trasnportadores e receptores cerebrais

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Transportadores e receptores cerebrais
Embora mais de 100 psicofármacos essenciais sejam utilizados, hoje em dia, na prática clínica, existem apenas alguns locais de ação para todos esses agentes terapêuticos
 1/3 dos psicofármacos tem como alvo um dos transportadores de neurotransmissores; 
 1/3 se direciona aos receptores acoplados às proteínas G; 
 10% direcionados a enzimas. 
O restante dos psicofármacos tem como alvo vários tipos de canais iônicos.
Assim, conhecer bem como apenas alguns sítios moleculares regulam a neurotransmissão possibilita compreender as teorias sobre os mecanismos de ação de praticamente todos os agentes psicofarmacológicos.
Classificação e estrutura
As membranas neuronais servem para manter o meio interno do neurônio constante
Permeabilidade seletiva
Exemplo: neurotransmissores (liberação /receptação)
Ambos os tipos de transporte utilizam um transportador molecular que pertence a uma superfamília de proteínas de 12 regiões transmembrânicas
Existem duas subclasses: pré-sinápticos e gliais
Pré-sinápticos  serotonina, noradrenalina, dopamina, GABA (ácido gama-aminobutírico) e o glicina
Gliais  glutamato
Vesículas sinápticas  serotonina, noradrenalina, dopamina, histamina e aminoácidos inibitórios
Para as monoaminas
Pré-sinápticos : serotonina  SERT; noradrenalina  NAT; e o da dopamina  DAT
Vesicular: VMAT2
Por que isso é importante? 
Porque o bloqueio do transportador pré-sináptico de monoaminas tem enorme impacto sobre a neurotransmissão em qualquer sinapse que utilize esse neurotransmissor. 
A recaptação normal do neurotransmissor pelo transportador pré-sináptico impede que os níveis desse neurotransmissor se acumulem na sinapse.
Se desejarmos aumentar a atividade sináptica normal desses neurotransmissores ou restaurar sua atividade sináptica diminuída, é possível fazê-lo ao bloquear esses mesmos transportadores.
 1/3 dos psicofármacos essenciais atualmente prescritos atua tendo como alvo um ou mais dos três transportadores de monoaminas.
Receptores ligados às proteínas G
Possuem a estrutura de sete regiões transmembrânicas, o que significa que eles atravessam sete vezes a membrana 
Cada uma das sete regiões transmembrânicas agrupa-se em torno de um núcleo central que contém um sítio de ligação para um neurotransmissor.
Os fármacos podem interagir nesse sítio de ligação de neurotransmissor ou em outros sítios 
As ações desses fármacos podem modificar eventos moleculares distais modificados pela neurotransmissão. 
Essas ações farmacológicas também podem modificar os genes expressos e, portanto, as proteínas que são sintetizadas e as funções amplificadas, desde a sinaptogênese até a síntese de receptores e enzimas e comunicação com neurônios distais inervados pelo neurônio com o receptor ligado à proteína G.
As modificações induzidas por fármacos na transdução de sinais de receptores ligados às proteínas G podem ter efeitos profundos sobre os sintomas psiquiátricos
A ação mais comum dos psicofármacos utilizados na prática clínica consiste em modificar as ações dos receptores ligados às proteínas G, o que resulta em ações terapêuticas ou efeitos colaterais
Ausência de agonista
Um importante conceito para o espectro agonista é que a ausência dele não significa necessariamente que nada esteja ocorrendo com a transdução de sinais nos receptores ligados às proteínas G.
Os agonistas produzem uma mudança de conformação nos receptores ligados às proteínas G, que leva à ativação total do receptor e, portanto, à transdução integral dos sinais. 
Na ausência de agonista, essa mesma mudança de conformação ainda pode estar ocorrendo em alguns sistemas de receptores, porém apenas em uma frequência muito baixa. 
Essa situação é designada como atividade constitutiva, que pode ocorrer, principalmente, nos sistemas de receptores e em áreas do cérebro onde haja uma grande densidade de receptores.
Dessa maneira, quando algo ocorre em uma frequência muito baixa, porém entre um número elevado de receptores, pode produzir assim mesmo a transdução de sinais detectáveis
Agonistas
O agonista produz mudança na conformação do receptor ligado às proteínas G, que deflagra a síntese de um segundo mensageiro no mais alto grau possível
Significa que todo o conjunto de transdução de sinais “corrente abaixo” é desencadeado por um agonista total, e a perda das ações agonistas de um neurotransmissor nos receptores ligados às proteínas G, devido a uma deficiência de neurotransmissão por qualquer causa, levaria à perda dessa rica mobilização química corrente abaixo.
Existem duas maneiras principais de estimular os receptores ligados às proteínas G com a ação de agonistas integrais:
(I) fármacos ligam-se diretamente ao sítio do neurotransmissor e produzem o mesmo conjunto de efeitos de transdução de sinais produzido por um agonista total (agonistas de ação direta)
(II) fármacos são capazes de atuar indiretamente para elevar os níveis do neurotransmissor, o agonista total natural
Antagonistas
É também possível que a ação do agonista total seja excessiva, e que a ativação máxima da cascata de transdução de sinais nem sempre seja desejável, como nos estados de hiperestimulação por neurotransmissores. 
Pode ser desejável bloquear a ação do neurotransmissor natural agonista. Esta é a propriedade de um antagonista.
Os antagonistas produzem mudança de conformação no receptor ligado às proteínas G, que não causa nenhuma alteração na transdução de sinais
Os antagonistas verdadeiros são “neutros” e, como não exercem nenhuma ação própria, são também denominados “silenciosos”.
Bloqueiam todas as ações no espectro agonista. Na presença de um agonista, o antagonista irá bloquear as ações deste, mas não exerce nenhuma ação própria. O antagonista simplesmente restaura o estado de conformação do receptor àquele existente na ausência do agonista
Agonistas parciais
Produzir a transdução de sinais mais do que o antagonismo, porém menos do que um agonismo total. Um agonista parcial consiste em diminuir ligeiramente o ganho adquirido com a ação do agonista total, mas não totalmente até zero
O grau de “parcialidade” desejado entre agonista e antagonista – ou seja, onde um agonista parcial deve estar localizado no espectro agonista – é uma questão a ser discutida, bem como uma questão de tentativa e erro. 
O agente terapêutico ideal pode levar à transdução de sinais por meio de receptores ligados às proteínas G que não seja muito “quente”, nem demasiado “fria”, mas “na medida certa”. 
Os agonistas parciais também são denominados “estabilizadores”, visto que têm a capacidade teórica de encontrar uma solução estável entre os extremos de ação demasiada do agonista total e nenhuma ação agonista
Os agonistas parciais, por exercerem efeito menor que o do agonista total, são denominados “fracos”, com a implicação de que agonismo parcial significa eficácia clínica parcial. 
É melhor compreender as ações estabilizadoras e de “sintonia” potenciais dessa classe de agentes terapêuticos, e não usar termos que indiquem ações clínicas para toda classe de fármacos que se aplicam apenas a alguns agentes individuais. 
Agonistas inversos
Os agonistas inversos são muito mais do que simples antagonistas, não sendo neutros nem silenciosos. 
Exercem uma ação que supostamente produz mudança na conformação do receptor ligado às proteínas G, estabilizando-o em uma forma totalmente inativa
Produzindo redução funcional na transdução de sinais, que é ainda menor do que aquela produzida quando não há nenhum agonista presente ou quando há um antagonista silencioso presente 
O resultado da presença de um agonista inverso consiste em interromper até mesmo a atividade constitutiva do sistema de receptores ligados às proteínas G.
Os agonistas inversos fazem o oposto dos agonistas. Se um agonista aumenta a transdução de sinais a partir de um estado basal, o agonista inverso irá diminuí-la, até mesmo
abaixo dos níveis basais. 
O agonista inverso liga-se ao receptor de modo a provocar ação oposta à do agonista, diminuindo seu nível basal de transdução de sinais Em resumo, os receptores ligados às proteínas G atuam ao longo de um espectro agonista
Em resumo, os receptores ligados às proteínas G atuam ao longo de um espectro agonista, e já foram descritas substâncias capazes de produzir alterações na conformação desses receptores para criar qualquer estado, desde o agonista total, passando pelo agonista parcial e agonista silencioso, até o agonista inverso.
Quando se considera a transdução de sinais ao longo desse espectro, é fácil compreender por que os agentes, em cada ponto ao longo do espectro agonista, diferem tanto uns dos outros e por que suas ações clínicas são tão diferentes.