Toxico medicamentos

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Toxicologia de Medicamentos
Urgência toxicológica
Controle terapêutico 
Controle de dopagem
Profa. Virgínia Martins Carvalho
virginiamc@pharma.ufrj.br
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Urgência Toxicológica
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Toxicologia de Urgência: diagnóstico
 Fases do atendimento
Anamnese
Avaliação clinica, reconhecimento da síndrome tóxica
Tratamento sintomático e estabilização
Identificação do agente tóxico
Descontaminação e aumento da eliminação do agente
Administração de antídotos
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Toxicologia de Urgência: anamnese
1. Anamnese
Dados do paciente (Crianças de 1-2 anos  acidental ou erro na dosagem, adultos com mais de 30 anos  prevalece medicamentos antidepressivos e ansiolíticos)
Tempo de ingestão
Local da intoxicação (sugere o possível agente tóxico)
Identificação do agente toxico (relacionado aos sinais e sintomas)
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Toxicologia de Urgência: avaliação
2. Avaliação clínica inicial e reconhecimento da síndrome tóxica
Avaliar o risco de vida através de exames físicos
Condição respiratória
	apneia, edema pulmonar, insuficiência respiratória , etc
II. Condições circulatórias
	pressão arterial, frequência cardíaca
III. Condições neurológicas
	 Convulsão, pupilas fixas, midriásticas ou mióticas 
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Toxicologia de Urgência: avaliação
2. Síndrome tóxica 
Síndrome anticolinérgica
 
Rubor na face
Taquicardia
Hipertermia
Retenção urinária
Alucinações e delírios
Principais agentes 
atropina, antidepressivos tricíclicos, antiespasmódicos, midriáticos
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Toxicologia de Urgência: avaliação
2. Síndrome tóxica 
Síndrome anticolinesterásica 
Confusão
Depressão no SNC
Sudorese
Lacrimejamento, salivação, miose, bradicardia, debilidade muscular
	Sintomas variam de acordo com estimulação em receptores muscarínicos e/ou nicotínicos
	Principais agentes indutores
 Organofosforados e carbamatos
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Toxicologia de Urgência: avaliação
2. Síndrome tóxica 
Síndrome narcótica 
Depressão respiratória e neurológica
Miose
Hipotensão
Diminuição da motilidade intestinal
Principais agentes indutores
Opiáceos, opióides, benzodiazepínicos, etanol...
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Toxicologia de Urgência: avaliação
2. Síndrome tóxica 
Síndrome depressiva
Sintomas de depressão neurológica (sonolência, torpor, coma)
Depressão respiratória, cianose, hipotensão 
	Principais agentes indutores
Barbitúricos, benzodiazepínicos, etanol...
Síndrome simpatomimética
Agitação psicomotora, midríase, hiperreflexia, taquicardia, hipertensão, taquicardia
	Principais agentes indutores
Cocaína, cafeína, efedrina, anfetamínicos
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Toxicologia de Urgência: avaliação
2. Síndrome tóxica 
Síndrome extrapiramidal 
Distúrbios do equilíbrio
Distúrbios da movimentação, distonia orofacial, parkinsonismo
	Muito característico para METOCLOPRAMIDA 
Síndrome metemoglobinêmica 
distúrbios neurológicos e sanguíneos, cianose de pele e mucosa, palidez de pele e mucosa, confusão mental ...
	Sulfametoxazol, nitrofurantoína, fenazopiridina...
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Toxicologia de Urgência: avaliação
2. Síndrome tóxica 
Síndrome da acidose metabólica 
Acidose metabólica (caracterizada por uma concentração anormalmente baixa de carbonatos)
Distúrbios neurológicos e gastrintestinais 
Principais agentes indutores: acetaminofeno, salicilatos, metanol...
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Toxicologia de Urgência: avaliação
2. Síndrome tóxica 
Síndrome hepatorrenal 
Icterícia, alterações bioquímicas hepáticas e renais.
Principais agentes indutores
Paracetamol, tetracloreto de carbono
Síndrome alucinógena 
Alucinação, confusão mental, distúrbios psíquicos, alterações de comportamento 
Substâncias psicoativas: cocaína, êxtase, LSD...
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Toxicologia de Urgência: tratamento
Medidas visando corrigir risco de vida e manter o paciente em condições adequadas até diagnostico definitivo e subsequente tratamento
 Funções vitais: supervisão da respiração, circulação, alterações neurológicas (midríase ou miose, bradicardia ou taquicardia) 
Exames laboratoriais 
	Hepático, renal, hematócrito
3. Tratamento sintomático e estabilização
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Toxicologia de Urgência: toxicante
Feita pelos CCI (Centro de Controle de Intoxicações)
Auxiliar e confirmar diagnostico
Estimar prognóstico
Assessorar decisão terapêutica
4. Identificação do agente
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Toxicologia de Urgência: tratamento
5. Descontaminação
Diminuir a exposição
Via de absorção do tóxico
Eméticos só usar em caso da absorção não ter ocorrido totalmente
Lavagem gástrica  muito usado em casos de pessoas em coma
Carvão ativado baixo custo, fácil uso, é inerte, não é absorvível (melhor resultado na primeira hora após ingestão do tóxico)
O intervalo de tempo para inibir a absorção vai de 4 a 6 h após a ingestão
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Toxicologia de Urgência: tratamento
5. Descontaminação
Aumento da velocidade de eliminação 
Alteração do gradiente de concentração urinário: sorbitol, diminui a meia-vida de algumas substâncias como fenobarbital e teofilina.
	Alcalinização ou acidificação da urina
	Urina pH 8.0 – aumenta a excreção de substancias de caráter ácido (fenobarbital e AAS)
	Urina pH 2.0 – aumenta a excreção de substancias alcalinas (anfetaminas, cocaína) 
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Toxicologia de Urgência: tratamento
5. Descontaminação
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Toxicologia de Urgência: tratamento
5. Descontaminação
Hemodiálise 
Substâncias de baixo peso molecular (<500 daltons), baixo volume de distribuição, baixa ligação proteica e hidrossolúvel
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Toxicologia de Urgência: tratamento
5. Descontaminação
Agente tóxico é acessível para o processo de remoção??
Deve estar na corrente sanguínea ou no líquido extracelular
Parâmetros de avaliação
Vd = quantidade de fármaco no corpo/concentração plasmático
Vd = (mg/Kg) / (mg/L) = L/Kg
Ligação às proteínas
Alta taxa de ligação  não são dialisáveis
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Toxicologia de Urgência: tratamento
5. Descontaminação
Agente tóxico é acessível para o processo de remoção??
Deve estar na corrente sanguínea ou no líquido extracelular
Parâmetros de avaliação
Clearence (Cl) = taxa de depuração = Taxa de extração x fluxo SG
calculado pela taxa de extração por meio de uma máquina de diálise, multiplicada pelo fluxo sanguíneo que atravessa o sistema
Cl renal= nível UR / fluxo UR / nível sérico (expresso em mL/min)
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Toxicologia de Urgência: tratamento
5. Descontaminação
Tempo de meia vida biológica (T1/2)
Depende do volume de distribuição e do clearence
T1/2 = 0,693 x Vd / Cl
Sendo VD em L e Cl em L/h
T1/2 é dada em h
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Toxicologia de Urgência: tratamento
5. Antídotos
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Mecanismos de intoxicação x tratamento
Antagonismo funcional 
Intoxicação por barbitúrico - queda de PA
Antagonismo químico ou inativação
Antivenenos - tratamento de acidentes por animais peçonhentos
Anticorpos específicos contra as toxinas
Quelantes - Intoxicações por metais
		CaNa2EDTA – intoxicação por Pb
	Dimercaprol- intoxicações por As, Hg e Pb
administração de NOR
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Mecanismos de intoxicação x tratamento
Antagonismo cinético
Interferência - absorção, distribuição, biotransformação 
e eliminação
Carvão ativado
Alcalinização da urina
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Mecanismos de intoxicação x tratamento
Antagonismo dinâmico
Naloxana: opióides - tratamento de dependentes e depressão respiratória em casos agudos de intoxicação
Atropina: muscarínico - intoxicação por inseticidas organofosforados
Oxigênio: intoxicação por monóxido de carbono
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PARACETAMOL (AINE)
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1,000
500
200
100
50
10
5
0 4 8 12 16 20 24
Severe liver damage likely
Probable risk
Possible
risk
No risk
Too
early
to tell
25%
Late
Treatment
ineffective
Acetaminophen plasma level, mg/dl
Time after ingestion (h)
PARACETAMOL (AINE)
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Diagnóstico
Dosagem Sérica de Paracetamol (4 horas após
a ingestão)
Provas de função hepática e renal
Tratamento:
Esvaziamento gástrico
Carvão Ativado
Antídoto: N-ACETILCISTEÍNA. Inicio precoce até 12 horas após a ingestão; até 24 horas se E.V.	 
PARACETAMOL (AINE)
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AAS (AINE)
Profa. Dra. Virgínia Martins Carvalho
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AAS – dinâmica – acidose respiratória
Centro respiratório
Hiperventilação 
Hiperpnéia e taquipnéia
O2
Alcalose respiratória
Excreção renal de bicarbonato, sódio e potássio
Centro respiratório
 Produção de CO2 ultrapassa excreção alveolar
 pCO2 plasmático
pH sangüíneo
Acidose respiratória descompensada
Dose moderada
Dose elevada
Profa. Dra. Virgínia Martins Carvalho
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AINEs: AAS - dinâmica – acidose metabólica
Desacoplamento da fosforilação oxidativa mitocondrial
Inibição de enzimas do ciclo de Krebs 
Inibição do metabolismo de aminoácidos
Hipertermia  ATP liberada em forma de calor
Via glicolítica  ácido pirúvico e lático
 Depleção do estoque de glicose: liberação de adrenalina
Liberação de adrenalina  estímulo da atividade da glicose-6-fosfatase
Mobilização de glicose no fígado
	Hiperglicemia e glicosúria
	Hipoglicemia
Profa. Dra. Virgínia Martins Carvalho
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AAS: Tratamento
Emese: crianças
Lavagem gástrica: adultos
Carvão ativado
Aumento do pH urinário (bicarbonato)
Hidratação
Profa. Dra. Virgínia Martins Carvalho
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AINEs: AAS – Diagnóstico – Reativo de Trinder
Profa. Dra. Virgínia Martins Carvalho
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Monitorização terapêutica
Monitoramento das concentrações plasmáticas do fármaco 
ajuste de dose
Concentração do fármaco nos tecidos
Santos, S.R.C.J., 2008.
Profa. Dra. Virgínia Martins Carvalho
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Monitorização terapêutica
Indicações
antiarrítmicos- diferentes doses, diferentes arritmias
antiarrítmicos- efeito farmacológico e tóxico semelhantes
Fármacos de baixo índice terapêutico: quimioterápicos, lítio, etc.
Profa. Dra. Virgínia Martins Carvalho
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Monitorização terapêutica
Índice terapêutico estreito
Profa. Dra. Virgínia Martins Carvalho
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Monitorização terapêutica: exemplo
Digoxina
Faixa terapêutica: 0,8 a 2,0 ng/mL
 Concentração plasmática tóxica: > 2,0 ng/mL
Dose diária: 0,125 – 5,0 mg
Baixo índice terapêutico
Grande volume de distribuição (510 L em pacientes saudáveis)
Concentração tecidual 20 a 30 vezes maior que a plasmática
Meia-vida: 36 a 48 horas: pacientes normais
Estado estável: 4 meias-vida
Principal via de eliminação é renal inalterada
	
Técnica: imunoensaio
Profa. Dra. Virgínia Martins Carvalho
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Profª Virgínia Martins Carvalho
http://www.cob.org.br
CONTROLE DE DOPAGEM
Profª Virgínia Martins Carvalho
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Profª Virgínia Martins Carvalho
2.1.1. É dever pessoal de cada atleta assegurar que nenhuma substância proibida seja utilizada. Os atletas são responsáveis por qualquer substância proibida (ou seus metabólitos ou marcadores) encontrada nas amostras provenientes de si mesmos. Não é necessário que a intenção, falha ou uso instruído por parte do atleta sejam demonstrados para estabelecer uma violação do código antidoping prevista no Artigo 2.1. 
“STRICT LIABILITY RULE” 
PRINCÍPIO DA RESPONSABILIDADE OBJETIVA
Código Mundial Antidoping
Profª Virgínia Martins Carvalho
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Profª Virgínia Martins Carvalho
Estimulantes
Narcóticos
Anabolizantes
Diuréticos
Hormônios
 Peptídicos
SUBSTÂNCIA DE ABUSO NO ESPORTE
Β-bloqueadores
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Doping
Uso de fármacos para aumento de desempenho
Uso de agentes para diminuir ou retardar a eliminação: associação de probrenecida com anabolizantes
Uso de agentes que aumentam a eliminação: diuréticos
Auto-transfusão: aumento do hematócrito
Profª Virgínia Martins Carvalho
Profª Virgínia Martins Carvalho
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Amostragem rigorosa (cadeia de custódia)
Segurança
Profª Virgínia Martins Carvalho
* Identidade do atleta não é informada ao laboratório
Profª Virgínia Martins Carvalho
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Protocolo de 	amostragem
Profª Virgínia Martins Carvalho
≥ 75 mL
Rotulados com Nº idênticos
2/3
1/3
Profª Virgínia Martins Carvalho
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Análise:
Profª Virgínia Martins Carvalho
A
Densidade da urina, pH, etc;
Cromatografia gasosa;
Espectrometria de massas;
Ensaios imunológicos para hormônios peptídicos.
Aspectos forense: triagem + confirmação (método de princípio químico diferente)
Profª Virgínia Martins Carvalho
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