Analgésicos Opioides

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Analgésicos Opioides 
 
Aula 12: Analgésicos Opioides - Vias Nociceptivas (Parte 1) 
Esta aula inicia a discussão sobre os analgésicos opioides, abordando sua definição, histórico, indicações, 
mecanismos da dor e dos receptores, e como os opioides agem. 
● Definição e Origem dos Opioides 
 
○ Os analgésicos opioides são fármacos utilizados para dores intensas. 
○ Eles são derivados do ópio, um látex extraído de cápsulas imaturas da planta Papaver 
somniferum (papoula). 
○ O ópio contém moléculas com ações analgésicas, como a morfina, codeína e papaverina, 
que em conjunto são chamadas de opiáceos. Opiáceos são analgésicos estruturalmente 
relacionados à morfina e de origem natural. 
○ Opioides é uma classe mais abrangente, incluindo compostos sintéticos, semissintéticos, 
naturais (opiáceos) e os analgésicos opioides endógenos que interagem com receptores no 
sistema nervoso central. 
● História dos Opioides 
 
○ O uso de opioides remonta ao século XV/XVI com Paracelso, que produziu o Laudánum, um 
preparado hidroalcoólico de ópio em pó com propriedades analgésicas. 
○ Em 1803, Friedrich Sertürner isolou a morfina do ópio e a nomeou em homenagem a 
Morfeu, o deus grego dos sonhos, devido aos efeitos de euforia e alucinações. 
○ Em 1833, a morfina foi isolada e purificada em escala comercial na Escócia. 
○ Em 1853, seu uso injetável se popularizou, coincidindo com a produção da seringa dérmica. 
○ A estrutura química da morfina foi proposta em 1925 por Robert Robinson e sintetizada em 
1952. 
○ Em 1970, foram descobertos os receptores de membrana nas células nervosas que 
interagiam com os opioides, levando à dedução de que a morfina e seus derivados não eram 
os ligantes naturais desses receptores. 
○ Somente em 1975 foram isolados os primeiros compostos opioides endógenos, como as 
encefalinas (leu-encefalina e met-encefalina), que são tetrapeptídeos. Posteriormente, foram 
identificados outros opioides endógenos, como a Beta-endorfina, dinorfina e endomorfinas, 
todos com uma estrutura básica de polipeptídeos. 
○ Opioides como morfina, meperidina e metadona, bem como as encefalinas, apresentam 
semelhanças estruturais, incluindo um anel benzênico ligado a um grupamento amina. 
● Indicações dos Analgésicos Opioides 
 
○ A principal indicação é a resolução da dor. 
○ Utilizados para dores agudas e severas de origem traumática (principalmente morfina e 
fentanil). 
○ Para dores leves e moderadas de origem inflamatória (opioides mais fracos como codeína e 
propoxifeno). 
○ Para dores severas crônicas (morfina e oxicodona são os melhores). 
○ Não são eficazes para dor neuropática, onde há lesão ou ruptura do nervo. 
○ A Organização Mundial da Saúde (OMS) classifica a dor e indica o uso de opioides: 
■ Dor leve: analgésicos e anti-inflamatórios. 
■ Dor moderada: opioides fracos + analgésicos + anti-inflamatórios. 
■ Dor intensa: opioides fortes + analgésicos + anti-inflamatórios. 
■ Dor refratária: opioides fortes + analgésicos + anti-inflamatórios + procedimentos 
intervencionistas/cirúrgicos e drogas adjuvantes. 
● Vias Transmissoras da Dor (Nocicepção) 
 
○ A dor começa com estímulos periféricos (químicos, mecânicos ou térmicos) que ativam 
receptores específicos. 
○ A ativação desses receptores leva a um influxo de sódio e cálcio, gerando uma 
despolarização de membrana e um potencial de ação. 
○ Este impulso nervoso é conduzido pelas vias ascendentes (sensitivas) até a medula espinhal 
(corno anterior) e depois ao córtex cerebral, onde o indivíduo toma consciência da dor. 
○ O córtex cerebral, por sua vez, envia um impulso descendente (motor e inibitório) para que o 
tecido seja retirado da área que está sofrendo o estímulo nocivo. 
● Tipos de Fibras Nervosas Condutoras da Dor 
 
○ As terminações nervosas periféricas nociceptoras são sensíveis a diversos estímulos. 
○ Fibras A-Beta: 
■ Fibras de condução rápida. 
■ Respondem a baixo limiar de estímulo mecânico (ex: toque leve, movimento de 
pelos). 
○ Fibras A-Delta: 
■ Fibras mielínicas, encontradas na pele e músculo. 
■ Transmitem sinais de dor de forma rápida, aguda e bem localizada. 
■ Respondem a estímulos de frio, calor e mecânicos de alta intensidade. 
■ Principais neurotransmissores: glutamato e aspartato. 
○ Fibras C: 
■ Fibras amielínicas, encontradas no músculo, mesentério e vísceras. 
■ Conduzem o sinal da dor lentamente. 
■ Geram uma má localização da dor, que é geralmente difusa e com sensação de 
queimação. 
■ Respondem a estímulos mecânicos intensos ou irritantes químicos. 
■ Principais neurotransmissores: somatostatina, substância P, peptídeo relacionado 
com o gene da calcitonina (CGRP) e fator neurotrófico derivado do cérebro 
(BDNF). 
● Vias Nociceptivas e Modulação Endógena da Dor 
 
○ Via Ascendente (Estimulatória): 
■ Neurônios pré-sinápticos liberam neurotransmissores como glutamato (agindo em 
receptores AMPA, NMDA e metabotrópicos) e neuropeptídeos (CGRP, substância P 
agindo no receptor NK1) na fenda sináptica. 
■ Esses neurotransmissores promovem despolarização pós-sináptica e conduzem o 
potencial de ação até o córtex cerebral. 
○ Inibição Endógena da Dor: 
■ A dor é inibida por norepinefrina, GABA e opioides endógenos (endorfinas e 
encefalinas). 
■ Mecanismos pré-sinápticos: Norepinefrina (receptores alfa-2), GABA (receptores 
GABA-B) e opioides endógenos (receptores opioides) inibem a entrada de cálcio, 
reduzindo a liberação de neurotransmissores que propagam o impulso nervoso. 
■ Mecanismos pós-sinápticos: Norepinefrina (receptores alfa-2), GABA (receptores 
GABA-B e GABA-A) e opioides endógenos (receptores mi) promovem a abertura de 
canais de potássio (potássio sai da célula) e GABA-A abre canais de cloreto, 
resultando em hiperpolarização da membrana pós-sináptica e redução da geração 
do potencial de ação. Isso impede a propagação do impulso nervoso de volta ao córtex. 
○ Mecanismos de Ação dos Opioides (geral): 
■ Inibem a transmissão ascendente nociceptiva. 
■ Ativam a transmissão descendente inibitória (do mesencéfalo para a medula 
espinhal). 
■ Inibem discretamente os nociceptores periféricos. 
● Receptores Opioides e Seus Efeitos 
 
○ Existem três principais tipos de receptores opioides: Mu (μ), Delta (δ) e Kappa (κ). Eles estão 
envolvidos tanto na analgesia quanto nos efeitos adversos. 
○ Receptores Mu (μ): 
■ Analgesia supraespinhal. 
■ Depressão respiratória. 
■ Euforia. 
■ Dependência física. 
■ Miose (constrição pupilar). 
■ Redução da motilidade gastrointestinal. 
■ Sedação. 
■ Principais agonistas: morfina, fentanil, buprenorfina. 
○ Receptores Kappa (κ): 
■ Analgesia medular. 
■ Miose. 
■ Sedação. 
■ Disforia. 
■ Redução da motilidade gastrointestinal. 
■ Dependência física (menor ação). 
■ Principal agonista: etorfina. 
○ Receptores Delta (δ): 
■ Analgesia espinhal. 
■ Alterações do comportamento afetivo. 
■ Redução da motilidade gastrointestinal. 
■ Principais agonistas: pentazocina, nalorfina. 
○ Receptores Sigma (σ): 
■ Provocam disforia, alucinações, estimulação motora e estimulação respiratória. 
■ Principal agonista: etorfina. 
○ Distribuição dos Receptores Opioides: Encontrados em áreas relacionadas à dor no córtex 
cerebral, amígdala (influenciam comportamento emocional), septo, tálamo (mediadores da dor 
profunda e emocional), hipotálamo (afetam secreção neuroendócrina), mesencéfalo e medula 
(recepção e integração de informações sensoriais). 
Aula 12: Analgésicos Opioides - Classificação (Parte 2) 
Esta aula aprofunda a classificação dos opioides e seus mecanismos moleculares, detalhando suas ações 
farmacológicas, efeitos adversos, tolerância, dependência e síndrome de abstinência. 
● Classificação dos Opioides 
 
○ Agonistas Puros: Têm preferência de ligação sobre receptores Mu, com ação analgésica 
principal (ex: morfina, fentanil, buprenorfina). A seletividade aos receptores não indica a 
potência. 
○ Agonistas Mistos: Atuam em mais de um receptor opioide (Mu, Kappa, Delta). 
○ Agonistas Parciais: Ligam-se aos receptoresMu, mas produzem um nível de efeito inferior ao 
da morfina (ex: nalbufina). 
○ Antagonistas: Ligam-se aos receptores opioides, mas não produzem efeito opioide, 
bloqueando os efeitos dos agonistas (ex: naloxona). 
○ Classificação por Estrutura Química / Derivação: 
■ Análogos da Morfina: heroína, codeína. 
■ Derivados Sintéticos: 
■ Fenilpiperidina: meperidina, fentanil. 
■ Metadona: metadona, propoxifeno. 
■ Bomorfana: pentazocina. 
■ Tebaína: etorfina. 
○ Classificação por Potência (em comparação com a morfina): 
■ Opioides Fracos: tramadol, codeína, propoxifeno. 
■ Opioides Fortes: 
■ Sufentanil: 1000 vezes a potência da morfina. 
■ Fentanil: 100 vezes a potência da morfina. 
■ Meperidina, oxicodona, metadona: potências semelhantes à morfina. 
● Mecanismos Moleculares dos Opioides 
 
○ Os opioides ativam as vias inibitórias e bloqueiam as vias excitatórias. 
○ Eles se ligam a receptores opioides acoplados à proteína G do tipo Gi (inibitória). 
○ Isso resulta em: 
■ Inibição da Adenilil Ciclase, reduzindo os níveis de AMP cíclico. 
■ Abertura de canais de potássio, promovendo hiperpolarização da membrana. 
■ Inibição dos canais de cálcio, impedindo a entrada de cálcio e, consequentemente, 
diminuindo a liberação de neurotransmissores na fenda sináptica. 
● Principais Ações Farmacológicas (Tomando a Morfina como Referência) 
 
○ Analgesia: Principal indicação. Usada para dores agudas e crônicas, exceto dores 
neuropáticas (ex: neuralgia do trigêmeo). 
○ Euforia: Ação no sistema límbico, causando uma poderosa sensação de bem-estar e 
contentamento. Mediada por receptores Mu. Ocorre pelo bloqueio de neurônios GABAérgicos 
no núcleo accumbens e neurônios dopaminérgicos na área tegmentar ventral, inibindo a via 
inibitória do pálido ventral, que é responsável pela gratificação. A nalorfina pode causar euforia 
em altas doses. 
○ Disforia: Sensação de mal-estar, relacionada à ação em receptores Kappa (ex: nalorfina, 
pentazocina). A codeína não causa euforia nem disforia. 
○ Depressão Respiratória: Efeito adverso importante, relacionado aos receptores Mu. Doses 
terapêuticas diminuem a sensibilidade do centro respiratório ao CO2. Não ocorre 
concomitantemente com a depressão cardiovascular. 
○ Depressão do Reflexo da Tosse: Principalmente com a codeína, em doses subterapêuticas 
para dor. Aparentemente sem correlação com o efeito analgésico ou depressor respiratório. 
○ Náusea e Vômito: Ocorrem em cerca de 40% dos pacientes. Estimulam a zona 
quimiorreceptora do gatilho emético na área postrema do bulbo, aparentemente por 
estimulação de receptores dopaminérgicos. Antagonistas dopaminérgicos podem ser usados 
para tratar a êmese. 
○ Constrição Pupilar (Miose): Por ação em receptores Mu e Kappa, estimulando o núcleo 
oculomotor. Não apresenta tolerância, sendo um importante sinal diagnóstico de uso ou uso 
excessivo de opioides. 
○ Efeitos Gastrointestinais: Aumentam o tônus e diminuem a motilidade do trato 
gastrointestinal (causando constipação), diminuem ações colinérgicas. Também aumentam a 
pressão sobre o trato biliar, provocando desconforto epigástrico e cólica biliar (paradoxal para 
analgésicos). Podem ser reduzidos com atropina e estão relacionados a receptores Mu e 
Kappa. 
○ Liberação de Histamina: Ação direta sobre os mastócitos, causando coceira (prurido) local 
e, sistemicamente, broncoespasmo e hipotensão (cuidado com asmáticos). 
○ Outras Ações: Hipotensão em altas doses (efeito medular), espasmos musculares 
generalizados, e imunossupressão com uso crônico. 
● Tolerância 
 
○ Definição: Redução dos efeitos farmacológicos, mesmo mantendo a mesma dosagem. 
○ Desenvolvimento: Ocorre rapidamente, entre 12 e 24 horas. 
○ Tolerância Diferencial: 
■ Euforia: A tolerância ocorre muito rapidamente. 
■ Analgesia e Depressão Respiratória: Tolerância moderada, leva mais tempo. 
■ Miose e Constipação: Quase nenhuma tolerância observada. 
○ Mecanismos: 
■ Uso Agudo: A adenilil ciclase é menos inibida pela mesma dosagem de opioide, 
levando a uma redução dos efeitos farmacológicos. 
■ Uso Crônico: Ocorre dessensibilização (resposta menor do receptor) e 
internalização dos receptores (menor quantidade de receptores na membrana 
plasmática), resultando em redução dos efeitos farmacológicos. 
● Dependência e Síndrome de Abstinência 
 
○ Dependência: Necessidade de aumentar a dose para atingir o mesmo efeito farmacológico, 
decorrente da tolerância. Principalmente relacionada aos receptores Mu e aos sistemas 
mesolímbico e dopaminérgico, mas também influenciada por fatores psicológicos e 
socioeconômicos. 
○ Síndrome de Abstinência (SA): 
■ Causa: Reversão da inibição da adenilil ciclase com a retirada do opioide, levando a um 
aumento da atividade da adenilil ciclase. 
■ Sintomas: Irritabilidade, perda de peso, febre, midríase, náuseas, diarreia, insônia, 
convulsões. 
■ Duração: Desaparece em no máximo 3 dias. 
■ Estágios da SA: 
■ Estágio 1 (primeiras 8 horas): Ansiedade e súplica pela droga. 
■ Estágio 2 (8 a 24 horas): Além da ansiedade, insônia, distúrbios 
gastrointestinais, rinorreia, midríase e diaforese (sudorese excessiva). 
■ Estágio 3 (após 24 horas até 3 dias): Taquicardia, náusea, vômito, 
hipertensão, diarreia, febre, calafrios, tremores, convulsões e espasmos 
musculares. 
● Principais Agonistas e Antagonistas de Receptores Opioides 
 
○ Agonistas (detalhes): 
■ Diacetilmorfina (Heroína): Obtida da morfina, mais lipossolúvel, menor duração e 
maior dependência que a morfina. 
■ Codeína: Obtida da morfina, bem absorvida por via oral, principalmente antitussígeno 
(em doses subterapêuticas para dor), baixa potência analgésica (dores leves), não 
induz euforia, mas causa constipação intensa. 
■ Dextropropoxifeno: Similar à codeína, duração mais longa, dependência discutível. 
■ Meperidina: Similar à morfina, causa agitação (não sedação), atividade 
antimuscarínica, euforia, dependência, menor duração de efeito. Útil em anestesia de 
parto. Cuidado ao associar com inibidores da MAO (pode causar hipertermia e 
convulsões). 
■ Fentanil: Derivado da fenilpiperidina, ação similar à morfina, mas de curta duração, 
usado em anestesias. 
■ Etorfina: Análogo de grande potência (1000 vezes maior na analgesia que a morfina), 
usada para imobilizar grandes animais. 
■ Metadona: Semelhante à morfina, menor efeito sedativo, longa duração (meia-vida 
>24h), menor dependência e síndrome de abstinência menos severa que a morfina. 
Autoinduz seu próprio metabolismo, o que reduz seu tempo de eliminação em uso 
crônico. 
■ Pentazocina: Misto agonista-antagonista, em baixas doses tem potência similar à 
morfina, sem produzir depressão respiratória e sem disforia. 
■ Tramadol: Metabólito da trazodona, agonista fraco de receptores Mu, inibe a 
recaptação de norepinefrina. 
■ Drogas Adjuvantes: Antidepressivos tricíclicos (imipramina, amitriptilina - inibem 
recaptação de noradrenalina), carbamazepina e gabapentina. 
○ Antagonistas Opioides: Ligam-se aos receptores opioides e impedem que os analgésicos os 
ocupem. 
■ Nalorfina: Estrutura semelhante à morfina, antagonismo Mu, mas agonismo parcial 
Delta e Kappa (pode causar disforia). Antagoniza analgesia e depressão respiratória. 
Em altas doses, mimetiza morfina e produz dependência; em baixas doses, causa 
síndrome de abstinência em dependentes. Usada como antídoto para overdose de 
morfina. 
■ Naloxona: Ocupa o receptor opioide, impedindo que o agonista se ligue e provoque 
seus efeitos (analgesia, euforia/estimulação do SNC). É utilizada para impedir os efeitos 
adversos dos opioides, como a depressão respiratória, e como antídoto para 
superdosagem. 
■ Naltrexona: Similar à naloxona, mas com duração mais longa (meia-vida em torno de 
10 horas). Uso experimental, não clínico. 
● Farmacocinética dos Opioides 
 
○ Opioides Fortes (Morfina, Metadona, Oxicodona, Fentanil): 
■ Todos apresentam metabolismo hepático, mas com enzimas diferentes, o que pode 
levar a interações farmacocinéticas. 
■ Metadona:Maior tempo de eliminação (54,8 horas em dose única, reduz para 22,2 
horas em uso crônico devido a autoindução do metabolismo). 
■ Morfina: Menor tempo de eliminação (3 a 4 horas). 
■ Metabólitos Ativos: Metadona e fentanil não têm metabólitos ativos. Morfina 
(morfina-3-glicuronídeo) e oxicodona (oximorfona) apresentam metabólitos ainda ativos. 
○ Opioides Fracos (Propoxifeno, Codeína, Tramadol): 
■ Todos apresentam metabolismo hepático com enzimas microssomais diferentes. 
■ Propoxifeno: Maior tempo de eliminação (6 a 12 horas). 
■ Codeína: Menor tempo de eliminação (2,9 horas). 
■ Metabólitos Ativos: Todos têm metabólitos ativos. Propoxifeno produz norpropoxifeno. 
Codeína se transforma em morfina. Tramadol produz o M1 (O-desmetiltramadol), que 
tem tempo de eliminação maior que o próprio tramadol, estendendo o efeito. 
 
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