Trabalho de Eixo 6 Genética Anemia Falciforme (1)

Prévia do material em texto

DEPARTAMENTO DE BIOLOGIA E FARMÁCIA
Genética
EIXO 6 - ANEMIA FALCIFORME 
Júlia Leão
Siani da Costa Custódio
Santa Cruz do Sul, 13 de Dezembro de 2016.
UNIVERSIDADE DE SANTA CRUZ DO SUL – UNISC
DEPARTAMENTO DE BIOLOGIA E FARMÁCIA
Trabalho do eixo 6 apresentado na disciplina de Genética, ministrada pela professora Lia Gonçalves Possuelo, do curso de Farmácia da Universidade de Santa Cruz do Sul - UNISC
Júlia Leão
Siani da Costa Custódio
Professora: Lia Gonçalves Possuelo
Santa Cruz do Sul, 13 de Dezembro de 2016.
1 INTRODUÇÃO
Anemia é definida pela Organização Mundial de Saúde (OMS) como a condição na qual o conteúdo de hemoglobina no sangue está abaixo do normal como resultado da carência de um ou mais nutrientes essenciais. É um dos principais problemas de saúde pública mundial, chegando a afetar mais de um quarto da população do planeta. 
A doença falciforme é uma das doenças hereditárias mais prevalentes no Brasil, sobretudo nas regiões que receberam maciços contingentes de escravos africanos. É caracterizada por uma substituição de uma base nitrogenada Timina (T) por uma Adenina (A), consequentemente, substituindo o aminoácido ácido glutâmico por uma valina. A mutação ocorre no cromossomo 11, dando origem à hemoglobina S (HbS). Os eritrócitos, cujo conteúdo predominante é a hemoglobina S, assumem forma de foice, daí o nome falciforme, decorrente da polimerização da hemoglobina S (OMS).
Os glóbulos vermelhos em forma de foice não circulam adequadamente resultando tanto na obstrução do fluxo sanguíneo capilar como em sua própria destruição precoce. Este mecanismo fisiopatológico acarreta graves manifestações clínicas com maior frequência após 03 meses de idade. Durante os 06 primeiros meses de vida esses indivíduos são geralmente assintomáticos devido a altos níveis de Hemoglobina F (1).
O gene hemoglobina S é um gene de alta frequência em toda a América e no Brasil é mais frequente nas regiões Sudeste e Nordeste. Na África Equatorial, 40% da população é portadora da doença, e a doença falciforme atinge a prevalência de 2 a 3% da população (2).
2 JUSTIFICATIVA
Devido à prevalência de casos de anemia falciforme no Brasil e por ser uma doença de relevância clínica social e ser uma doença hereditária onde muitas vezes pode ser confundida com outro tipo de anemia, ocasionando sérias consequências, devido a tratamento incorreto, ou até óbito em casos mais graves. Por ser uma doença pouco divulgada socialmente e cientificamente, há necessidade de diferenciá-las para a população. Justifica-se o projeto.
3 OBJETIVOS
O objetivo do trabalho apresentado é identificar e descrever os fatores de suscetibilidade à anemia falciforme, assim como identificar os genes responsáveis pela mutação que causa a doença e suas funções gênicas.
4 HEMÁCIAS
4.1 Hemácias
As hemácias, ou eritrócitos, são continuamente produzidos na medula óssea e são as únicas células de mamíferos que não contêm núcleo. Ao invés disso, elas contêm hemoglobina, a molécula caracterizada por realizar trocas gasosas entre oxigênio e CO2. (3)
4.2 Hemoglobina
A hemoglobina é a proteína respiratória presente no interior dos eritrócitos dos mamíferos que tem como principal função o transporte de oxigênio (O2) por todo o organismo. A troca gasosa ocorre ao nível dos alvéolos pulmonares. Cada eritrócito contém cerca de 250 milhões de moléculas de hemoglobina (3). 
A hemoglobina confere a coloração avermelhada das hemácias. A presença do elemento ferro na porção central da molécula de hemoglobina é responsável pela atração pelos gases sanguíneos (3). 
A sua estrutura (Figura 1) é de uma proteína esferoide, globular, formada por quatro subunidades, compostas de dois pares de cadeias globínicas, polipeptídicas, sendo um par denominado de cadeias do tipo alfa (alfa-α e zeta-ξ) e o outro de cadeias do tipo não alfa (beta-β, delta-δ, gama-γ e epsílon-ε). 
Figura 1 - Estrutura da hemoglobina ampliada, à direita.
Sua estrutura é quimicamente unida a um núcleo prostético de ferro, a ferroprotoporfirina IX (heme), que detém a propriedade de receber, ligar e/ou liberar o oxigênio nos tecidos. Cada cadeia polipeptídica da globina é composta por uma sequência de aminoácidos, tendo as cadeias alfa 141 aminoácidos e as cadeias não alfa, 146. As combinações entre as diversas cadeias de proteínas dão origem às diferentes hemoglobinas presentes nos eritrócitos desde o período embrionário (intrauterino) até a fase adulta, produzidas no decorrer das distintas etapas do desenvolvimento humano (4).
5 ANEMIA FALCIFORME
A anemia falciforme é uma doença genética, hereditária e incurável; caracterizada pela alteração dos glóbulos vermelhos do sangue, que perdem sua forma arredondada e elástica, tornando-os parecidos com uma foice (daí o nome falciforme), endurecendo e dificultando a passagem de sangue pelos vasos de pequeno calibre e a oxigenação dos tecidos. Essas células têm sua membrana alterada e rompem-se mais facilmente, causando anemia. A hemoglobina, que transporta o oxigênio e dá a cor aos glóbulos vermelhos, é essencial para a saúde de todos os órgãos do corpo.
As hemácias falciformes contêm um tipo de hemoglobina S, que se cristaliza na falta de oxigênio, formando trombos que bloqueiam o fluxo de sangue, porque não tem a maleabilidade da hemácia normal.
No Brasil, representa cerca de 8% dos negros, mas devido à intensa miscigenação historicamente ocorrida no país, pode ser observada também em pessoas de raça branca ou parda. A anemia falciforme atinge 1 em cada 1.000 crianças nascidas vivas. Em alguns estados brasileiros, como a Bahia, a doença chega a atingir 1 em cada 500 recém-nascidos, de acordo com o Ministério da Saúde. 
Esta doença surgiu nos países do centro-oeste africano, da Índia e do leste da Ásia, há cerca de 50 a 100 mil anos, entre os períodos paleolítico e mesolítico. O fato que motivou a mutação do gene da hemoglobina normal (HbA) para o gene da hemoglobina S (HbS) ainda permanece desconhecido. 
A primeira descrição na literatura médica de um caso clínico de anemia falciforme deveu-se à observação de hemácias alongadas e em forma de foice no esfregaço sanguíneo de Walter Clement Noel, jovem negro, originário de Granada (Índias Ocidentais), estudante do primeiro ano do Chicago College of Dental Surgery, admitido no Presbyteriam Hospital com anemia em 1910. Em 1917, Emmel observou a transformação da hemácia na sua forma original, bicôncava, para a forma de foice, in vitro, e em 1922, o termo anemia falciforme foi utilizado por Manson. Em 1927, Hanh e Gillepsie descobriram que a falcização dos eritrócitos ocorria como consequência da exposição das células a uma baixa tensão de O2. 
Em 1947, Accioly, no Brasil, pela primeira vez havia sugerido que a falciformação ocorria como consequência de uma herança autossômica dominante, mas só em 1949, através dos trabalhos de Neel e Beet, é que se definiu a doença somente em estado de homozigose, sendo os heterozigotos portadores assintomáticos. 
Posteriormente coube a Ingram (1956) elucidar a natureza bioquímica desta doença, quando, através de um processo de fingerprint (eletroforese bidimensional associada com cromatografia), fracionou a hemoglobina e estudou os seus peptídeos. Ficou caracterizado que a anemia falciforme era ocasionada pela substituição do ácido glutâmico por valina na cadeia β da hemoglobina, dando origem ao conceito de doença molecular. Em 1978, com os estudos de Kan e Dozy, novo impulso foi dado ao estudo da HbS, para introdução de técnicas de biologia molecular (5).
5.1 Genes 
A simples substituição pontual de uma base nitrogenada, timina por adenina (GAT → GTT), no sexto códon do éxon 1 no DNA do cromossomo 11, ocasiona o surgimento de uma hemoglobina patológica. A troca de bases nitrogenadas no DNA, ao invés de codificar a produção (transcrição) do aminoácidoácido glutâmico, irá, a partir daí, determinar a produção do aminoácido valina, que entrará na posição 6 da sequência de aminoácidos que compõem a cadeia β da hemoglobina, modificando sua estrutura molecular.
O gene HBB fornece instruções para fazer uma proteína chamada beta-globina. A beta-globina é um componente (subunidade) de uma proteína maior denominada hemoglobina, que está localizado no interior das células vermelhas do sangue. Em adultos, a hemoglobina é normalmente constituída por quatro subunidades proteicas: duas subunidades de beta-globina e duas subunidades de uma outra proteína chamada alfa-globina, a qual é produzida a partir de outro gene chamado HBA. Cada uma destas subunidades de proteínas está ligado a uma molécula que contém ferro chamada heme; cada heme contém uma molécula de ferro no seu centro que pode se ligar a uma molécula de oxigénio. A hemoglobina no interior das células vermelhas do sangue liga-se a moléculas de oxigénio nos pulmões. Essas células, em seguida, viajam através da corrente sanguínea e fornecer oxigénio aos tecidos por todo o corpo.
A anemia falciforme é causada por uma mutação específica no gene HBB. Esta mutação resulta na produção de uma versão anormal de beta-globina da hemoglobina chamado S ou HbS. Nesta condição, a hemoglobina S substitui ambas as subunidades de beta-globina da hemoglobina. A mutação altera um bloco de construção de proteína única (aminoácido) em beta-globina. Especificamente, o aminoácido ácido glutâmico é substituído com o aminoácido valina na posição 6 em beta-globina, escrito como Glu6Val ou E6V. A substituição do ácido glutâmico pela valina faz com que as subunidades anormais da hemoglobina S fiquem unidas e formem moléculas longas e rígidas que dobram os glóbulos vermelhos numa forma de foice. As células em forma de foice morrem prematuramente, o que pode levar a uma falta de células vermelhas do sangue. As células em forma de foice são rígidas e podem bloquear pequenos vasos sanguíneos, causando danos dor e orgânicas graves.
5.2 Traço falciforme 
O traço falciforme - heterozigose para o gene da hemoglobina S - constitui uma condição relativamente comum e clinicamente benigna em que o indivíduo herda de um dos pais o gene para a hemoglobina A e do outro o gene para a hemoglobina S. 
Os portadores do traço falciforme são geralmente assintomáticos, não apresentam nenhuma anormalidade física e sua expectativa de vida é semelhante ao da população geral. Seus achados hematológicos são normais, sem anemia, com níveis de hemoglobina variando de 13 a 15 g/dL e VCM de 80 a 90 fL. A sobrevida das hemácias é normal, portanto, não há hemólise e nenhuma outra alteração laboratorial, além da presença da hemoglobina S em heterozigose com a hemoglobina A (Hb AS), sendo a concentração de Hb A maior do que a de Hb S.
É importante saber que, se uma pessoa com traço falciforme tiver um filho com outra pessoa que também tem traço falciforme pode acontecer de ter um filho com Doença Falciforme ou Anemia Falciforme.
6 METODOLOGIA
Este estudo teve como suporte a Revisão Bibliográfica, sendo a mesma feita de forma sistemática.    A revisão de artigos foi realizada através da consulta ao SCIELO, PUBMED, Genetics Home Reference, Google acadêmico entre outros.    Optou-se por estas bases de dados por serem as mesmas uma das principais fontes de publicações científicas na atualidade e, a partir de seu sistema de busca, utilizou-se as seguintes palavras-chave: “: Doença falciforme; Sickle cell anemia; Gene HBB”.
7 CONCLUSÃO
Com este trabalho foi possível amplificar o conhecimento do grupo sobre a genética da anemia falciforme. O nosso sangue é formado de células vermelhas chamadas de hemácias. As hemácias são células redondas repletas de um pigmento chamado de hemoglobina, que dá a cor vermelha ao sangue. Essa hemoglobina chama-se A, de adulto. 
A hemoglobina e o ferro são responsáveis por levar o oxigênio do pulmão para todo o corpo, para que todos os órgãos funcionem bem. A anemia falciforme acontece porque algumas pessoas não têm a hemoglobina A e, no seu lugar, produzem outra hemoglobina diferente daquela, chamada hemoglobina S. Nessas pessoas, as hemácias, em vez de redondas, tomam a forma de meia lua ou foice. Essas células afoiçadas têm muita dificuldade de passar pelas veias, que levam o sangue para os órgãos, ocasionando seu entupimento e muitas dores, principalmente nos ossos.
8 REFERÊNCIAS
1 NUZZO, V. P. D; FONSECA, S.F.; Anemia falciforme e infecções. Jornal de Pediatria, Vol. 80, Nº5, p;p 347-354, 2004.
2 Gómez-Chiari M, Puigbert JT, Aramburu JO. Drepanocitosis: experiência de um centro. An Pediatr. 2003;58:95-9. 
3 Técnico em Análises Clínicas - Fisiologia e Bioquímica dos Eritrócitos. Acesso em 11/10/2016 Disponível em: <https://alunosanalisesclinicas.wordpress.com/tag/eritrocitos/ >
4 Fairbanks, V.F. & Klee, G.G. Biochemical aspects of Hematology. In: Tietz, N.W. Fundamentals of clinical chemistry. 3. ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1987, v. 2, cap. 24, p. 789-824. 
5 Naoum, P.C. Hemoglobinopatias e talassemias. Sarvier, 1997.
6 Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas : volume 3 / Ministério da Saúde, Secretaria de Atenção à Saúde. – Brasília : Ministério da Saúde, 2014. Acesso em: 10/06/2016. Disponível em: < http://conitec.gov.br/images/Protocolos/LivroPCDT-Volume3.pdf#page=131>. 
7 Ministério da Saúde. | Minha vida. Saúde e Bem Estar – Anemia falciforme: sintomas, tratamentos e causas. Acesso em 16/11/2016. Disponível em: <http://www.minhavida.com.br/saude/temas/anemia-falciforme>. 
8 Dr. Dráuzio Varella – Doenças e Sintomas: Anemia falciforme. Acesso em: 16/11/2016. Disponível em: <https://drauziovarella.com.br/letras/a/anemia-falciforme/>.
9 Associação da Anemia falciforme do Estado de São Paulo. Acesso em: 08/09/2016. Disponível em: <http://www.aafesp.org.br/o-que-anemia-falciforme.shtml#conceito>.
10 Anemia Falciforme. Acesso em: 09/12/2016. Disponível em: <http://misodor.com/ANEMIA%20FALCIFORME.php>.
11 Wikipédia - Cromossomo 11. Acesso em 09/12/2016. Disponível em: <https://pt.wikipedia.org/wiki/Cromossoma_11_(humano)>.
12 GC de Galiza Neto, M da Silva Pitombeira - 2003 - Aspectos moleculares da anemia falciforme. 
13 Genetics Home Reference - Gene HBB. Acesso em 09/12/2016. Disponível em: <https://ghr.nlm.nih.gov/gene/HBB#conditions>
14 Scielo - Traço falciforme. Acesso em 09/12/2016. Disponível em: <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-84842007000300006>