Aula ATB graduação Microbiologia

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ANTIBIÓTICOS
CONSIDERAÇÕES GERAIS I
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ANTIBIÓTICOS: importância
Fármacos curativos
Importância ainda maior nos países em desenvolvimento (doenças infecciosas) 
Muito receitados (30% de todos os pacientes hospitalizados)
Usados de modo incorreto→ aparecimento de patógenos resistentes→ necessidade de novos fármacos→↑ dos custos da assistência médica
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ANTIBIÓTICOS: finalidade
Inibir / matar os microorganismos infecciosos e ter efeitos mínimos ou nenhum efeito sobre o receptor
Tal tipo de tratamento é denominado quimioterapia ( também se aplica ao tratamento das doenças neoplásicas com drogas)
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ANTIBIÓTICOS: Conceito
São substâncias produzidas por microorganismos (bactérias, fungos, actinomicetos)
Suprimem o crescimento ou matam outros microorganismos
Atuam em concentrações muito baixas
O uso comum estende o termo para incluir agentes antimicrobianos sintéticos (sulfas, quinolonas)
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ANTIBIÓTICOS: histórico
1929: Fleming: descoberta da penicilina
1935: Domagk: efeito terapêutico do Prontosil 
1938: sulfapiridina: 1ª sulfa a ser comercializada
1939: Chain e Florey: obtenção da penicilina
1941: uso clínico da penicilina
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FOCO ATUAL: 
desenvolvimento de atb semi-sintéticos com propriedades mais desejáveis ou diferentes espectros de atividade
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ANTIBIÓTICOS
CLASSIFICAÇÕES
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ESTRUTURA QUÍMICA
Sulfonamidas e drogas relacionadas: sulfametoxazol, dapsona (DDS, sulfona)
Quinolonas: norfloxacino, ciprofloxacino
Antibióticos β-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas, monobactâmicos
Tetraciclinas: doxiciclina
Derivados do nitrobenzeno: cloranfenicol
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ESTRUTURA QUÍMICA
Aminoglicosídeos: gentamicina, neomicina
Macrolídeos: eritromicina, roxitromicina, azitromicina
Polipeptídicos: polimixina B, bacitracina
Glicopeptídicos: vancomicina, teicoplanina
Poliênicos: anfotericina B, nistatina
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MECANISMO DE AÇÃO
inibição da síntese da parede celular: penicilinas, cefalosporinas, vancomicina, bacitracina
Alteração da permeabilidade da membrana celular: anfotericina B, nistatina, polimixina
Inibição reversível da síntese proteica: ATB bacteriostáticos: tetraciclinas, cloranfenicol, eritromicina, clindamicina
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MECANISMO DE AÇÃO
Alteração da síntese de proteínas levando à morte celular: aminoglicosídeos
Alteração do metabolismo bacteriano dos ácidos nucléicos: rifampicina (inibição da RNA-polimerase), quinolonas (inibição das topoisomerases)
Antimetabólitos: trimetoprima e sulfonamidas ( bloqueiam enzimas essenciais no metabolismo do folato)
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ESPECTRO DE ATIVIDADE
Espectro estreito:
Penicilina G
Estreptomicina
Eritromicina
Espectro amplo
Tetraciclinas
Cloranfenicol
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TIPO DE AÇÃO
Bacteriostática:
Sulfonamidas
Tetraciclinas
Cloranfenicol
Eritromicina
Bactericida:
Penicilinas
Cefalosporinas
Vancomicina
Aminoglicosídeos
Polipeptídicos
Quinolonas
Rifampicina
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ORIGEM
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PROBLEMAS COM O USO DE ANTIBIÓTICOS
TOXICIDADE:
Irritação Local:
Irritação gástrica
Dor e formação de abcessos (VIM)
Tromboflebites (VIV)
Antibióticos irritantes: eritromicina, tetraciclinas, cloranfenicol, certas cefalosporinas
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PROBLEMAS COM O USO DE ANTIBIÓTICOS
Toxicidade sistêmica:
Fármacos com ↑ IT: penicilinas, algumas cefalosporinas, eritromicina
Fármacos com ↓ IT:
AMG: oto e nefrotoxicidade
Tetraciclinas: lesão hepática e renal
Cloranfenicol: depressão da MO
Fármacos com ↓↓ IT:
Polimixina B: toxicidades renal e neurológica
Vancomicina: perda da audição e lesão renal
Anfotericina B: toxicidades renal, medular e neurológica
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PROBLEMAS COM O USO DE ANTIBIÓTICOS
REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE:
Mais comuns com:
Penicilinas
Cefalosporinas
Sulfonamidas
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PROBLEMAS COM O USO DE ANTIBIÓTICOS
RESISTÊNCIA ÀS DROGAS:
Resistência Natural:
O microorganismo carece do processo metabólico ou do sítio-alvo afetado pela droga
Resistência dos bacilos gram-negativos à penicilina G
Resistência do M. tuberculosis às tetraciclinas
Não constitui um problema
clínico significativo
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PROBLEMAS COM O USO DE ANTIBIÓTICOS
RESISTÊNCIA ÀS DROGAS:
Resistência Adquirida:
Desenvolvimento de resistência por um microorganismo (anteriormente sensível), devido ao uso de um ATB durante certo período de tempo.
Pode se dar através de:
Mutação
Transferência gênica
Constitui um problema
clínico significativo
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PROBLEMAS COM O USO DE ANTIBIÓTICOS
RESISTÊNCIA ÀS DROGAS:
Resistência Adquirida: Mutação
Alteração genética hereditária e estável que ocorre, de modo espontâneo e aleatório, entre os microorganismos.
De etapa única: uma única mutação gênica, a resistência surge rapidamente. Ex: resistência da E.coli e do S.aureus à rifampicina
De múltiplas etapas: várias modificações gênicas, surge gradualmente. Ex: resistência à eritromicina, tetraciclinas e cloranfenicol
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O FÁRMACO NÃO ATINGE O SEU ALVO
Ausência, mutação ou perda de porinas: “impermeabilidade do germe ao ATB”
Ex: resistência de gram-negativos aos aminoglicosídeos e às tetraciclinas
Bombas de efluxo
Ex: resistência às tetraciclinas, eritromicina e fluorquinolonas 
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PROBLEMAS COM O USO DE ANTIBIÓTICOS
RESISTÊNCIA ÀS DROGAS:
Resistência Adquirida: Transferência gênica
Pode se dar principalmente por:
Conjugação: contato sexual através da formação de uma ponte ou pilus sexual, podendo envolver o DNA cromossômico ou extra-cromossômico (de plasmídio)
Ex: resistência dos bacilos da febre tifóide ao cloranfenicol, resistência do Haemophilus e gonococo à penicilina
Transdução: transferência de resistência por meio de um bacteriófago. Ex: resistência à penicilina, eritromicina e cloranfenicol
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PROBLEMAS COM O USO DE ANTIBIÓTICOS
RESISTÊNCIA ÀS DROGAS:
Existem 3 categorias gerais:
1) o fármaco não atinge o seu alvo
2) o fármaco é inativado
3) o alvo é alterado
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Alteração das porinas
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Bombas de efluxo
Interior da bactéria
Cell wall
Porina
Antibiótico
Entrada
Saída
Bomba Ativa
Bombas no interior da bactéria fazem com que, assim que o antibiótico entre, seja “jogado fora”
TETRACICLINAS
QUINOLONAS
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O FÁRMACO É INATIVADO:
Produção de enzimas inativantes:
β-lactamases produzidas por estafilococos, gonococos e Haemophilus: inativam a penicilina G
Acetiltransferases, fosfotransferases e adeniltransferases: inativam os aminoglicosídeos: produzidas por E.coli
CAT: acetila o cloranfenicol : produzida por E.coli, H. influenzae e S.typhi
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Inativação do Antibiótico
Interior da bactéria
Parede 
Celular
Antibiótico
Sítio de Ação
Enzyme
Antibiótico
destruído
Antibiótico alterado,
Previne a ligação
As enzimas destroem o antibiótico ou impedem que ele se ligue ao sítio de ação
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Ação das β-lactamases:
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Modificação Estrutural do Sítio de Ação
Interior da bactéria
Parede
Celular
Sítio Modificado
Antibiótico
Alteração estrutural do sítio de ação: 
Ligação bloqueada
Com a mudança estrutural o antibiótico perde a capacidade de se ligar ao sítio 
QUINOLONAS
RIFAMPICINA
BETA LACTÂMICOS
MACROLIDEOS
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O ALVO É ALTERADO
Alteração das proteínas fixadoras de penicilinas: PRP (pneumocococos resistentes à penicilina)
Mutação do alvo natural: resistência às fluorquinolonas
Alteração da RNA-polimerase: resistência à rifampicina
Alteração da diidrofolatoredutase: resistência à trimetoprima
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PROBLEMAS COM O USO DE ANTIBIÓTICOS
RESISTÊNCIA CRUZADA:
é mais comum entre fármacos relacionados quimicamente ou através do seu mecanismo de ação
Sulfonamidas
Tetraciclinas
é parcial nos aminoglicosídeos
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PREVENÇÃO DA RESISTÊNCIA A ANTIBIÓTICOS
não usar de modo indiscriminado e inadequado
utilizar por período de tempo adequado
preferir o uso de ATB de ação rápida e seletivos (espectro estreito)
Utilizar associação de fármacos quando houver necessidade de tratamento prolongado. Ex: TBC
as infecções por microorganismos
notáveis pelo desenvolvimento de resistência (S.aureus, E.coli, M. tuberculosis, Proteus) devem ser tratadas intensivamente
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PROBLEMAS COM O USO DE ANTIBIÓTICOS
SUPERINFECÇÃO:
É o surgimento de uma nova infecção em função da terapia antimicrobiana
Está comumente associada ao uso de ATB de amplo espectro ( penicilinas de amplo espectro, cefalosporinas, tetraciclinas, cloranfenicol)
Locais afetados: orofaringe, intestino, TR, TGU, pele
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PROBLEMAS COM O USO DE ANTIBIÓTICOS
SUPERINFECÇÃO:
É mais comum quando as defesas do hospedeiro estão comprometidas:
terapia com corticóides
Leucemias e outras neoplasias ( particularmente quando tratadas com agentes antineoplásicos)
Síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS)
Agranulocitose
Diabetes, lupus eritematoso disseminado
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SUPERINFECÇÃO: microrganismos causadores e tratamento
 Candida albicans : diarréia, vulvovaginite, “sapinho”; tratamento: nistatina, clotrimazol
estafilococos : enterite; tratamento: cloxacilina ou congêneres
Clostridium difficile : enterocolite pseudomembranosa; tratamento: vancomicina e metronidazol
Proteus : ITU, enterite; tratamento: cefalosporina, gentamicina
Pseudomonas : ITU, enterite; tratamento: carbenicilina, piperacilina, gentamicina
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CANDIDÍASE ORAL
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Medidas para minimizar as superinfecções
Utilizar um antimicrobiano específico (espectro estreito) sempre que possivel
Não utilizar antimicrobianos para o tratamento desnecessariamente (ex: infecções virais)
Não prolongar desnecessariamente a terapia antimicrobiana
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PROBLEMAS COM O USO DE ANTIBIÓTICOS
DEFICIÊNCIAS NUTRICIONAIS
O uso prolongado de ATB pode resultar em deficiências de: 
Vitaminas do complexo B
Vitamina K
Neomicina anormalidades morfológicas da mucosa intestinal
Esteatorréia e síndrome de má absorção
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