Analgésicos opióides

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Tratamento farmacológico da dor
- Analgésicos opióides -
Profª Fernanda Cerqueira
Sobre ópio e opioides...
• 1950: uso do termo opioides
– “Opium”: do ópio
– “Oide”: semelhante
– Compostos semelhantes ao ópio
• O que é o ópio?
– Suco espesso extraído de frutos imaturos de espécies da
papoula
– Poder hipnótico, utilizado há mais de 6 mil anos, “planta da
alegria”
Flor da papoula
Bulbo da papoula
Látex é ressecado para 
obtenção do ópio
Sobre ópio e opióides...
• Há 6 mil anos ou mais...
– Uso medicinal do ópio – euforia, analgesia, indução do sono, melhora 
de diarréia
• 1950: termo opióides
• 1960: identificação dos receptores de opióides no SNC
– Mecanismo de ação dos opióides
• Mais tarde: definição refinada de opióide
– Opióide: composto com atividade nos receptores opióides (agonista ou 
antagonista)
– Opiáceo: compostos derivados do ópio
– Analgésicos narcóticos: antigo nome dos opióides (por sua ação 
indutora de sono), uso atual para indicar drogas de abuso
Composição do ópio
• Morfina – processamento químico para obtenção de opióides de 
uso clínico ou mesmo ilegal (semi-sintéticos e sintéticos)
• Codeína
• Tebaína – matéria prima para síntese de opióides semi-sintéticos 
(hidrocodona, hidromorfona)
• Alcaloides não analgésicos
Aspectos químicos
Morfina, codeína, tebaína Derivados semi-sintéticos
Diamorfina (heroína)
Oxicodona
Naloxona (antagonista)
Série das fenilpiperidinas
Meperidina ou petidina
Fentanil, alfentanil, 
sulfentanil
Série da metadona
Série dos benzomorfanos
Pentazocina
ciclazocina
Derivados da tebaína
Bupremorfina
Etorfina
Derivados sintéticos
Receptores opióides
Receptores de morfina 
(1960)
Há substância endógena 
que ativa o receptor da 
morfina?
Encefalinas
(1975)
Família de peptídeos 
opioides endógenos ou 
encefalinas
Receptores opióides
• Tipos
– Receptor μ (MOPr)
– Receptor δ (DOPr)
– Receptor κ (KOPr)
– OLR1 (NOPr)
• Acoplados à proteína G
• Localização
– SNC (córtex e medula espinal)
– Terminais nervosos periféricos
– Modulação da via da dor nos níveis supraespinal (sistema de controle
inibidor descendente), espinal (inibição da transmissão de impulsos
nociceptivos) e periférico (inibição da atividade dos terminais
nociceptivos aferentes)
Receptores opióides
Abertura de canais de potássio
Redução do influxo de cálcio
HIPERPOLARIZAÇÃO
Inibição da adenilato ciclase
Redução de AMPc
Ativação da MAPK
Alterações adaptativas 
de longo prazo 
(dependência)
Receptores de opioides
Receptor Efeitos fisiológicos (ativação)
Receptor μ (MOPr) Analgesia
Depressão respiratória, euforia, sedação, dependência
Receptores mais abundantes
Receptor δ (DOPr) Analgesia
Atividade epiléptica
Receptor κ (KOPr) Analgesia (espinal)
Sedação, alucinações
OLR1 (NOPr) Efeito anti-opioide (supraespinal)
Analgesia (espinal)
Imobilidade, comprometimento da capacidade de 
aprendizado
Como os opioides (endógenos e sintéticos) 
atuam em seus receptores?
• Afinidade diferencial pelos diferentes tipos de receptores 
(especificidade)
• Eficácia diferencial nos diferentes tipos de receptores
– AGONISTAS PUROS
– AGONISTAS PARCIAIS
– AGONISTAS-ANTAGONISTAS MISTOS
– ANTAGONISTAS
Efeitos sobre os sistemas 
orgânicos
• Sistema nervoso central
• Trato gastrointestinal
• Outros
• Protótipo: morfina
Efeitos sobre o SNC
Efeito Características
Analgesia
(MOPr)
• Dor aguda e crônica
• Mais efetivos em dores relacionadas a lesão tecidual,
inflamação e tumores que em dores neuropáticas
• Redução do componente afetivo da dor (sistema límbico,
relacionado à euforia)
Euforia
(MOPr)
• Sensação de bem-estar
• Redução do componente de ansiedade e agitação relacionado 
à dor
• Menos acentuada em pacientes familiarizados com dor crônica
Depressão 
respiratória
(MOPr)
• Inibição do ritmo respiratório
• Inibição da sensibilidade do centro respiratório ao CO2
• Causa mais comum de morte por intoxicação aguda por 
opióides
Efeitos sobre o SNC
Efeito Características
Supressão do 
reflexo da tosse
• Mecanismo desconhecido
• Não correlacionado com efeito analgésico ou depressor 
respiratório
Náuseas e vômitos • Estimulação da zona desencadeadora quimiorreceptora 
(“centro do vômito”)
• Tendência de redução com uso continuado
Constrição pupilar
ou miose
MOPr
KOPr
• Estimulação do núcleo oculomotor
• Não ocorre tolerância em relação a este efeito
• Sinal clínico de intoxicação por opioides
Efeitos sobre o TGI
Efeito Características
Constipação 
intestinal
• Aumento do tônus muscular e redução da motilidade de 
diversos segmentos do TGI
Retardo do 
esvaziamento 
gástrico
• Possibilidade de retardo da absorção de fármacos
Contração da 
vesícula biliar e 
esfíncter biliar
• Piora de cólica biliar
Outros efeitos
Efeito Características
Liberação de 
histamina 
(mastócitos)
Independente de receptores opióides
Urticária, prurido, broncoconstrição, hipotensão
Depressão do
centro vasomotor
Hipotensão e bradicardia
Espasmo de 
músculo liso
Ureter, bexiga, útero
Imunossupressor Possível aumento do risco de infecção
Tolerância
• Definição
• Desenvolve-se poucos dias após administração repetida
– Mais acentuada para analgesia, depressão respiratória, náuseas e
vômitos, euforia (vs constipação intestinal e miose)
– Tolerância cruzada entre alguns opióides (ação sobre o mesmo
receptor)
• Mecanismos
– Dessensibilização dos receptores MOPr
– Alterações adaptativas celulares, sinápticas e em redes de neurônios
• Consequência: aumento da dose do opióide para controle de dor
Dependência
• Estado em que a suspensão do opióide determina efeitos
fisiológicos, que constituem a síndrome de abstinência
• Manifestações clínicas
– Irritabilidade, diarréia
– Comportamentos anormais (movimentos involuntários,
agressividade), agitação
– Tremores
• Raramente a dependência resulta em abuso ou compulsão
(dependência psicológica), nos pacientes em uso de opióides como
analgésicos
Farmacocinética
• Absorção oral variável
– Morfina: errática e lenta; preparações de liberação lenta para uso no
tratamento de dor crônica
– Oxicodona: preparação de liberação prolongada
– Codeína: boa absorção oral
• Efeito de primeira passagem extenso com administração oral
• Meia-vida curta (3 a 6 horas): Morfina
• Metabolismo hepático, alguns metabólitos ativos
• Excreção renal
Farmacocinética
• Administração parenteral
– Intravenosa, intramuscular
– Intratecal: redução dos efeitos sedativos e depressores respiratórios;
* Uso para tratamento de dor intensa e aguda
* Bomba para uso sob demanda (analgesia controlada pelo paciente)
• Ajuste da dose para obtenção de 
analgesia sem sedação
• Controle da dose máxima de infusão
• Redução da ansiedade (auto-
regulação)
Quais os efeitos adversos dos 
opióides?
Previsíveis a partir dos mecanismos de ação
• Sedação, coma
• Depressão respiratória
• Constipação intestinal
• Náuseas e vômitos
• Prurido
• Euforia
• Dependência e tolerância
• Irritação no sítio de aplicação
Antagonistas de opióides
• Tipos
– Naloxona
– Naltrexona
– Metilnaltrexona
– Alvimopan
• Ligação ao receptor, sem atividade intrínseca – antagonismo da 
ação de opioides endógenos ou exógenos
Antagonistas: naloxona
• Antagonista puro
• Ligação aos três receptores clássicos (MPOr, KPOr, DPOr)
• Efeitos clínicos
– Indivíduos saudáveis: nulos
– Estímulo nociceptivo: hiperalgesia (antagonismo dos opioides
endógenos)
• Uso clínico
– Tratamento da depressão respiratória causada por superdosagemde 
opióides
– Reversão da depressão respiratória de neonatos cujas mães usaram 
opióides no trabalho de parto
Antagonistas: naltrexona
• Antagonista puro
• Ligação aos três receptores clássicos (MPOr, KPOr, DPOr)
• Duração de ação prolongada (> naloxona)
• Uso clínico
– Pacientes que estão se recuperando de abuso de opioides (antagonizar 
efeito de dose administrada em recaída)
– Tratamento de prurido crônico (hepatopatia)
Antagonistas: metilnaltrexona e 
alvimopan
• Antagonistas do receptor MPOr
• Não atravessam barreira hematoencefálica
• Uso em conjunto com opióides para evitar os efeitos adversos 
periféricos (constipação, náuseas e vômitos)
Agonistas: codeína
• Boa absorção oral
• Potência analgésica de 20% da morfina
• Baixo potencial de abuso
• Raramente causa euforia
• Constipação intestinal
• Uso: dores mais leves, antitussígeno
• Combinação com analgésicos (paracetamol)
Tramadol
• Indicado para o tratamento da dor 
moderada: dores pós-parto, pós-operatório
• Menos depressão respiratória e constipação
• Pode facilitar convulsão em pacientes 
predispostos
Fentanil, alfentanil, sufentanil
• Ação potente, semelhante à da morfina
• Início de ação rápido, duração de ação curta
• Uso em anestesia
– Administração intra-tecal
• Sistemas de infusão intra-tecal em dor crônica grave
• Sistema transdérmico (pellet no subcutâneo) em dor crônica grave
Metadona
• Administrção por via oral
• Potência semelhante à da morfina, duração de ação mais 
prolongada
• Uso clínico
– Dor grave
– Tratamento da dependência de heroína (duração mais 
prolongada resulta em síndrome de abstinência menos 
acentuada)