma, o aumento da oferta de 
carboidratos, pode por sí só, através da ação da acetil carboxilase (ACC), prevenir a fútil oxidação de ácidos graxos, 
favorecendo sua reesterificação a triglicerídeos, em processo que, quando exorbitante, como ocorre em dietas ricas em 
carboidratos e também, na presença de sedentarismo, contribuiria para deposição de triglicerídeos em órgãos como o 
fígado, contribuindo para o desenvolvimento da resistência à insulina (69). 
O ciclo de Randle, não se encontra restrito ao jejum, sendo amplamente observado em resposta a refeição rica 
em gorduras ou mesmo, conforme mencionado, durante o exercício (70, 71). Em tais condições, parte da glicose que 
não é oxidada, é redirecionada para ressíntese de glicogênio muscular após o exercício. Tal reorientação da glicose 
explica porque se verificam níveis aumentados de glicogênio no musculo-esquelético após jejum prolongado e também 
em indivíduos diabéticos. Da mesma forma, os aumentosde acetil-CoA, sugerem que a produção de piruvato excede a 
capacidade oxidativa mitocondrial, possibilitando a formação de intermediários anapleróticos do ciclo de Krebs (56). 
Encontra-se bem evidenciado, que o controle da atividade da PDH é complexo e envolve não apenas a inibição 
por feed-back negativo de seu produto, o acetil-CoA, mas também, do equilíbrio da ativação das isoformas teciduais de 
piruvato desidrogenase kinase (PDKs) e fosfatase (PDPs), que respectivamente inibem e ativam a PDH. Embora o 
músculo esquelético expresse a isoforma da PDK2 que fosforila e inibe a PDH, este tecido também expressa a PDK4 que, 
além de inibir, também impossibilita provisoriamente a reativação da enzima, mantendo-a no estado inativo, em 
fenômeno que explica a reativação retardada da PDH no coração (expressa PDK 1,2 e4) em relação ao fígado (expressa 
PDK 2 e 4) (56, 72). 
Sabe-se também, que o aumento de íons cálcio é capaz de estimular a PDP1 (mas não a 2), e aumentar a 
atividade da PDH, ao mesmo tempo em que eleva a síntese de ATP ao acelerar a velocidade do ciclo de Krebs através da 
estimulação da atividade das enzimas isocitrato desidrogenase e alfa-cetoglutarato desidrogenase. Entretanto, apesar 
do piruvato inibir a PDK, acetil-CoA e NADH, a estimulam, muito embora a isoforma 4 (PDK4), seja relativamente 
insensível em momentos de jejum prolongado, a aumentos do piruvato no musculo esquelético e cardíaco. 
Interessantemente, esta característica da PDK4 no músculo-esquelético, explica porque, apesar de dietas hiperlipídicas 
implementadas por várias semanas, aumentarem a capacidade muscular de oxidação de gorduras em indivíduos 
treinados, uma adaptação que poderia ser considerada positiva em atletas de fundo, ela também, impossibilita, mesmo 
diante da interrupção deste procedimento e adoção de dieta rica em carboidratos na semana da competição, adequada 
utilização das reservas de glicogênio intramuscular (71, 73-77). De fato, a regulação positiva de PDK por manipulação 
genética, dieta rica em gordura, jejum ou deficiência de insulina, mantem a oxidação de glicose em níveis bastante 
reduzidos e eleva a de AGLs em situação que mimetiza o estado de inflexibilidade metabólica que é uma característica 
da resistência à insulina e que representa a incapacidade do tecido em adaptar o metabolismo a transição do jejum para 
o estado alimentado (78, 79). 
Evidencias recentes, demonstram novos mecanismos associados ao ciclo de Randle. Neste sentido, sabe-se que 
o aumento da utilização tecidual de AGLs, possibilita a ativação de fatores de transcrição conhecidos como PPARs, que 
regulam o metabolismo de lipídios, através de influencias na expressão de genes associados (80). De fato, o PPARα, 
expresso no fígado, rins, músculo-esquelético e coração, estimula a expressão de genes envolvidos no transporte celular 
de AGLs e sua oxidação mitocondrial (80, 81). Seu papel fica claro diante da verificação de que camundongos com gene 
 
 
deletado para PPARα apresentam acumulo de triglicerídeos no fígado e que aqueles que super-expressam este fator no 
músculo-esquelético, apresentam maior captação e oxidação de AGLs, muito embora ocorra acumulo tecidual de 
triglicerídeos e intolerância à glicose e resistência a insulina (80). 
O PPARϒ, representa outra isoforma da mesma família, sendo importante alvo das tiazolidinedionas. 
Predominantemente expressa em adipócitos, parece necessária para aumentar a captação e armazenamento de 
gordura neste tecido e também, no musculo esquelético (81). Os PPARα e , também podem aumentar o RNAm da 
PDK4 no musculo esquelético e fígado de animais em jejum, embora a isoforma ϒ antagonize este evento. Neste 
contexto, a regulação positiva de PDK em resposta a dieta rica em gordura ou jejum, contribui para inflexibilidade 
metabólica e confirma a participação das PPARs na homeostase de glicose e ácidos graxos (56) (figura 12). 
Figura 12. Sinalização PPARϒ encontra-se presente durante o exercício quando oferta tecidual de ácidos graxos 
é alta. 
 
Em condições de estresse, a inibição da oxidação de carboidratos por ácidos graxos é interrompida e encontra-
se associada com a ativação da AMPK, em face ao aumento da razão AMP/ATP, bem como, pelo aumento dos níveis 
intracelulares de íons cálcio (82-84). De fato, a nível molecular, a AMPK é ativada pela fosforilação da subunidade α, no 
resíduo treonina 172 (Tre172) por kinases superiores. A interação do AMP com a subunidade ϒ da AMPK, não apenas a 
ativa, mas também, impossibilita a desforforilação do resíduo Tre172 (85). A ativação mediada por íons cálcio da AMPK, 
é mediado pela PKB dependente de cálcio-calmodulina e encontra-se envolvida em inúmeras respostas agudas e 
crônicas do exercício (83-86). 
A AMPK encontra-se envolvida na membranalização dos GLUT-4 e no aumento da captação celular de glicose 
no músculo esquelético. Além disso, aumenta a atividade da PFK1 e 2, acelerando a glicólise e elevando a produção de 
piruvato (83, 87, 88). Ao mesmo tempo, inibe a síntese de malonil-CoA, algo que favorece a manutenção da oxidação de 
AGLs. Desta forma, durante o exercício, a ativação da AMPK, que já foi induzida por drogas em animais e por isso 
considerada recurso ergogênico proibido pela WADA (89), parece desligar o ciclo de Randle, permitindo que o músculo 
esquelético passe a utilizar concomitantemente os dois substratos para elevar a síntese de ATP que parece fundamental 
em momentos de estresse (83). Situação semelhante é observada na estimulação dos receptores adrenérgicos do 
miocárdio, que promovem aumento da glicólise e, através da inibição da ACC secundária ao aumento de AMP cíclico e 
PKA provocados pela ação da adrenalina, aumento da oxidação de AGLs (83) (figura 13). 
Figura 13. Regulação da oxidação de gorduras durante o exercício. 
 
Assim, exercício e atividades físicas, levam a ativação da AMPK no musculo esquelético, em processo cuja 
extensão, depende da intensidade e duração do mesmo (84, 86, 87, 90). A hipóxia também é capaz de ativar a AMPK no 
coração isquêmico e, eventualmente no musculo esquelético durante contração isométrica sustentada, e aciona o 
catabolismo concomitante de carboidratos e lipídios, reduzindo os processos de síntese intracelular em fenômeno que 
 
 
pode ser mimetizado por drogas anti-diabéticas como biguanidas e tiazolidinedionas (87). Recentemente, alguns 
autores têm sugerido, que a influência da intensidade do exercício na utilização de AGLs ou carboidratos, sejam 
influenciadas pelo estresse oxidativo. Mais estudos precisam ser realizados para elucidas esta e outras questões (30, 91, 
92). 
 
Metabolismo de proteínas durante o exercício 
 
Proteínas desempenham importante papel na estrutura e função das células. Constituídas por aminoácidos 
agrupados em complexas estruturas, as proteínas diferentemente da glicose e das gorduras, não podem ser estocadas 
na célula Mesmo assim, cerca de 10-15% do total de ATP consumido durante o exercício prolongado pode ser derivado 
do aproveitamento de certos aminoácidos (93). Como os músculos ativos tem a possibilidade de consumir glicose 
durante o exercício independentemente da participação da insulina, alguns aminoácidos podem gerar, através de 
reações anapleróticas, intermediários do ciclo de Krebs capazes de formarem oxaloacetato no fígado e nos rins. 
Através da ação do glucagon, que ativa a enzima fosfoenolpiruvato carboxikinase (PEPCK), o oxaloacetato pode 
ser transformado em fosfoenolpiruvato que como sabemos é um intermediário da glicólise. Também sob a ação do 
glucagon, o fosfoenolpiruvato ascende em direção a síntese de glicose 6 fosfato uma vez que nestas condições o 
processo de gliconeogênese encontra-se ativo. De fato, o exercício é capaz de aumentar a expressão de enzimas 
responsáveis pela gliconeogênese hepática como a PEPCK e a glicose-6-fosfatase (G6Pase) bem como aumentar a 
transcriçãohepática de PGC-1α responsável pela biogênese mitocondrial, que no fígado parece importante para 
sustentar metabolicamente a gliconeogênse (94, 95). Desta forma, aminoácidos podem ser consumidos pelo músculo 
para gerar energia e no jejum e/ou exercício são constantemente consumidos pelo fígado para subsidiar processos 
gliconeogênicos (96). A manutenção da glicemia durante o exercício é uma prioridade necessária a fim de que as 
demandas de energia das células do sistema nervoso sejam adequadamente atendidas (96). 
Entretanto, vimos nas discussões anteriores, que além do fígado e rins, o músculo esquelético também pode 
colaborar com a manutenção da glicemia, uma vez que a partir de 40% do VO2 máximo, por utilizar fibras do tipo II, 
escoa para o sangue pequena parte do lactato produzido na glicólise destas fibras. Neste contexto, o músculo também é 
capaz de produzir alanina, um aminoácido simples que no fígado pode precipitar a síntese de glicose em processo 
gliconeogênico conhecido como ciclo da alanina (96). 
Durante o exercício o músculo consome preferencialmente os aminoácidos glutamato, valina, leucina e 
isoleucina, os três últimos conhecidos como aminoácidos de cadeia ramificada ou BCAA (Branched Chain Amino Acid) 
(93, 97). Se a intensidade do exercício é moderada, e ainda existe nível suficiente de energia dentro da fibra muscular a 
fim de atender a demanda contrátil, é possível que algumas moléculas de piruvato formadas na glicólise sejam 
desviadas da ação do complexo piruvato desidrogenase (PDH) para serem transaminadas com o glutamato através da 
ação da transaminase glutâmico-pirúvica (TGP), e formar as moléculas de alfa-ketoglutarato e alanina (93). Neste 
contexto, o glutamato é um dos aminoácidos mais abundantes em vários tecidos e sua estrutura molecular lhe confere 
características única para transportar grupamentos amino entre diferentes locais (93). 
Enquanto o alfa-ketoglutarato ingressa anapletóticamente no ciclo de Krebs da própria fibra muscular, a 
alanina é exportada para o sangue a fim de ser capturada pelo fígado e submetida a nova transaminação com o alfa-
ketoglutarato do hepatócito para, neste órgão, produzir glutamato e piruvato (98). Sob a influência do glucagon, o 
piruvato torna-se importante substrato gliconeogenico e contribui para a síntese de glicose hepática. Desta forma, o 
músculo esquelético, apesar do seu potencial de extração de glicose sanguínea, colabora “doando” um pouco do 
piruvato formado, para que a glicemia não seja tão afetada durante o exercício. 
Entretanto, quando a intensidade do exercício aumenta, a necessidade de síntese de moléculas adicionais de 
ATP, direciona todas moléculas de piruvato para a mitocôndria a fim de que o mesmo possa ser oxidado nas reações do 
ciclo de Krebs. Esse processo ocorre predominantemente em intensidades mais elevadas de exercício quando as 
possibilidades de oxidação de ácidos graxos diminuem. 
De fato, a diminuição da razão ATP/ADP intramuscular, ativa também a enzima mitocôndrial glutamato 
desidrogenase capaz de promover a desaminação do glutamato para formar alfa-ketoglutarato, NADH + H+ e amônia. 
Como se sabe, cada molécula de NADH + H+ produz entre 2 e 3 moléculas de ATP na fosforilação oxidativa e o alfa-
ketoglutarato ingressará no ciclo de Krebs permitindo que as demais reações promovam a síntese de novas moléculas 
de NADH + H+, FADH2 e ATP. Assim, a desaminação do glutamato representa um meio da fibra muscular gerar energia 
 
 
através do consumo de aminoácidos, fenômeno que pode ocorrer no exercício prolongado após cerca de 90 minutos de 
atividade (98). 
Desta forma, reações de transaminação e desaminação ocorrem para, respectivamente contribuir com a 
manutenção da glicemia e formação de substratos para fosforilação oxidativa e síntese de ATP (98). Entretanto, o fato 
de ambas situações consumirem glutamato pode promover a diminuição deste aminoácido na fibra muscular e no 
sangue e aumentar o consumo de outros aminoácidos capazes de fornecerem glutamato para o músculo durante o 
exercício. 
Neste sentido, apesar de possuir elevada concentração de BCAA em seu interior, o músculo-esquelético é 
capaz de consumir estes aminoácidos durante o exercício (99, 100). Isto ocorre, porque estes aminoácidos são 
preferencialmente transaminados com o alfa-ketoglutarato no tecido muscular para formar cetoácidos e glutamato. 
Os cetoácidos formados são específicos para cada BCAA utilizado na transaminação (100). Assim, a leucina 
origina o α-ketoisocaproato (KIC), a isoleucina o α-keto-β-methylvalerato (KMV) e a valina, o α-ketoisovalerato (KIV) e 
todos podem ser exportados para o sangue para serem oxidados em outros tecidos como o fígado (100-102). Neste 
sentido, os aminoácidos isoleucina e leucina podem originar acetil-CoA, sendo por isso chamados de cetogênicos e a 
valina é capaz de originar glicose á partir da molécula de sucinil-CoA (102) (figura 14). 
Figura 14. Desaminação de BCAA e produção de amônia. 
 
Depreende-se do exposto que os aminoácidos BCAA representam importante fonte de glutamato para o 
músculo-esquelético durante o exercício, principalmente quando a intensidade do exercício aumento e a razão 
ATP/ADP diminui (100). Nestas situações, além do glutamato possibilitar reações de transminação com o glutamato, ele 
também pode ser desaminado para gerar substratos energéticos e amônia (99, 103). 
O aumento da concentração de amônia no músculo esquelético pode negativamente interferir no processo 
contrátil e colaborar para fadiga. Além disso, sua eliminação em direção ao sangue, eleva a amonemia podendo exercer 
efeito neurotóxico colaborando da mesma forma para redução do desempenho (103-105). Para reduzir o efeito 
neurotóxico da amônia, esta molécula precisa ser transformada em uréia através do ciclo da uréia que ocorre no fígado 
e que pode utilizar alguns dos cetoácidos exportados pelo músculo para financiar o gasto de energia deste processo. 
Entretanto, como na alta intensidade do exercício o fluxo hepático encontra-se diminuído a chegada de amônia no 
fígado pode estar comprometida (105). 
A fim de evitar alterações na amonemia, uma das estratégias do músculo-esquelético é combinar a amônia 
recém-produzida com outra molécula de glutamato e originar a glutamina em reação catalisada pela enzima glutamina 
sintase (93). Apesar de elevar ainda mais a demanda muscular por glutamato e BCAA, este procedimento, limita a 
elevação dos níveis de amônia nos compartimentos intra e extracelular e ainda pode contribuir para auxiliar na 
normalização do equilíbrio ácido-basico durante e principalmente após o exercício (99). 
Após o exercício, com a recuperação do fluxo renal normal, parte da glutamina produzida alcança os rins sendo 
desaminada para formar glutamato e amônia (106). Esta última se combina com prótons de hidrogênio dando origem 
ao íon amônia que será excretado através da urina (106). A molécula de glutamato resultante, será novamente 
desidrogenada possibilitando a formação de nova molécula de amônia que será excretada conforme descrito 
anteriormente. Além disso, o esqueleto de carbono resultante da desidrogenação do glutamato, pode formar moléculas 
de alfa-ketoglutarato que nos rins, originam oxaloacetato através das reações do ciclo de Krebs e possibilitam, através 
da PEPCK, a síntese de fosfoenolpiruvato, que neste órgão é importante substrato gliconeogênico (106). 
Desta forma, a glutamina contribui para exportar amônia muscular e conforme descrito no parágrafo acima, 
possibilitar a excreção de prótons através dos túbulos renais e auxiliar na normalização do pH sanguíneo eventualmente 
alterado pelo exercício (106, 107). Além disso, a glutamina possibilita a síntese de glicose nos rins, colaborando para 
manutenção da glicemia (106). 
 
 
 
Ciclo fútil 
 
Mesmo antes do exercício ter início já é observada elevação da atividadesimpática que contribui para 
aumentos no débito cardíaco e pressão arterial. Este fenômeno conhecido como resposta antecipatória, prepara o 
organismo para respostas de fuga ou luta e representa o efeito da ativação simpática e aumento dos níveis de 
catecolaminas no plasma (108). 
Sabemos que o aumento da atividade simpática e também de catecolaminas, contribui para o processo de 
glicogenólise hepática e colabora para os aumentos glicêmicos que ocorrer em situações estressantes dissociadas de 
atividade física (109). Entretanto, o músculo-esquelético não pode degradar glicogênio nestas condições sob o risco de 
ficar sem este importante substrato energético no momento em que precisar efetivamente lutar ou fugir (109). De fato, 
a ativação da glicogênio fosforilase intramuscular, enzima responsável pela degradação do glicogênio, só ocorre na 
presença de catecolaminas e íons cálcio presentes durante o processo contrátil. Desta forma, sem contração não existe 
consumo de glicogênio intramuscular (34). 
Entretanto, as catecolaminas regulam o fluxo glicolítico e estão envolvidas na ativação de ciclos fúteis que 
existem na antecipação ao exercício e também após o seu encerramento (34). Neste contexto, a ação das catecolaminas 
aumenta a atividade da enzima fosfofrutokinase (PFK) reposnsável pela conversão de frutose 6 fosfato em frutose 1,6 
bifosfato, reação da glicólise que envolve o consumo de uma molécula de ATP (34). Entretanto, as catecolaminas 
também aumentam a atividade da enzima frutose 1,6 bifosfatase responsável pela reversão da reação ou seja, 
transformando frutose 1,6 bifosfato novamente em frutose 6 fosfato (34) (figura 15). 
Figura 15. Ciclo fútil. 
 
Embora o fluxo glicolítico muscular seja mantido baixo quando não existe contração muscular, a presença de 
catecolaminas ativa ciclos fúteis como o descrito acima, capaz de promover a degradação de ATP sem nenhum 
propósito de gerar energia, mas exclusivamente para aumentar a produção de calor. Aumentos moderados da 
temperatura corporal, contribuem para aumentar a atividade enzimática e com isso acelerar o metabolismo em 
preparação para a atividade muscular que está por vir (34). 
Quando o exercício se inicia, a presença de íons cálcio promover ativação ainda maior da PFK e inibição da 
frutose 1,6 bifosfatase, aumentando intensamente o fluxo glicolítico á fim de produzir moléculas de ATP que atendam a 
demanda do processo contrátil. Neste sentido, as catecolaminas na ausência de íons cálcio, apenas preparam o sistema 
da mesma forma como aquecemos o motor da moto acelerando-a antes de nos colocarmos em movimento (34). 
Ciclos fúteis como este tem sido descritos em outras etapas da glicólise e associados a interconversão de 
glicogênio e glicose 6 fosfato e fosfoenolpiruvato e piruvato, resultando no consumo fútil de moléculas de ATP (34). 
Nesse sentido, após o exercício, com a interrupção do processo contrátil e redução dos níveis de íons cálcio no 
sarcoplasma, os ciclos fúteis podem voltar a operar como proposto para antes do exercício (34). Isto ocorre porque, 
principalmente após exercícios com maior intensidade, quando os níveis de catecolaminas não retornam aos valores 
pré-exercio imediatamente após a interrupção da atividade contrátil. Assim, a presença de catecolaminas e a ausência 
de íons cálcio pode colaborar para o gasto fútil de energia colaborando para produção de calor que pode manter o 
metabolismo acelerado por várias horas mesmo após o encerramento do exercício (34). 
O fenômeno acima descrito e protagonizado pela ação das catecolaminas, representa a principal causa da fase 
lenta de consumo de oxigênio em excesso após o exercício (34, 109). De fato, hormônios como adrenalina e 
noradrenalina, são responsáveis pela sinalização de vários processos que ocorrem a fim de preservar a homeostasia 
 
 
desafiada durante o exercício. Para melhor compreender a ação destas moléculas em situações de estresse, no próximo 
capítulo estudaremos as respostas agudas e crônicas do sistema endócrino frente ao exercício físico. 
 
Calorimetria 
Todos os processos metabólicos que ocorrem em um organismo vivo, produzem quantidade variada de calor 
que é constantemente trocada com o ambiente (110). Neste contexto, a mensuração da quantidade calor produzida 
pelos organismos, tem sido uma informação perseguida desde o século 18 e parcialmente alcançada através do 
calorímetro de gelo de Antoine Lavoisier (1743-1794) e posteriormente, com primeiro calorímetro humano 
desenvolvido no século 19 e conhecido como Atwater-Rosa (110, 111). Apesar de suas limitações, tais estudos 
revelaram a validade de métodos diretos e indiretos de calorimetria já que havia uma alta paridade entre as medidas de 
trocas gasosas do organismo com a atmosfera e a produção real de calor produzida (110). 
De fato, foi demonstrado já nesta época, a equivalência entre os macronutrientes consumidos e a produção de 
calor gerados por seres humanos, em processo de medidas simples da quantidade direta de calor produzido ou através 
de estimativas do consumo de oxigênio com analogias de equivalência de calor produzido. Neste sentido, a manutenção 
da vida em qualquer organismo, inclui o transporte ativo de substância através de membranas, a síntese de macro 
nutrientes e, em alguns casos, a contração muscular e outros processos fisiológicos que possuem em comum, a 
dependência da hidrólise da molécula de ATP que em seres aeróbicos, é formada á partir das reações dos alimentos 
com o oxigênio (112). 
Uma vez que que reações metabolismo, que se intensificam durante o exercício, permitem a perda de uma 
certa quantidade de calor, a calorimetria é frequentemente utilizada para quantificar o gasto de energia em repouso e 
durante atividades físicas. Uma vez que todas as reações que liberam energia do corpo dependem em última análise do 
oxigênio e considerando a existência de relação direta entre a quantidade de oxigênio consumido e de calor produzido 
pelo corpo, a calorimetria indireta nos fornece valiosas informações acerta do metabolismo energético em repouso ou 
em exercício (113). 
Apesar de investigadores no século 19 terem encontrado discrepâncias entre a produção de calor e a 
respiração pulmonar, Lavoisier já havia colocado em 1783, animais de laboratório em câmara com revestimento de gelo 
para que o calor produzido pelo metabolismo destes organismos vivos, pudesse derreter o gelo e posteriormente 
permitir a análise do peso de água produzido e o cálculo do calor absorvido (111). Posteriormente, forma desenvolvidos 
sistemas de cicuito fechado, aonde oxigênio era oferecido para repor aquele que havia sido consumido pelo pelo animal 
enquanto o gás carbônico produzido, era removido da câmara através de hidrato de potássio. Neste caso, o oxigênio 
consumido pelo animal poderia ser facilmente calculado através da determinação do volume de oxigênio necessário 
para manter a pressão interna do sistema constante, mas não permitia a análise da quantidade de dióxido de carbono 
produzida (114). 
Assim, Carl von Voit (1831-1908) desenvolveu anos mais tarde, um sistema aonde tanto o oxigênio como o 
dióxido de carbono poderiam ser medidos (111). Com seu colega Max Rubner, também demonstraram que a excreção 
urinária de uréia (nitrogênio) estava relacionada ao metabolismo de proteínas e combinada com a taxa de troca 
respiratória (coeficiente respiratório), seria possível quantificar as contribuições relativas de carboidratos, proteínas e 
gorduras, para o metabolismo corporal em função de sua atividade metabólica (111, 115). 
Apesar da calorimetria direta ser considerada o padrão-ouro para quantificação da quantidade de calor 
produzida, a calorimetria indireta é mais amplamente utilizada para identificar a taxa de produção de energia e com 
isso, da oxidação de substratos (113). Nestes casos, em geral, utiliza-se espirometria de circuito aberto que