aula de anti inflamatórios não esteroidais 05 10 2016

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Analgésicos comuns e Anti inflamatórios não 
esteroidais
Hazem Ashmawi
10/09/2016
Programa de Educação Continuada em Fisiopatologia e 
Terapêutica da Dor 
2016
Equipe de Controle de Dor da Divisão de Anestesia ICHC-FMUSP
Analgesia multimodal
Ghandi et al, Anesthesiology Clin. 2011:201-309
Anti inflamatórios não esteroidais
Introdução 
 Os analgésicos sistêmicos não opioides são provavelmente as 
medicações mais prescritas no tratamento da dor.
 Uso a partir do final do século XIX.
Introdução
 5 % consumo de medicamentos no mundo
 + automedicação
 Indicados para dor, febre, inflamação 
 Dor aguda e dor crônica (1 em 4 europeus - doença reumática)
 60% dos >60 anos nos EUA
  risco de sangramentoTGI 
 Usado há 2500 anos, extratos de plantas
 Até a década de 70, pouco se sabia sobre o modo de ação 
dos AINEs
 Mecanismos centrais
 Hanzlick, 1926 (citado por Jurna, 1997)
 “Salicilatos são capazes de aliviar a dor por ação principalmente central”
 Woodbury, 1965 (Goodman & Gilman)
 “Salicilatos são capazes de aliviar alguns tipos de dor através de efeito depressivo 
seletivo sobre o SNC”
 Mecanismos periféricos
 Vane, 1971
 Descoberta que a aspirina age inibindo a síntese de prostaglandinas
 Ferreira, 1972 e Ferreira et al, 1973
 Sensibilização periférica das prostaglandinas
voluntários saudáveisHistamina, bradicinina e PGE2
DOR INFLAMATÓRIA
Ferreira, SH. Nature New Biol 1972, 240:200-3.
Sensibilização periférica
 Em 1976, Hemler & Lands isolaram a ciclooxigenase (J Biol Chem
1976, 251:5575-9)
 Em 1991, Kujubu et al., identificaram as duas isoformas das 
ciclooxigenases (J Biol Chem 1991, 266:12866-72). 
 Em 1992, Xie et al, descobriram primeiro inibidor específico da 
COX-2 (Drug Dev Res 1992, 25:249:65).
FitzGerald G and Patrono C. N Engl J Med 2001;345:433-442
Cascata de produção de Prostaglandinas
“Bolso 
Lateral”
hidrofílico
Canal
Hidrofóbico
Terminal N
Terminal C
contendo
sítios ativos
Arginina
na 120
COX-1 COX-2
Terminal N
Canal
Hidrofóbico
Isoleucina 
na posição
523 fecha
a “bolso 
lateral”
hidrofílico
Valina
(menor)
na 523
abre a 
“bolso 
lateral”
hidrofílico
Arginina
na 120
Terminal C
contendo
sítios ativos
Kurumbail RG, et al. Nature 1996; 384: 644-8
Estruturas da COX-1 e COX-2
COX-1
Terminal N
Grupo
carboxílico
do AINE
forma 
“ponte salina”
com 
Arginina
na 120
Terminal C
contendo
sítios ativos
AINE
(flurbiprofeno)
Grupo fenil
aloja-se
no canal
hidrofóbico
COX-2
Terminal N
Grupo
carboxílico
do AINE
forma 
“ponte
salina”
com 
Arginina
na 120
Terminal C
contendo
sítios ativos
AINE
(flurbiprofeno)
Grupo fenil
aloja-se
no canal
hidrofóbico
Kurumbail et al, Nature 1996; 384: 644-648
AINEs não seletivos - ligação não-específica na COX-1 e COX-2
Terminal N
COX-1
Terminal C
contendo
sítios ativos
A molécula
não tem
grupo
carboxílico
para ligar-se
à Arginina
na 120
Cadeia lateral lmpede a entrada no
canal mais estreito da COX-1
Inibidor Específico da COX-2 - cadeia lateral inibe a 
entrada no canal mais estreito da COX-1
Kurumbail et al, Nature 1996; 384: 644-648
AINEs – efeitos anti-hiperalgésicos 
centrais e periféricos
 Os AINEs são agentes antinociceptivos potentes.
 Reduzem a dor em diferentes condições.
 Ação através da inibição da síntese de prostaglandinas tanto na 
periferia como no SNC.
 AINEs: analgésico – anti-hiperalgésico
 Diferenciação entre efeito central e periférico
 Efeito central e periférico
 Sítio de administração da droga
o Sistêmica
o Local
o Intratecal
 Retirada e distribuição da droga do local de administração
o Propriedades físico-químicas da droga
o Mecanismos de transporte
o Fluxo sanguíneo local e sistêmico
o Permeabilidade da BHE à passagem do AINE
Ranking de ação analgésica por 
mecanismo central
 Indometacina
 Cetorolaco
 Ibuprofeno
 AAS
 Paracetamol
Malmberg & Yaksh, J Pharmacol Exp Ther 1992, 263: 136-46. 
Burian & Geisslinger, Pharm & Ther 2005, 107:139-54.
sensibilização
Ação periférica – sensibilização periférica
 Uso tópico
 Efeito periférico importante nas duas primeiras semanas (Lin et al, 
BMJ 2004, 329:324)
 Classificação química
 Inibição COX1/COX-2
 Grau de acidez (absorção)
Classificação dos AINEs
Classificação dos AINEs
Classificação dos AINEs
 Derivados do AAS
 paraaminofenol
 ácido indolacético
 derivados pirazolônicos
 ácidos pirrolacéticos
 ácidos propiônicos
 Aspirina
 paracetamol
 indometacina
 dipirona
 diclofenaco
 aclofenaco
 ibuprofeno
 naproxeno
 cetoprofeno
 flurbiprofeno
 Oxicams
 inibidores seletivos da 
COX-2
 Piroxicam
 Tenoxicam
 Meloxicam
 Celecoxibe
 Etoricoxibe
 Parecoxibe
Agente Dose Pico de 
efeito 
Duração Analgesia Antiinflamação Antipirese 
AAS 325-1000 (4 ou 
6hs) 
2 4-6 +++ +++ +++ 
Paracetamol 325-1000 (4 ou 
6hs) 
0,5-1 4-6 +++ 0 +++ 
Dipirona 0,5-2 (4-6hs) 2 4-6 +++ + +++ 
Indometacina 25-75 2 6-8 +++ +++ +++ 
Diclofenaco 50 (8hs) 0,6-1,6 8 +++ +++ +++ 
Naproxeno 250-500 (8-12hs) 2 8-12 +++ +++ ++ 
Cetoprofeno 50-100 (6-8hs) 1-2 6 ++ +++ + 
Piroxicam 20 (12-24hs) 2-4 >24 +++ +++ + 
Celecoxibe 200 (12/12h) 6-8 12 ++ ++ + 
Parecoxibe 40-80 (12/12hs) 6-8 24 +++ +++ + 
Etoricoxibe 60 (24hs) 12 24 +++ +++ + 
 
Principais mecanismos de ação
AINEs: segurança
 Irritação gástrica 
 Antipirese
 Retenção de sódio
 Insuficiência renal aguda
 Anticoagulação
 Efeitos no SNC
 Disfunção hepática
Efeitos não antiinflamatórios dos AINEs
Segurança gastrointestinal
 EUA: 16000 óbitos
 100.000 internações/ano
 Após 2 meses de tratamento:
 Úlcera
 EED: 1 em 5
 Sintomática: 1 em 68
 Sangramento: 1 em 145
 Óbito: 1 em 1220
Tramer et al, 2000; Pain 85:169-82
 No Reino Unido 15% dos idosos eram usuários crônicos de AINE
 Nos EUA, 10% dos idosos pacientes institucionalizados eram
usuários de AINE (prescrição médica) [18]
 Na Suécia, 17% da população idosa usa AINE
 30% usa anti trombóticos
 12% usa IRSS
Seager, Hawkey. BMJ 2001; 323:1236-9.
Lapane et al. JAGS 2001; 49:577-84.
Ljung, Lgergren. Drugs Aging 2011; 28:469-76
Gastroduodenal  prostaglandinas
 Muco e Bicarbonato
 Fluxo sanguíneo submucoso
 Renovação células endoteliais
 Imunidade celular da mucosa gástrica e duodenal
 Anti-COX-2 reduzem incidência de efeitos gástricos, porém dependente da 
dose
COX-2 efeito favorável na cicatrização de úlceras 
 Maior causa de morbidade associada aos AINEs.
 Entrada de ácidos fracos no intracelular 
 pH, entrada de formas não ionizadas e transformação nas formas ionizadas
 lesão mitocondrial
 inibição da COX-1 com diminuição da PGE2 e PGI2
 redução da secreção ácida
 estímulo da secreção de muco protetor
 efeito vasodilatador
 secreção de bicarbonato duodenal 
Irritação gástrica
 Ocorrem em sobredoses
 Nefrotoxicidade 
 Hepatotoxicidade
 Trombocitopenia 
Efeitos colaterais e tóxicos
CATEGORIAS DE 
EVIDÊNCIA
NÍVEL GRAU DE RECOMENTADAÇÃO GRAU
Metanálise ou RCT 1A Categoria 1 de evidência A
Ao menos 1 RCT 1B
Ao menos 1 estudo 
controlado sem 
aleatorização
2A Categoria 2 de evidência ou 
recomendação extrapolada da 
categoria 1
B
Ao menos 1 estudo 
experimental
2B
Estudos descritivos tais 
como estudos 
comparativos, casocontrole
3 Categoria 3 de evidência ou 
recomendação extrapolada das 
categorias 1 e 2
C
Relato de experts ou 
experiência clínica de 
autoridades na área
4 Categoria 4 de evidência ou 
recomendação extrapolada das 
categorias 2 e 3
D
• Recomendações em idosos:
– AINEs não devem ser primeira escolha
– Risco CV, renal e GI (Nível 3, Grau C)
• Hipertensão arterial:
– Medir e monitorar a PA após algumas semanas de início do AINE 
(Nível 1, Grau A)
– Se houver aumento de PA após introdução do AINE, a dose do anti 
hipertensivo ou AINE deve ser modificada (Nível 1, Grau A)
The Journal of Rheumatology, 2006; 33:1
 Risco GI associado a AINEs:
 História prévia de sintoma GI (risco aumentado em 3x)
 Idade > 75 anos
 Uso de esteroides
 Não uso de AINEs nos últimos 30 dias
 Artrite reumatoide intensa
 Uso concomitante de Inibidores recaptação serotonina e aspirina
Recomendações para uso de AINEs 
baseado em risco CV e GI 
CATEGORIA DE RISCO CV NENHUM OU BAIXO 
RISCO GI COM USO DE 
AINEs
RISCO GI COM USO DE 
AINEs
Nenhum risco CV
Sem aspirina
AINE não seletivo Inibidor de COX-2 seletivo ou 
COX não seletivo + IBP;
COX-2 seletivo + IBP para 
pacientes com sangramento GI
Risco CV 
Com aspirina
Naproxeno ; adicionar IBP se 
risco de aspirina + AINE induz 
risco GI que mereça proteção 
GI
IBP independente do AINE; 
Naproxeno se o risco CV supera 
o risco GI;
Inibidor de COX-2 seletivo + 
IBP para pacientes com história 
de sangramento GI
Analgésicos não opioides
Analgésicos não opioides
 Dipirona
 Paracetamol 
Dipirona
 Mecanismos de ação
 Mecanismos centrais
 Inibição de prostaglandinas no SNC (corno dorsal da medula)
 Mecanismos periféricos
 Ativação de canais de K+
 Bloqueio do influxo de Ca++
Dipirona Sódica
 Derivado pirazolônico
 Analgésico, antiespasmódico, antitérmico e anti inflamatório.
 Dose: 30 mg/Kg
 Dose máxima diária: 8g.
 Hepatopatas, nefropatas e cardiopatas.
*Analgesia dose-dependente.
Dipirona
 Lançada em 1922 pela Hoechst
 Presente na maior parte dos países da União Europeia e 
América Latina
 Proibida nos EUA, Reino Unido, Suécia e India
 Riscos de agranulocitose
Paracetamol
 Metabólito liga-se ao glutation hepático.
 Hepatopatas (hepatites, cirrose, etilistas, metas 
hepáticos) queda da reserva de glutation.
 Ligação com proteínas do hepatócito e morte celular, 
até necrose hepática fulminante.
 Dose: 2-3g/dia.
* Restrição em hepatopatas
 Efeito analgésico e antipirético
 Ação sobre prostaglandinas centrais
 Absorção intestinal
Paracetamol
Paracetamol
 Mecanismos de ação
 Mecanismos centrais
 Inibição de PGs
 Mecanismos periféricos
 Inibição de PGs
Droga Dose Via de 
administração
Dipirona 15 a 30 
mg/kg
Oral ou venosa
Paracetamol 7 a 15 
mg/kg
Oral