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AULA Fisiologia Humana

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INTRODUÇÃO AO SISTEMA ENDÓCRINO: CONCEITUAÇÃO, CLASSIFICAÇÃO E MECANISMO DE AÇÃO HORMONAL
Rita de Cássia Siqueira Pestana
AULA 5 – FISIOLOGIA HUMANA
AULA 5 – FISIOLOGIA HUMANA
OBJETIVOS:
·  Explicar a integração dos sistemas nervoso e endócrino.
·  Definir os termos  glândula endócrina, hormônios, célula-alvo e receptor.
·  Citar as categorias químicas gerais dos hormônios os aspectos que caracterizam 
 os hormônios.
·  Explicar os mecanismos de controle da secreção hormonal por retroalimentação 
 (feedback).
·  Descrever os dois principais mecanismos da ação hormonal.
·  Discutir o papel do eixo hipotálamo-hipofisário na regulação dos níveis hormonais.
·  Descrever as relações fisiológicas e anatômicas entre o hipotálamo e a hipófise.
·  Explicar por que o hipotálamo tem função endócrina.
·  Identificar os fatores hipotalâmicos de liberação e inibição que controlam a secreção dos hormônios adenoipofisários.
·  Descrever a localização, a histologia, os hormônios e as funções das glândulas 
 hipófise anterior e posterior.
SISTEMA NERVOSO E SISTEMA ENDÓCRINO
COORDENAM E REGULAM AS FUNÇÕES CORPORAIS
_ HOMEOSTASE
COMPARAÇÃO ENTRE OS SISTEMAS NERVOSO E ENDÓCRINO
CARACTERÍSTICA	 SISTEMA NERVOSO			SISTEMA ENDÓCRINO
MOLÉCULAS 		NEUROTRANSMISSORES E ÍONS	 HORMÔNIOS
MEDIADORAS
CÉLULAS AFETADAS		MUSCULARES, 			TODAS AS CÉLULAS
			GLANDULARES E		 DO CORPO
			NEURÔNIOS
TEMPO P/ INÍCIO	 DENTRO DE 			SEGUNDOS A HORAS
DE AÇÃO		 MILISSEGUNDOS		 OU DIAS
DURAÇÃO DA		GERALMENTE			GERALMENTE 
AÇÃO			BREVE				MAIS LONGA
COMPARAÇÃO ENTRE OS SISTEMAS NERVOSO E ENDÓCRINO
 Órgãos e glândulas endócrinas secretam hormônios no fluido extracelular para atingir células
 alvo que possuam receptores.
 Neurônios liberam neurotransmissores na sinapse química que se acoplam ao seus receptores
 na célula pós-sináptica.
SISTEMA NEUROENDÓCRINO
# Coordena o sistema nervoso e o sistema endócrino
	_ Sistema nervoso estimula ou inibe a liberação 
	 de hormônios, que por sua vez, pode promover
	 ou inibir a geração de impulsos nervosos.
# As respostas motoras do sistema nervoso são enviadas para os músculos e glândulas
# O sistema endócrino ajuda a regular os tecidos do corpo.
	_ Alteram o metabolismo
	_ Regulam o crescimento e o desenvolvimento
	_ Influenciam os processos reprodutivos
TIPOS DE GLÂNDULAS CORPORAIS
- As glândulas exócrinas secretam seus produtos para ductos para alcançar as cavidades corporais, lúmen de um órgão ou para superfície externa do corpo.
 As glândulas endócrinas secretam seus hormônios para o liquido extracelular, em torno das células secretoras, e não em ductos. A secreção difunde-se para os capilares e é conduzida para o sangue.
 As glândulas mistas ou anfícrinas têm secreção exócrina e endócrina.
ÓRGÃOSSISTEMA ENDÓCRINO
Glândulas endócrinas e órgãos que possuem células secretoras
de hormônios
O sistema nervoso recepciona e conduz estímulos captados do meio, induzindo o sistema endócrino a reagir de acordo com as necessidades metabólicas.
ÓRGÃOS DO SISTEMA ENDÓCRINO
GLÂNDULAS ENDÓCRINAS: 
HIPÓFISE
 PINEAL
TIREÓIDE
PARATIREÓIDE
ADRENAL
ÓRGÃOS E TECIDOS CORPORAIS:
HIPOTÁLAMO		 TECIDO
TIMO			 ADIPOSO
PÂNCREAS		 PLACENTA
OVÁRIOS
TESTÍCULOS
RINS
ESTÔMAGO
FÍGADO
INTESTINO DELGADO
PELE
CORAÇÃO
SECREÇÃO DAS GLÂNDULAS ENDÓCRINAS
HORMÔNIOS
Mensageiros químicos de natureza protéica e lipídica lançados na corrente circulatória sanguínea e em líquido intersticial em resposta aos fatores externos ou processos que permitem o equilíbrio interno, atuando sobre a funcionalidade dos órgãos.
FUNÇÕES DOS HORMÔNIOS
1- PARTICIPAM DA REGULAÇÃO:
		# da composição química e do volume do meio interno
		# do metabolismo e do balanço energètico
		# do relógio biológico (ciclo circadiano)
		# da contração musculares dos músculos lisos e estriado cardíaco
		# das secreções glandulares
		# de algumas atividades do sistema imune
2- CONTROLAM O CRESCIMENTO E DESENVOLVIMENTO
3- REGULAM O FUNCIONAMENTO DOS SISTEMAS REPRODUTORES
 
 As glândulas endócrinas lançam os hormônios no fluido extracelular (corrente sanguínea e/ ou fluido intersticial) que os conduz aos órgãos alvo.
- Os hormônios se fixam quimicamente a um receptor protéico os receptores são continuamente sintetizados e degradados.
 REGULAÇÃO PARA BAIXO 	 (DOWN-REGULATION)
- Quando o hormônio está em quantidades excessivas
Diminui o número de receptores na célula-alvo.
Diminui a reatividade das células-alvo ao hormônio.
 REGULAÇÃO PARA CIMA 	 
(UP-REGULATION)
- Quando a concentração do hormônio é deficiente
Aumenta o número de receptores.
A célula-alvo fica mais reativa ao hormônio.
CLASSIFICAÇÃO DOS HORMÔNIOS DE ACORDO COM A DISTÂNCIA A PARTIR DO LOCAL DE SUA PRODUÇÃO
- HORMÔNIOS CIRCULANTES OU ENDÓCRINOS OU GERAIS:
 São secretados, em geral, por glândulas endócrinas
 Entram no sangue e atuam sobre células-alvo distantes
 São inativados pelo fígado e excretados pelos rins
- HORMÔNIOS LOCAIS:
Atuam localmente sem entrar na corrente sanguínea
 Podem ser parácrinos e autócrinos
HORMÔNIOS LOCAIS
Hormônios autócrinos – atuam sobre as mesmas células
Hormônios parácrinos – atuam sobre células vizinhas
EXEMPLOS DE HORMÔNIOS LOCAIS
# ACETILCOLINA – liberada nas terminações nervosas parassimpáticas e esqueléticas
# SECRETINA – liberada pela parede duodenal e transportada até o pâncreas,
	 onde provoca secreção pancreática aquosa. 
# COLECISTOCININA – liberada pelo intestino delgado e transportada até a 
	 	 a vesícula biliar, onde provoca sua contração. E para o fígado
	 estimulando a produção da bile.
São chamados de locais porque exercem efeitos locais específicos
EXEMPLO DE HORMÔNIO LOCAL:
GÁS ÓXIDO NÍTRICO – liberado pelas células endoteliais que revestem as os vasos sanguíneos, provocam relaxamento das fibras musculares lisas – vasodilatação, aumentando o fluxo de sangue.
HORMÔNIOS GERAIS
# A maioria é produzida pelas glândulas endócrinas.
# Conduzidos através do sangue para os órgãos-alvo.
# Ex: Norepinefrina e epinefrina secretados pela medula suprarrenal em resposta a estimulação simpática, induzem constrição dos vasos sanguíneos e elevação da pressão arterial.
 Hormônio do crescimento (age em quase todas as partes do corpo).
 Hormônio tireóideo (aumenta a velocidade das reações químicas em quase todas as partes do corpo)
CLASSIFICAÇÃO QUÍMICA DOS HORMÔNIOS
Hormônios solúveis em lipídios:
HORMÔNIOS ESTERÓIDES
HORMÔNIOS TIROIDIANOS
GÁS ÓXIDO NÍTRICO
Hormônios solúveis em água:
HORMÔNIOS AMINADOS
HORMÔNIOS PEPTÍDICOS E PROTÉICOS
HORMÔNIOS EICOSANÓIDES
HORMÔNIOS ESTERÓIDES
(solúveis em lipídios)
Derivados do colesterol
Sintetizados no retículo endoplasmático liso
Grande diversidade funcional
HORMÔNIOS ESTERÓIDES
SECRETADOS PELO CÓRTEX SUPRARRENAL:
 Cortisol – envolvido com a resposta ao estresse, 
 aumenta a pressão arterial e o açúcar no sangue, 
 suprime o sistema imune.
 Aldosterona – regula balanço de íons sódio e 
 potássio no sangue. 
HORMÔNIOS ESTEROIDES
SECRETADOS PELOS OVÁRIOS E PELA PLACENTA:
 Estrogênio – sinais sexuais
 Progesterona – age em todo corpo físico da mulher preparando-a para a gravidez
SECRETADO PELOS TESTÍCULOS:
 Testosterona – desenvolvimento e manutenção das características sexuais, importante na função sexual
HORMÔNIOS TIROIDIANOS (T3, T4)
(solúveis em lipídios)
- Sintetizados a partir de 2 moléculas de tirosina (aminoácidos).
- Regulam as taxas do metabolismo.
- Efeitos sistêmicos: maior contração cardíaca, maior atenção e ansiedade.
- Carência: causa déficit mental
Gás óxido nítrico (NO) – hormônio e neurotransmissor, radical
livre gasoso, altamente difusível.
É liberado pelas células endoteliais.
GÁS ÓXIDO NÍTRICO
(solúvel em lipídio)
HORMÔNIOS SOLÚVEIS EM ÁGUA
HORMÔNIOS AMINADOS – conservam um radical amina (_NH3+)
catecolaminas (epinefrina, norepinefrina e dopamina), liberados pelas
 glândulas suprarrenais em situação de estress.
 histamina (envolvido em respostas imunológicas), 
serotonina (regula ciclo circadiano, sono, apetite)
 melatonina (organização temporal dos ritmos biológicos 
 ciclo claro/escuro, processo regulatórios fisiológicos etc).
PRODUZIDOS PELA MEDULA ADRENAL, GLÂNDULA PINEAL, MASTÓCITOS NO TECIDO CONJUNTIVO, PLAQUETAS.
2) HORMÔNIOS PEPTÍDICOS E PROTÉICOS – HORMÔNIOS 
HIPOTALÂMICOS DE LIBERAÇÃO E INIBIÇÃO, OCITOCINA, HORMÔNIO
ANTIDIURÉTICO. HORMÔNIO DO CRESCIMENTO, ESTIMULANTE DA 
TIRÓIDE, ADRENOCORTICOTRÓPICO, FOLÍCULO-ESTIMULANTE, 
LUTEINIZANTE, PROLACTINA, ESTIMULANTE DOS MELANÓCITOS.
INSULINA, GLUCAGON, SOMATOSTATINA, POLIPEPTÍDEO 
PANCREÁTICO.
HORMÔNIO PARATIROIDIANO
CALCITONINA
SINTETIZADOS NO 
RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO RUGOSO
3) HORMÔNIOS EICOSANÓIDES – derivados do ácido araquidônio.
 (PROSTAGLANDINAS E LEUCOTRIENOS)
As prostaglandinas causam maior
permeabilidade capilar e tem o 
poder quimiotaxia, atraindo macrófagos
que fagocitam restos celulares 
durante o processo inflamatório.
Os leucotrienos são importantes 
constritores da musculatura lisa.
Participam dos processos inflamatórios
crônicos aumentando a permeabilidade
vascular, favorecendo o edema da zona
afetada.
TRANSPORTE DOS HORMÔNIOS PELO SANGUE
- Maioria dos hormônios solúveis em água circulam no plasma sob forma “livre” – não ligados às proteínas plasmáticas.
- Maioria das moléculas de hormônios solúveis em lipidíos se ligam à proteínas de transporte (ou transportadoras ou carreadoras) sintetizadas pelas células hepáticas.
FUNÇÕES DAS PROTEÍNAS DE TRANSPORTE
- Melhoram a transportabilidade dos hormônios solúveis em lipídios, por ficarem temporariamente solúveis em água;
- Retardam a passagem das pequenas moléculas dos hormônios pelo mecanismos de filtração renal, diminuindo a velocidade e intensidade perda hormonal pela urina;
- Formam reserva do hormônio presente na corrente sanguínea.
MECANISMO DE AÇÃO HORMONAL
- EFEITOS HORMONAIS NA CÉLULA ALVO:
	_ Alteração da permeabilidade da membrana plasmática;
	_ Estimulação do transporte de substâncias para dentro ou fora da célula-alvo;
	_ Alteração da velocidade ou intensidades das reações metabólicas;
	_ Produção de contração de músculos lisos ou cardíaco;
MECANISMO DE AÇÃO DOS HORMÔNIOS
 Os hormônios solúveis em água e transportados de forma livre têm seu receptor na 
 membrana da célula alvo.
 Os hormônios solúveis em lipidios e transportados a uma proteína carreadora têm
 os seus receptores no interior da célula.
Hormônio solúvel em lipídio se difunde para a célula;
O complexo receptor-hormônio ativado altera a expressão gênica;
O RNA mensageiro recém formado dirige a síntese de proteínas específicas, nos ribossomos;
As novas proteínas alteram a atividade celular, causando respostas fisiológicas.
MECANISMO DE AÇÃO DOS HORMÔNIOS SOLÚVEIS EM LIPÍDIOS
AÇÃO DOS HORMÔNIOS SOLÚVEIS EM ÁGUA
# Não podem difundir-se através da membrana plasmática para se fixar a receptores, no interior da célula-alvo;
# Os receptores para os hormônios hidrossolúveis são proteínas integrais da membrana plasmática;
# Hormônio hidrossolúvel fixo ao seu receptor na membrana plasmática, funciona como um primeiro mensageiro;
# Um segundo mensageiro é liberado no
 interior da célula, onde ocorre as respostas 
 estimuladas pelo hormônio.
FUNÇÕES METABÓLICAS INFLUENCIADAS POR AÇÃO HORMONAL
CONTROLE HÍDRICO
DISPONIBILIDADE DE CARBOIDRATOS PARA O TRABALHO CELULAR
ABSORÇÃO DE MINERAIS
PRESSÃO ARTERIAL
SURGIMENTO DOS CARACTERES SEXUAIS
MATURAÇÃO DE CÉLULAS REPRODUTIVAS
FUNÇÕES METABÓLICAS INFLUENCIADAS POR AÇÃO HORMONAL
ESTIMULAÇÃO DO CRESCIMENTO E DESENVOLVIMENTO
REGULAÇÃO DO CICLO MENSTRUAL FEMININO
SECREÇÃO DE LEITE DOS MAMÍFEROS
DILATAÇÃO DO CANAL VAGINAL E CONTRAÇÓES UTERINAS NO PARTO
REGULAÇÃO DO RELÓGIÓ BIOLÓGICO (CICLO CIRCADIANO)
REGULAÇÃO DO SISTEMA ENDÓCRINO
# Exercido por meio de um mecanismo de feedback negativo
1) A glândula endócrina tem tendência a secretar seu hormônio em excesso;
2) O hormônio exerce cada vez mais seu efeito sobre o órgão-alvo;
3) O órgão-alvo desempenha a sua função;
4) Quando a função é demasiada, algum fator produz um efeito de redução da 
 velocidade de secreção, diminuindo a concentração do
 hormônio.
REGULAÇÃO DO SISTEMA ENDÓCRINO
# Ocasionalmente, um sistema de feedback positivo contribui para a regulação
 da secreção hormonal. (a resposta intensifica o estímulo iniciador)
	_ Ex.: durante o parto a ocitocina estimula as contrações uterinas,
	 que estimulam maior liberação de ocitocina.
	_ Ex.: o surto do hormônio luteinizante (LH) resulta em ovulação
CONTROLE DA SECREÇÃO HORMONAL
- A regulação da secreção hormonal mantém a homeostasia e impede a 
produção excessiva ou deficiente de qualquer hormônio.
Acontece por : sinais do sistema nervoso, alterações químicas do sangue ou por
ação de outros hormônios.
EIXO HIPOTÁLAMO E HIPÓFISE
 O encéfalo é constituído pelo cérebro (telencéfalo e diencéfalo), tronco encefálico (mesencéfalo,
 ponte e bulbo) e cerebelo. 
O diencéfalo é formado pelo tálamo, epitálamo, hipotálamo e subtálamo.
 O hipotálamo é a porção anterior e inferior do diencéfalo e está conectada a glândula endócrina,
 denominada hipófise (anterior e posterior), por meio da haste hipofisária ou infundíbulo.
EIXO HIPOTÁLAMO E HIPÓFISE
 O hipotálamo é influenciado por dor, sono, estado de alerta, emoção, medo, raiva, sensações
 olfatórias e outros estímulos.
 No hipotálamo tem neurônios capazes de secretar hormônios estimulantes e inibitórios
 para a hipófise anterior (neurônios parvocelulares) e de secretar hormônios que serão
 liberados pela hipófise posterior (neurônios magnocelulares). 
 Os hormônios hipotalâmicos alcançam a hipófise anterior (ou adenohipófise) através da 
 circulação porta-hipofisário.
SISTEMA PORTA
A VIA SANGUÍNEA DIRETA QUE PERMITE 
OS HORMÔNIOS HIPOTALÂMICOS
ATUEM RAPIDAMENTE SOBRE AS 
CÉLULAS DA HIPÓFISE ANTERIOR,
ANTES QUE SEJAM DILUÍDOS OU
DESTRUÍDOS NA CIRCULAÇÃO
SISTÊMICA.
HIPOTÁLAMO - FUNÇÕES
CONTROLE DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
REGULAÇÃO : TEMPERATURA CORPÓREA
	 COMPORTAMENTO EMOCIONAL
	 CICLOS DE SONO E VIGILIA
	 INGESTÃO DE ALIMENTOS
	 INGESTÃO HÍDRICA
	 DIURESE
	 SISTEMA ENDÓCRINO
GERAÇÃO E REGULAÇÃO DO RITMO CIRCADIANO
EXPERIÊNCIAS DOLOROSAS, ESTRESSANTES E EMOCIONAIS ALTERAM 
AS ATIVIDADES HIPOTALÂMICAS.
HIPÓFISE ANTERIOR OU ADENO-HIPÓFISE
 A hipófise anterior tem células alvo para os hormônios hipotalâmicos estimulantes ou 
 inibitórios.
* Células corticotróficas, tireotróficas, gonadotróficas, somatotróficas e lactotróficas.
HORMÔNIOS ESTIMULANTES HIPOTALÂMICOS E HIPOFISÁRIOS
HORMÔNIOS ESTIMULAANTESHIPOTALÂMICOS
CÉLULASDA
HIPÓFISE ANTERIOR
HORMÔNIOS HIPOFISÁRIOS
ALVO FINAL
Hormônio liberador datireotropina(TRH)
Células tireotróficas
Hormônioestimulador datireoide(TSH)
Glândulatireoide
(estimula secreção de T3, T4)
Hormônio liberador do hormônio degonadotrofina(GnRH)
Células gonadotróficas
Hormônio folículo estimulante (FSH)
Hormônio Luteinizante (LH)
Ovário (produção de hormônios sexuais);
Testículos e ovários (produção de hormônios sexuais)
Hormônioliberador dacorticotropina(CRH)
Células corticotróficas
Hormônioadrenocorticotrófico (ACTH)
Córtex adrenal (secreção demineralocorticoides,glicocorticoidese androgênios)
Hormônio liberador do hormônio docrescimento (GHRH)
Célulassomatotróficas
Estimulaa secreção dohorrmôniodo crescimento (GH)
Quase todos os tecidos (atua
sobreo crescimento do corpo, estimulando
a síntese de proteínas
Hormônio liberador daprolactina(PRH)
Célulaslactotróficas
Estimulaa secreção daProlactina
Glândulasmamárias (preparação e manutenção da glândula mamária para secreção de leite)
HORMÔNIOS INIBITÓRIOS HIPOTALÂMICOS E HIPOFISÁRIOS
HORMÔNIOS ESTIMULAANTESHIPOTALÂMICOS
CÉLULASDA
HIPÓFISE ANTERIOR
HORMÔNIOS HIPOFISÁRIOS
Hormôniolinibidordo hormônio do crescimento (GHRH)
Célulassomatotróficas
Inibea secreção do hormôniodo crescimento (GH)
Dopamina
Célulaslactotróficas
Inibe a secreção daprolactina
HORMÔNIOS HIPOTALÂMICOS
HORMÔNIOS ESTIMULAANTESHIPOTALÂMICOS
ALVO FINAL
Hormônio anti-diurético (ADH)
Rins ( estimula a reabsorçãode água)
Ocitocina
Glândulas mamária ( estimula a ejeção de leite para os ductos)
GLÂNDULA HIPÓFISE POSTERIOR OU NEURO-HIPÓFISE
 A hipófise posterior não tem aspecto histológico glandular como a hipófise anterior.
- É formada por células gliais e por terminações nervosas dos neurônios hipotalâmicos.
 * NÃO SINTETIZA HORMÔNIOS
 Os neurônios hipotalâmicos produzem dois hormônios que são armazenados e secretados
 pela hipófise posterior. 
 * HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO (ADH) e OCITOCINA
HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO OU VASOPRESSINA (ADH)
Tem ação importante para o equilíbrio hídrico do organismo.
 A redução do volume sanguíneo, aumenta a osmolaridade. Os osmoreceptores recebem
 e conduzem a informação para o sistema nervoso central, resultando na produção do 
 ADH pelas células hipotalâmicas e a secreção pela hipófise posterior.
 ADH aumenta a permeabilidade dos ductos e túbulos coletores renais, reabsorvendo a maior
 parte da água. Conservando água no corpo e
 produzindo uma urina muito concentrada.
HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO OU VASOPRESSINA (ADH)
 O ADH age na musculatura dos vasos sanguíneos, resultando em vasoconstrição e aumento
 da pressão arterial. Além de aumentar a reabsorção renal de água e aumentar o volume 
 sanguíneo.
HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO OU VASOPRESSINA (ADH)
 O ADH diminui a atividade secretora das glândulas sudoríparas, reduzindo a intensidade
 da perda hídrica por perspiração (eliminação de suor)através da pele.
RINS PARAM DE RETER ÁGUA,
FORMANDO MAIOR VOLUME DE URINA.
AUMENTAM A
SECREÇÃO DAS
GLÂNDULAS SUDORÍPARAS
VASODILATAÇÃO
 O aumento do volume de água no organismo, diminui
 a osmolaridade do sangue, inibem os osmoreceptores 
 e interrompe a secreção de ADH.
DESEQUILÍBRIOS HOMEOSTÁTICOS
DIABETE INSÍPIDO (DI)
ANORMALIDADE COMUM ASSOCIADA À DISFUNÇÃO
 DA GLÂNDULA HIPÓFISE POSTERIOR
INCAPACIDADE DE SECRETAR OU RESPONDER AO ADH
HIPOSSECREÇÃO DE ADH – DIABETE INSÍPIDO NEURO-
 GÊNICO (causado por tumor cerebral, trauma cefálico
 ou cirurgia craniana que lese a hipófise posterior)
DIABETE INSÍPIDO NEFROGÊNICO – OS RINS NÃO RES-
 PONDEM AO ADH (excreção de grande quantidade
 de urina, como resultante da desidratação)
OCITOCINA
-Ocitocina é um hormônio produzido pelas células hipotalâmicas e secretadas pela hipófise
 posterior.
 Age nas glândulas mamárias durante a lactação e no miométrio durante o parto normal.
 A sucção mamária, o contato físico e visual, estimulam a produção e secreção da ocitocina
 por feedback positivo.
 A contração do colo uterino durante o parto normal, por feedback posistivo, estimula
 produção e secreção da ocitocina.
REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA
ESTÁCIO ENSINO SUPERIOR. Programa do Livro Universitário. Fisiologia Humana.
 Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008.
Material didático da disciplina de Fisiologia Humana. CARROL, ROBERT G. Fisiologia.
 Elsevier Médica, 1ª edição/2007.
3) ARTHUR C. GUYTON. Fisiologia Médica. Guanabara Koogan. 9ª edição.

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