Pigmentações e Calcificações Patológicas

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FACULDADE MAURÍCIO DE NASSAU 
CURSO DE ENFERMAGEM E NUTRIÇÃO 
PATOLOGIA GERAL 
 
 
 
 
 
Pigmentações e Calcificações Patológicas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
São Luís - MA 
2017 
 
 
 
 
 
 
 
Pigmentação. Calcificação 
 
I - PIGMENTAÇÃO 
 
Pigmentação: Vem do latim, “cor para pintar”. Por dedução se trata de uma tinta, uma 
substância com cor própria. Geralmente as substâncias coloridas da natureza estão diretamente 
relacionadas à sua coloração, como é o caso da clorofila (verde), da hemoglobina (vermelha), da 
xantofila (amarela), a melanina (pigmentação da pele), os licopenos (vermelhos) e os carotenoides 
em geral (de amarelo a vermelho) que são precursores da vitamina A. 
O processo pigmentação em si consiste na formação ou acúmulo de pigmentos em 
determinada região do corpo, esses processos podem ser endógenos geralmente por alterações 
bioquímicas, as quais causam acúmulo ou redução de pigmentação em certas doenças, vale lembrar 
que a pigmentação pode ser um processo fisiológico normal ou patológico, o conceito não é restrito. 
Sendo assim, as pigmentações podem ser de origem endógena, quando o pigmento é 
produzido pelo próprio corpo, ou de origem exógena, quando a substância entra no corpo e se 
acumula em alguma estrutura, a porta de entrada dessas substâncias pode ser a via respiratória, 
digestória e parenteral. 
 
1- Pigmentações Endógenas 
 
1.1- Hemoglobínicas (derivados da hemoglobina) 
 
1.1.1- Pigmentos biliares: O principal pigmento biliar é a bilirrubina, que é o produto 
final do catabolismo do grupo Heme da hemoglobina e em doses normais no corpo esta substância 
tem as seguintes funções: 
Ação antioxidante (combate aos radicais livres); 
Modulação do sistema imunológico ao inibir a fitoemaglutinina (substância derivada de 
plantas leguminosas com feijão) cuja função é estimular a mitose de linfócitos, também inibe a 
produção de IL-2 (induz a maturação de linfócitos B e de células T). 
 
Aplicações da Bilirrubina na Medicina: Os médicos estão sempre interessados neste 
pigmento, pelos seguintes motivos: 
 1) A bilirrubina não conjugada em excesso no sangue pode levar a dano neurológico 
severo, inclusive com risco de morte; 
2) A bilirrubina está associada a diversos distúrbios hepáticos e o conhecimento de seu 
metabolismo é fundamental para entender essas doenças; 
3) No trato digestório, o aumento de bilirrubina na bile é consequência de distúrbios 
hemolíticos, este excedente é grande fator de formação de cálculos pigmentares associados ao 
cálcio, como o bilirrubinato de cálcio, a presença destes cálculos pode obstruir os dutos biliares 
(cístico, colédoco) bem como obstruir a saída comum com duto pancreático, que quando obstruído 
causa sério quadro de pancreatite aguda e esteatonecrose. 
 
O aumento de bilirrubina sérica (hiperbilirrubinemia) se dá por dois mecanismos lógicos – 
ou há aumento na produção da bilirrubina ou há problemas em sua degradação. Clinicamente a 
hiperbilirrubinemia se manifesta pela icterícia. 
 
Metabolismo da bilirrubina 
 
Formação da bilirrubina: 
 80% Provém da destruição das hemácias por macrófagos (feita na medula óssea, 
baço, fígado). São 8g de Hb desintegradas por dia. O restante da bilirrubina se origina de outras 
substâncias que usam o anel de porfirina (citocromo P450, triptofano, catalase) e do que tem de Hb 
livre no sangue. 
O mecanismo de produção da bilirrubina segue as seguintes etapas: 
 
Separação na hemoglobina do grupo heme (proteína com ferro) do grupo globina (proteína 
isolada); 
Abre-se então o anel de porfirina do grupo Heme por oxidação, por meio da enzima heme 
oxidase, formando a biliverdina, ferro e CO. A biliverdina é rapidamente então reduzida pela 
enzima bilirrubina redutase (uma fosfoproteína). 
 
Transporte no Sangue: A bilirrubina (Bb) que cai na circulação e insolúvel e podo ou não 
estar ionizada é chamada de bilirrubina não conjugada, esta proteína não pode ser eliminada 
diretamente, ela precisa ser conjugada com o ácido glicurônico (hepatócitos) para ser solúvel e 
eliminada. A Bb não conjugada no plasma é transportada 91% ligada à albumina, o restante a 
apoliproteínas D. 
 
Em crianças, se os níveis de bilirrubina não conjugada chegarem a níveis superiores a 300 
micromols por litro de sangue, bilirrubina atravessa a barreira hematoencefálica e se liga à núcleos 
cerebrais por receptores N-metil-aspartato, impregnando-os com uma cor amarelo-ovo. O nome 
kernicterus vem do alemão kern=núcleo + icterícia. 
 
Captação e transporte pelo Hepatócito: Ocorre no espaço de disse (entre os capilares 
sinusoides e os hepatócitos) por sistemas transportadores de ânion independentes de sódio 
(transporte ativo) que parecem ser modulados por hormônios sexuais, essa captação também pode 
ser feita por difusão. Dentro do citoplasma do hepatócito a Bb é então ligada a duas proteínas que as 
mantém fortemente hidrofóbicas (ligantina e proteína Z). Baixos níveis de ligantina estão 
relacionados com a icterícia fisiológica do recém-nascido. 
 
Conjugação com o ácido glicurônico: A partir daí a Bb passa a ser chamada de 
bilirrubina-conjugada. Sua conjugação ocorre nos lisossomos e é feita pela enzima Bb Uridina 
Difosfato (UDP) Glicuronosiltransferase 1A1 (Bb UGT 1A1) é um grupo de 15 enzimas que fazem 
transporte de porcarias ligadas ao ácido glicurônico no fígado. É uma dupla reação de esterificação 
(ácido + álcool --> éster + água) em dois sítios da bilirrubina. 
A Bb diesterificada é inócua, se liga fracamente à albumina e pode ser excretada pela urina 
quando está em excesso no plasma, por ser bem solúvel em água. Na bile, cerca de 70 a 90% de seu 
conteúdo é Bb diesterificada; o restando é monoesterificada. 
 
Excreção nos canalículos biliares: 
Do hepatócito para os canalículos biliares, trabalham ao proteínas MRP (Multidrug 
Resistent Protein): 
MRP-2 – Faz o transporte para os canalículos com uso de ATP; 
MRP-3 – Quando há obstrução dos canalículos essas proteínas transportam a bile 
conjugada para o plasma. 
A partir daí a bile segue a anatomia do fígado até desembocar nos dutos hepáticos e 
vesícula biliar. 
 
No intestino: 
Há reação da Bb com bactérias da microbiota e formação de urobilinogênio (pode ser 
reabsorvido e excretado nos rins), além de compostos intermediários. O urobilinogênio então sofre 
oxidação natural, sem ação de enzimas, no intestino e se converte em estercobilina, que dá a cor 
característica das fezes. 
 
Bilirrubina direta e indireta: A bilirrubina conjugada, por ter mais sítios de lição e ser 
uma proteína mais aberta, sem mutias pontes de hidrogênio (devido a sua esterificação) reage 
diretamente com os diazo reagentes sendo chamada então de bilirrubina direta. Já a bilirrubina não 
conjugada, ela precisa ser posta para diluição e esterificação com algum álcool para somente depois 
reagir com o diazo reativo, daí o seu nome: bilirrubina indireta. 
 
Icterícia: Bb acima de 35micromols por litro de sangue. Sua deposição se dá 
predominantemente na pele, mucosas, fígado e rins e a coloração vai de amarelo-negra à 
tonalidades de verde. Microscopicamente a bilirrubina depositada é vista como grânulos os glóbulos 
amorfos castanho-esverdeados a negros, muito visíveis no citoplasma dos hepatócitos e das células 
de Kupfer, além de ser possível visualizar na luz dos canalículos biliares, com nome particular de 
“cilindros biliares” para a deposição anormal. 
 
Sendo assim, podemos classificar as alterações de bilirrubina como: 
 
1) Aumento da produção de bilirrubina (como na destruição precoce de hemácias); 
2) Redução nacaptação e transporte pelos hepatócitos (em situações de isquemia, em que 
as bombas iônicas falham, por exemplo; na deficiência de ligantinas); 
3) Diminuição da conjugação de Bb 
4) Redução na excreção celular de Bb 
5) Obstrução na eliminação canalicular intra e extra-hepática de Bb. 
 
Vale lembrar que a icterícia após o nascimento é benigna e transitória, porque o transporte a 
conjugação e a excreção do bebê ainda são baixos. A fototerapia é um tratamento simples e 
adequado a essas fases, ela transforma a bilirrubina insolúvel em lumibilirrubina por um processo 
de fotoisomerização que quebra algumas ligações de hidrogênio e polares na proteína e a deixam 
mais aberta, sendo um composto solúvel. 
 
1.1.2- Hematoidina: Trata-se de uma mistura de lipídeos e um pigmento semelhante à 
bilirrubina (Bb) que se forma em focos hemorrágicos, a partir do sexto dia após o sangramento. 
Tem origem conseqüente à degradação das hemácias extravasadas pelos macrófagos locais. E, até 
então, não se conhece repercussões deste para o organismo. 
Tem a cor vermelho-alaranjada intensa e pode apresentar-se sob a forma de pequenos 
grânulos, de filamentos delicados ou de pequeninas placas romboidais ou cristais dispostos 
radialmente, variando suas dimensões entre 2 e 200 µm. Sua coloração (vermelho-alaranjada) 
parece ser resultante da adsorção do pigmento de Bb-símile hidrofóbico pelos lipídeos acumulados. 
À microscopia eletrônica, os cristais de hematoidina são constituídos de uma parte central 
formada por fendas vazias, provavelmente representando cristais de colesterol, circundadas por 
agregados de membranas similares à bainha de mielina. 
 
1.1.3- Hemossiderina: Trata-se também de um pigmento resultante da degradação da 
hemoglobina e que contém ferro. Junto com a ferritina, constituem as principais formas de 
armazenamento intracelular de ferro. 
 
 Metabolismo do Fe 
 
O ferro participa de diversos processos metabólicos, como transporte de oxigênio e de 
elétrons (hemoproteínas) e síntese de DNA (enzima ribonucleotídeo redutase). Configurando-se, 
portanto, vital para todos os seres vivos e em razão de sua participação em diversas funções 
celulares, se faz necessário um constante equilíbrio entre sua absorção, transporte, armazenamento e 
utilização. Em concentrações elevadas, por se tratar de um metal altamente reativo, é capaz de 
catalisar a formação de radicais livres de oxigênio, podendo peroxidar lipídeos, proteínas, DNA, 
entre outros componentes celulares. É, então, armazenado e/ou seqüestrado por várias proteínas; a 
exemplo da ferritina, da hemossiderina, da melanotransferrina, da lactotransferrina, da transferrina e 
das heme e metaloenzimas; para evitar o efeito oxidativo, potencialmente lesivo, deste metal em 
excesso. 
 
Distribuição do Ferro no organismo 
 
O ferro corporal encontra-se distribuído na hemoglobina (60-70%); nas mioglobinas, 
citocromos e enzimas que contêm ferro (10%); e como ferritina e hemossiderina (20-30%) nos 
hepatócitos e macrófagos do fígado, baço, medula óssea e linfonodos. Sendo a quantidade deste de 
aproximadamente 35mg/Kg do peso corporal das mulheres e 45mg/Kg do peso corporal dos 
homens. 
 
Armazenamento e transporte de Fe 
 
A apoferritina é uma proteína de 24 subunidades, capaz de armazenar até 4.500 moléculas 
de ferro. Esta proteína promove a nucleação e mineralização do ferro, além de estabilizar a 
armazenagem desse metal por longos períodos . A associação desta proteína (apoferritina) com o 
ferro, da origem à ferritina. Esta última encontra-se amplamente distribuída pelo citoplasma sob a 
forma de micelas (partículas eletrodensas, com cerca de 6mm de diâmetro), em geral, arranjadas em 
tétrades. Podendo, também, ser encontrada nas hemácias como resíduo da ferritina do eritroblasto. 
A quantidade de ferritina nas hemácias reflete o balanço entre a oferta de ferro para a 
medula óssea e a necessidade de síntese de hemoglobina, mostrando-se diminuída na anemia por 
deficiência de ferro. Quando há oferta excessiva de ferro, a ferritina forma a hemossiderina. 
Seguindo 3 fases descritas a seguir: incorporação da ferritina do citosol a lisossomos secundários 
(siderossomos); desnaturação seguida de degradação enzimática das proteínas da membrana 
envoltória; persistência de agregados maciços e insolúvais de ferro (hemossiderina). Ao 
microscópio de luz, a hemossiderina aparece como grânulos intracitoplasmáticos grosseiros, 
castanho-escuros ou amarelo-dourados. 
 
Conseqüências do excesso de Fe 
 
A deposição excessiva de hemossiderina nos tecidos pode ser localizada ou sistêmica. 
Sendo a primeira encontrada nas hemorragias, onde a hemossiderina é encontrada no interior de 
macrófagos cerca de 24-48 horas após o início do sangramento (hemossiderose localizada). A 
transformação progressiva das hemácias extravasadas em hemossiderina na área de hemorragia 
pode ser evidenciada macroscopicamente nas contusões cutâneas, 1-3 dias depois de sua ocorrência. 
Logo após um traumatismo, a hemorragia é vista como uma área vermelho-azulada ou negro-
azulada, devido à presença de hemoglobina desoxigenada. Com o início da degradação da 
hemoglobina e a formação de biliverdina e BB, a pele adquire tonalidade verde-azulada a amarelada 
e, finalmente, com a formação de hemossiderina, cor ferruginosa ou amarelo-dourada. A deposição 
sistêmica de hemossiderina (hemossiderose sitêmica) ocorre em consequência do aumento da 
absorção intestinal do fero, observado especialmente nas anemias hemolíticas e após transfusões de 
sangue repetidas. O pigmento acumula-se nos macrófagos do fígado, baço, medula óssea, 
linfonodos e, mais esparsamente, nos da derme pâncreas e rins. Em longo prazo, pode haver 
deposição de hemossiderina no parênquima de alguns órgãos, como o fígado, pâncreas, coração e 
glândulas endócrinas. Mesmo ocorrendo deposição intraparenquimatosa do pigmento, não há, na 
maioria dos pacientes, lesão celular suficiente para provocar distúrbio funcional dos órgãos 
afetados. 
A hemossiderose sistêmica pode ocorrer segundo duas causas: hemocromatose primária 
(idiopática, onde há aumento da absorção do ferro sem causa conhecida) e secundária (onde há 
aumento da absorção de ferro associado com doenças genéticas). Como exemplos de 
hemocromatose secundária tem-se a deficiência da proteína plasmática transportadora do ferro 
(transferrina) e a eritropoese deficiente (a ex. da talassemia maior, anemia sideroblástica hereditária 
ligada ao cromossomo Xe deficiência da enzima piruvato cinase). A deposição excessiva de 
hemossiderina nos macrófagos, interstício e células parenquimatosas do fígado, pâncreas, pele, 
hipófise e coração, além de outros órgãos, produz hipotrofia e fibrose do parênquima. Esse processo 
resulta em cirrose hepática, hipotrofia do pâncreas exócrino e endócrino, provocando diabetes 
(conhecido como diabetes bronzeado, devido à pigmentação bronzeada da pele nesses pacientes), 
hipogonadismo e insuficiência cardíaca. A hemocromatose primária é uma doença rara, embora com 
elevada prevalência na população de ascendência norte-européia, de herança autossômica recessiva, 
caracterizada por aumento de três a quatro vezes dos níveis da absorção intestinal diária do ferro e 
sua deposição progressiva nos tecidos, sob a forma de hemossiderina (a quantidade de ferro atinge 
3-5 g/100g de tecido seco, contra 0,5-1,0 g em condições normais). Devido à limitada capacidade 
do corpo humano de excretar ferro, o aumento da sua absorção resulta no acúmulo desse metal em 
vários órgãos. 
 
1.1.4- Hematina: Também conhecido como ferriprotoporfirina IX, resultando da ação 
de um ácido forte sobre a hemoglobina, trata-se de outro derivado da fração heme contendoferro. 
Pode ser encontrado ao redor de vasos ou em áreas hemorrágicas, sendo originado de hemólise ou 
ainda pode se formar em cortes de tecidos fixados pelo formol com pH abaixo de 5. Aparece como 
grânulos de cor negra ou negro-azulada, no interstício ou dentro de macrófagos, bem como na cor 
castanha, quando obtido in vitro pelo tratamento da hemoglobina com soluções diluídas de ácidos 
ou bases fortes. Nos casos de transfusões maciças ou após hemólise excessiva, este pigmento pode 
ser encontrado no lúmen dos túbulos renais. 
 
1.1.5- Pigmento Malárico: O hemozoína ou pigmento malárico é produzido a partir 
da degradação da hemoglobina pelos parasitas da malária durante sua evolução no interior das 
hemácias. 
Com a formação de merozoítas, rompem-se as hemácias e os parasitas são liberados, 
enquanto o pigmento, sob a forma de grânulos castanho-escuros, acumula-se nos macrófagos do 
fígado, baço, medula óssea, linfonodos e de outros locais, aí permanecendo por muitos anos. A 
quantidade de pigmento nos tecidos aumenta com a duração da infecção. O pigmento malárico é 
inerte e não-tóxico, mas sua retenção maciça em grande número de monócitos circulantes e 
macrófagos pode contribuir para a redução da resposta imunitária observada em muitos pacientes 
portadores dessa parasitose. Diversos estudos mostram diminuição ou bloqueio de importantes 
funções celulares, tais como geração da explosão respiratória, capacidade de realizar a fagocitose, 
atividade da proteína cinase C, expressão do complexo maior de histocompatibilidade classe II, 
expressão de CD54 e CD11c, e redução dos níveis de IL-12 pelos monócitos repletos de pigmento 
malárico. Além disso, demonstrou-se que o pigmento malárico induz a síntese e liberação, pelos 
monócitos do sangue periférico e macrófagos, de IL-1β e IL-10, e de pirógenos endógenos, como 
TNFα, MIP-1β, substância que poderiam estar relacionadas aos episódios de febre característicos da 
malária. O pigmento malárico também parece estar relacionado com a anemia malárica. Além da 
destruição das hemácias, a anemia resulta da inibição da eritropoese por uma substância ainda não 
identificada, possivelmente um fator inibidor da migração de macrófago liberado pelos macrófagos 
após fagocitose do pigmento malárico ou de hemácias parasitas. 
Algumas das drogas utilizadas no tratamento da malária, como a cloroquina, impedem a 
continuação do processo e o seqüestro de novas moléculas de uma substância produzida durante 
esse processo (heme), levando à morte do parasita por acúmulo desta substância (heme) não 
seqüestrada. 
 
1.1.6- Pigmento Esquistossomótico: O verme adulto do gênero Schistosoma, após 
ingerir no sangue do hospedeiro, como fonte de nutrientes, inicia em seu tubo digestivo a produção 
deste pigmento. A formação do pigmento esquistossomótico, tem continuidade pela ação de uma 
cisteína proteinase (hemoglobinase), presente no intestino deste parasita, que degrada a globina 
(proveniente do sangue ingerido), tendo como produto desta degradação enzimática, um polímero 
do heme, que é regurgitado, intemitentemente, pelo verme adulto na circulação sanguínea do 
hospedeiro. Depois de formado, este pigmento se acumula como grânulos castanho-escuros ou 
negros nas células de Kupffer, nos macrófagos do baço e no conjuntivo dos espaços portobiliares. 
A deposição deste pigmento, enretanto, não traz maiores repercussões para o organismo do 
hospedeiro. 
 
1.2- Melanina 
 
A cor da pele é determinada por uma combinação dos pigmentos produzidos na pele e das 
cores naturais das camadas superiores da pele. Sem pigmentação, a pele teria uma coloração 
branco-pálida com tonalidades variáveis de rosa decorrentes do fluxo sangüíneo através da pele. O 
principal pigmento da pele é a melanina, um pigmento endógeno, marrom-escuro ou preto, que não 
é um derivado da hemoglobina, sintetizado por células (melanócitos) que estão dispersas entre as 
outras células da camada superior da pele, a epiderme. 
A melanina é amplamente encontrada em animais e plantas, contribuindo 
significativamente com a diversidade da cor observada na pele, cabelos e olhos dos seres humanos, 
bem como da plumagem das aves. Esse pigmento tem como funções a determinação, junto com 
outros pigmentos, da impressão visual da cor da pele, a proteção contra a radiação ultravioleta B 
(fotoproteção), absorção de calor, cosmética, camuflagem em várias espécies animais e reforço da 
cutícula de insetos e parede de células vegetais. 
Existem duas classes de melanina: a eumelanina, a qual é insolúvel, de cor castanha a 
negra, com ação fotoprotetora e antioxidante, e a feomelanina, solúvel em solução alcalina, de cor 
amarela a vermelha e com efeito antioxidante. 
A síntese da melanina ocorre nos melanócitos, especialmente na pele, globo ocular e 
leptomeninge (pia-máter e aracnóide). Além disso, neurônios em algumas regiões cerebrais, como a 
substância negra, locus ceruleus e núcleo dorsal do vago, sintetizam neuromelanina, a qual é um 
polímero complexo formado de melanina, dopa, dopamina e peptídeo. 
Os melanócitos são células modificadas, dendríticas, que além de produtores, também 
exercem a função de distribuir a melanina às células da epiderme diretamente relacionadas, os 
queratinócitos. Os melanócitos se originam da crista neural de onde migram, durante a vida 
embrionária, para o sistema nervoso central; estruturas oculares; mucosas e epitélio folicular e 
interfolicular da pele. Nesta, à microscopia de luz e corados, os melanócitos se apresentam como 
células claras localizadas entre os queratinócitos basais da epiderme e da matriz do pelo, no topo da 
papila do pelo. 
A relação entre o número de queratinócitos basais e de melanócitos é ao redor de 1 para 10; 
na face, na fronte e nos epitélios genital, nasal e oral, o número de melanócitos pode ser o dobro do 
de outras áreas. A diferenciação dos melanócitos é propiciada por mediadores químicos produzidos 
pelos queratinócitos vizinhos, além de células de Langerhans e fibroblastos. 
 
 Melanócito 
A biossíntese da melanina (melanogênese) inicia-se a partir da tirosina, que foi originada 
da fenilalanina através da fenilalanina hidroxilase. Posteriormente a enzima tirosinase hidroxila a 
tirosina em dopa e oxida esta substância em dopaquinona, este é o precursor comum da 
eumelanina e feomelanina. 
A eumelanogênese é iniciada pela endociclização redutora da dopaquinona, resultando em 
dopacromo, o precursor da eumelanina. Duas outras enzimas participam ainda da eumelanogênese: 
a proteína relacionada com a tirosinase-2 (TRP-2), que tem atividade funcional como dopacromo 
tautomerase, catalisando a isomerização de dopacromo para 5,6-diidroxiindol-2-ácido carboxílico 
(DHICA) e a proteína relacionada com a tirosinase-1 (TRP-1), que tem atividade funcional como 
DHICA oxidase, oxidando a DHICA. 
Já na feomelanogênese, há adição redutora da cisteína à dopaquinona, produzindo 
cisteinildopa e, posteriormente, benzotiazeno, o qual é característico da feomelanina. 
A formação de eumelanina ou feomelanina parece depender da presença de cisteína durante 
o processo de melanogênese e dos níveis de tirosinase. Se tiver altos níveis de tirosinase nos 
melanócitos produz-se eumelanina, enquanto baixos níveis resultam na síntese de feomelanina. 
Correr (2004) também fez um estudo sobre a síntese da melanina, destacando também uma 
via de formação da melanina 5,6-diidroxiindol (DHI) a partir da dopaquinona. Dessa forma, o 
primeiro, e limitante, passo na formação da melanina é mediado pela tirosinase. A tirosinase catalisa 
a hidroxilação da tirosina em 3,4-diidroxifenilalanina (DOPA) e sua subseqüente oxidação em 
dopaquinona.Por um processo de auto-oxidação e ciclização espontânea, a dopaquinona produz a 
melanina 5,6-diidroxiindol (DHI). Por outra via enzimática, o intermediário dopacromo, na 
presença da dopacromo tautomerase (também chamada TRP-2), é convertido a ácido 5,6-
diidroxiindol-2-carboxílico (DHICA), posteriormente oxidado a melanina DHICA pela TRP-1, 
também conhecida como DHICA oxidase. Em uma outra via, ainda, a dopaquinona, na presença de 
glutation ou cisteína, pode formar a cisteinildopa, convertida em feomelanina num processo de 
oxidação, ciclização e polimerização. A cascata melanogênica encontra-se resumida na figura 
abaixo. 
 
O retículo endoplasmático rugoso dos melanócitos sintetiza tirosinase, esta é empacotada 
no complexo de Golgi e, na eumelanogênese, incorporada em pequenas vesículas delimitadas por 
membrana, onde inicialmente de formam monômeros de melanina. A fusão dessas vesículas com 
proteínas estruturais derivadas separadamente do retículo endoplasmático rugoso resulta na 
formação do melanossomo. 
Na epiderme, cada melanócito distribui a melanina para cerca de 36 ceratinócitos 
adjacentes. O deslocamento dos melanossomos se dá através dos dendritos dos melanócitos e 
depende de microtúbulos, envolvendo a participação da cinesina e da miosina V associada à actina, 
as quais utilizam a energia derivada da hidrólise do ATP. Os ceratinócitos estimulam a formação dos 
dendritos dos melanócitos e fagocitam os terminais dendríticos carregados de melanossomos, 
transferindo a melanina para seu interior. Os lisossomos vão digerindo os melanossomos, liberando 
então a melanina. Essa transferência para o ceratinócito é de suma importância, visto que a 
pigmentação da pele é determinada primeiramente pela quantidade de pigmento transferido. 
Atuam na formação da melanina: 
 Genes que regulam o hormônio estimulante do melanócito (MSHR), a proteína P da 
membrana do melanossomo e as proteínas relacionadas com a tirosinase; 
 Diversos hormônios, como o hormônio estimulante do melanócito-α (α-MSH), 
ACTH, estrógenos, progesterona e o hormônio concentrante de melanina (MCH); 
 Luz solar, que, por meio dos raios ultravioleta B, é o principal fator estimulante da 
produção de melanina na espécie humana; 
 Níveis dietéticos adequados de tirosina e fenilalanina; 
 
O ACTH e o α-MSH se ligam ao MSHR na membrana plasmática dos melanócitos, 
levando à estimulação da adenilato ciclase, aumento do AMP cíclico e ativação de cinases, 
resultando em aumento da atividade da tirosinase, via indução das proteínas P, TRP-1 e TRP-2, e 
formação de eumelanina. 
 
Hiper e hipopigmentação melânicas 
 
A produção excessiva de melanina caracteriza a hiperpigmentação(as mais comuns são 
efélides ou sardas, nevos e melanomas), a qual pode ser produzida por: 
 Aumento do número de melanócitos normais e neoplásicos; 
 Incremento de melanogênese; 
 Defeito na eliminação da melanina através da epiderme. 
 
Já a hipopigmentação pode ser produzida por: 
 Migração e diferenciação anormal dos melanoblastos; 
 Redução da atividade da tirosinase; 
 Estrutura anormal dos melanossomos; 
 Diminuição da melanização dos melanossomos; 
 Redução da transferência dos melanossomos para os ceratinócitos 
 Aumento da degradação dos melanossomos nos melanócitos. 
 
O albinismo representa um grupo de doenças congênitas caracterizadas por 
hipopigmentação melânica, além disso, durante o envelhecimento também há perda de pigmentação 
melânica dos cabelos, resultando na formação de cabelos grisalhos e brancos. Outro exemplo desse 
quadro é a hipopigmentação dos núcleos do tronco encefálico, sendo uma das alterações mais 
evidentes na doença de Parkinson. 
 
 
1.3- Ácido Homogentísico 
 
É um pigmento em forma de grânulos de cor castanho-avermelhada variável até o negro, 
que se forma em pacientes com ocronose (alcaptonúria). 
A alcaptonúria é uma doença hereditária e rara do metabolismo dos aminoácidos 
fenilalanina e tirosina, de caráter autossômico recessivo, causada pela mutação do gene HGD, que 
codifica a enzima homogentisato-1,2-dioxigenase. A diminuição da atividade dessa enzima, que se 
expressa principalmente no fígado e nos rins, é acompanhada pelo acúmulo do ácido homogentísico 
em diversos tecidos e por sua eliminação urinária. 
O ácido homogentísico, em contato com o ar ou com o oxigênio dissolvido nos tecidos, é 
oxidado, formando um pigmento polimérico de coloração marrom-avermelhada conhecido como 
piomelanina ou alcaptona. O termo ocronose, cunhado há quase 150 anos, derivou-se do depósito 
de piomelaninanas nas cartilagens, emprestando-lhes uma coloração amarelada típica. Aliás, esse 
pigmento é depositado nos tecidos conectivos de olhos, orelhas, pele, tendões, válvulas cardíacas, 
cartilagens e ossos devido a sua alta afinidade com as fibrilas de colágeno, cercadas de 
mucopolissacarídeos, tal como ocorre na cartilagem hialina das grandes articulações periféricas e 
dos discos intervertebrais. 
 
1.4- Lipofuscina 
 
Esse pigmento é considerado um marcador biológico do envelhecimento celular, podendo 
também ser denominado de lipocromo, pigmento de desgaste, pigmento do envelhecimento e 
ceróide. 
A lipofuscina aparece como grânulos intracitoplasmáticos delicados, pardo-amarelados, 
autofluorescentes e PAS-positivos. Cora-se com alguns corantes dos lipídeos (Sudan e Azul-do-
Nilo) e reduz sais de prata. Na sua constituição há principalmente proteínas e lipídeos na proporção 
de 30-70% e 20-50%, respectivamente, sob a forma de polímeros não-degradáveis derivados da 
degradação oxidativa de várias macromoléculas celulares. 
Há evidência de que a formação de lipofuscina seja causada pela peroxidação de material 
previamente autofagocitado no interior de lisossomos, sendo que a lesão celular por ação de 
radicais livres constitui a teoria do envelhecimento pelo estresse oxidativo. Dessa forma, tanto a 
lesão celular quanto a formacoa de lipofuscina serriam decorrentes da ação de radicais livres (O2-
*,OH*, H2O2) produzidos no metabolismo normal da célula a partir do oxigênio molecular. 
Também é conhecido o efeito protetor de vário antioxidantes, como a vitamina A, C e E, e 
da ingestão de dieta com restrição calórica (na qual os processo oxidativos são reduzidos) na 
formação de lipofuscina. A fagocitose de constituintes celulares, como ocorre normalmente durante 
a autofagocitose, resulta no acúmulo dessas substâncias polimerizadas e peroxidadas em lisossomos 
secundários, algumas das quais são transformadas em corpos residuais (pigmento de lipofuscina). 
Portanto, a formação desses corpos decorre do desequilíbrio entre o processo de 
autofagocitose contínua e a incapacidade da célula de eliminar os resíduos da autodigestão. 
 
 
Os processos relacionados com o acúmulo de lipofuscina são: 
 Aumento de autofagocitose ou de captação celular de material não completamente 
degradável; 
 Redução da síntese e/ou da eficiência das enzimas proteolíticas lisossômicas; 
 Diminuição da eliminação de resíduos não-degradáveis. 
 
Com o envelhecimento, esse pigmento acumula-se especialmente em células pós-mitoticas 
como neurônios, células musculares cardíacas e esqueléticas e epitélio pigmentar da retina. Observe 
na figura abaixo o acúmulo de lipofuscina (grânulos amarelados) no citoplasma de neurônios na 
idade avançada. 
 
 
 
A deposição nas células musculares cardíacas parece não afetar a função do miocárdio, 
entretanto, o acúmulo no epitélio pigmentar da retina está associado à degeneração macular 
relacionada com a idade, que é a principal causa de cegueira ou distúrbio visual grave nos seres 
humanos nos países desenvolvidos. 
Por outro lado, a formação de quantidade insuficientede lipofuscina durante o 
envelhecimento em células de grandes dimensões e com grande quantidade de proteína, como os 
neurônios, poderia refletir a dificuldade para eliminar substancias tóxicas residuais, contribuindo 
para a degeneração e/ou morte celular. 
. 
2- Pigmentações Exógenas 
 
 Pigmentações Exógenas são diversos pigmentos que penetram no organismo 
juntamente com o ar inspirado, alimentos deglutidos, ou são introduzidos por via parenteral. 
Observamos algumas consequencias, devido a deposição de tais pigmentos como: antracose; 
argiria; crisíase; Tatuagem; Siderose; Saturnismo; Bismuto. 
 
2.1- Antracose 
 
 É uma lesão pulmonar caracterizada por pigmentação por sais de carbono, observada 
em mineradores, populações de grandes centros urbanos ou de áreas poluídas, além de fumantes. 
Têm caráter inócuo, porém sua evolução pode originar disfunções pulmonares graves, 
principalmente em profissionais que constantemente entram em contato com a poeira de carvão. As 
partículas de carvão permanecem no tecido pulmonar ou nos linfonodos por toda a vida, porém 
quando de forma excessiva podem causar fibrose pulmonar. 
 Em uma análise macroscópica, nota-se um pulmão com aspecto enegrecido ou 
piltagado, tendo as partes ventrais dos lobos mais afetadas que as dorsais, sendo afetados também 
os linfonodos regionais. 
 Em análise microscópica, verifica-se as partículas como pigmento negro, livre ou 
fagocitado, muito finas e não-refringentes. 
 
2.2- Arigiria 
 
 É uma doença que causa descoloração acinzentada permanente da pele, conjuntiva e 
órgãos internos resultante da utilização contínua de sais de prata. A causa mais comum de argiria 
localizada é a impregnação mecânica da pele por minúsculas partículas de prata em indivíduos que 
trabalham com esse metal, como os trabalhadores de minas de prata, manufatura de jóias, 
processamento de material fotográfico,tratamento odontológi co, uso prolongado de medicamentos 
tópicos que contêm nitrato de prata, ou implantação cutânea de agulhas de acupuntura e raramente, 
uso de brincos. As partículas de prata são encontradas são encontradas ao longo da borda externa 
das membranas basais das glândulas sudoríparas, em maior quantidade na porção glandular quando 
comparada com a porção ductal, glândulas sebáceas e folículo piloso, junção dermoepidérmica e 
vasos sanguíneos. 
 
2.3- Crisíase 
 
 É a deposição de ouro nos tecidos, Pode ser causada pelo uso terapêutico parenteral 
prolongado de sais de ouro, por exemplo, na artrite reumatóide; acupuntura. As partículas de ouro, 
sob a forma de grânulos de negros densos e irregulares, são observadas nos fagolissomos dos 
macrófagos da derme papilar e reticular 
 
2.4- Tatuagem 
 
 Também referida como tattoo na sua forma em inglês, ou dermopigmentação 
("dermo" = pele / "pigmentação" ato de pigmentar, ou colorir) é uma das formas de modificação do 
corpo mais conhecidas e cultuadas do mundo. Trata-se de um desenho permanente feito na pele 
humana que, tecnicamente, é uma aplicação subcutânea obtida através da introdução de pigmentos 
por agulhas, um procedimento que durante muitos séculos foi completamente irreversivel (embora 
dependendo do caso, mesmo as técnicas de remoção atuais possam deixar cicatrizes e variações de 
cor sobre a pele). A motivação para os cultuadores dessa arte é ser uma obra de arte viva, e temporal 
tanto quanto a vida. As tatuagens podem ser permanentes, quando o pigmento é introduzido na 
derme, e transitório se o mesmo for depositado no estarto córneo da epiderme. A composição 
química dos pigmentos utilizados na tatuagem varia bastante, sendo o alumínio, oxigênio, titânio e 
carbono os elementos mais comumente encontrados. O pigmento inoculado na pele é fagocitado 
pelos macrófagos da derme e, em menor escala, pelas células endoteliais e por fibroblastos, sendo 
encontrado também no interstício. Quando inoculados na córnea, os pigmentos são fagocitados 
pelos ceratócitos. Nos indivíduos com tatuagens extensas, pode haver linfadenomegalia. Caso não 
sejam tomadas medidas cuidadosas de esterilização das agulhas, o procedimento de tatuagem pode 
transmitir diversos agentes infecciosos virais e bacterianos. 
 
2.5- Saturnismo 
 
 É a contaminação por sais de chumbo. Tendo coloração azulada ou negra, 
dependendo da profundidade do tecido onde se encontra. Na gengiva, a contaminação por sais de 
chumbo ou bismuto produz uma coloração negra denominada de Linha de Burton. 
 
2.6- Siderose 
 
 Essa doença proporciona lesão pulmonar, que é uma pneumoconiose causada pela 
inalação de poeiras e fumos contendo óxidos de ferro, inicialmente descrita por Doig e McLaughlin, 
em 1936, em um soldador de arco elétrico. Pode acometer trabalhadores expostos a atividades 
extrativas de minério de ferro (hematita, magnetita, limonita), produção de pigmentos naturais 
contendo óxidos de ferro em tintas e pisos, metalurgia de aço, ferro e ligas, solda a arco elétrico e 
oxietileno, polimento de metais com óxidos de ferro em cutelaria de aço e prata e outras atividades 
afins. 
 Dependendo da atividade profissional, existe exposição a outros agentes 
potencialmente lesivos, quando inalados juntamente com o ferro. Na mineração de ferro, os óxidos 
de ferro podem estar associados a sílica em concentrações variáveis, 
causando lesão pulmonar mista chamada siderossilicose. 
 
 
2.7- Bismuto 
 
 É um metal frágil com uma tonalidade rosácea e com brilho iridescente. Entre os 
metais pesados , é o único que praticamente não é tóxico. Não existe outro metal mais diamagnético 
que o bismuto, exceto o mercúrio. Este metal, quando na forma elementar nativa, tem uma alta 
resistência elétrica e, também tem o mais alto efeito Hall entre os metais, ou seja, ocorre um 
aumento considerável da resistência elétrica quando colocado num campo magnético. Quando 
aquecido em presença do ar queima com chama azul e seu óxido (óxido de bismuto) forma vapores 
amarelos. 
 O oxicloreto de bismuto é usado extensivamente em cosméticos , e o subnitrato de 
bismuto, o subcarbonato de bismuto são usados em medicina. O subsalicilato de bismuto é um 
líquido cor-de-rosa usado como antidiarreico. 
Alguns outros usos são: 
 Imãs permanentes fortes podem ser feitos com ligas Mn-Bi denominadas bismanol. 
 Muitas ligas de bismuto apresentam baixos pontos de fusão, por isso são usados para 
a produção de dispositivos de segurança de detecção de incêndios. 
 O bismuto é usado para a produção de ferros maleáveis. 
 O bismuto está encontrando uso como catalisador para a produção de fibras acrílicas. 
 Usado também como um material em termopares. 
 Em reatores nucleares como suporte para combustível U-235 ou U-233. 
 O bismuto foi usado também em soldas. O bismuto e muitas de suas ligas ( de 
estanho e chumbo ) apresentam baixos pontos de fusão e se expandem ligeiramente quando 
solidificados, que as tornam ideais para este propósito. 
 O subnitrato de bismuto é um componente dos esmaltes produzindo um brilho 
iridescente. 
 
É importante ressaltar que a patologia das pigmentações centra-se no fato de que estão 
presentes não somente cores diferentes no local, mas também, e principalmente, substâncias 
estranhas aos tecidos, provocando as chamadas reações inflamatórias. Os agentes pigmentadores 
exógenos, assim, constituem, antes de mais nada, fatores de agressão, ao contrário dos agentes 
pigmentadores endógenos, naturais no organismo, cuja presença indica que o tecido está sofrendo 
algum tipo de agressão não necessariamente provocado pelo pigmento. 
 
II – CALCIFICAÇÃO 
 
Calcificaçãoou mineralização patológica é a deposição de sais de cálcio, juntamente com 
pequenas quantidades de íons ferro, magnésio e outros sais minerais, em tecidos frouxos não-
osteóides gerando endurecimento desses tecidos. Existem duas formas de calcificação patológica, a 
calcificação distrófica, que não depende dos níveis plasmáticos de cálcio e a calcificação 
metastática, que surge em situações de hipercalcemia. 
A calcificação distrófica é a mais frequente, ocorre de maneira mais localizada, e ocorre 
principalmente em tecidos conjuntivos frouxos hialinizados de lesões antigas de progressão 
lenta. Esse tipo de calcificação pode ocorrer também em áreas de necrose antiga (IAM, tuberculose, 
etc.) e em órgãos tubulares, onde os sais de cálcio envolvem detritos orgânicos podendo formar 
cálculos. 
A calcificação metastática é a mais disseminada e ocorre em tecidos normais. A 
hipercalcemia que a origina pode ter como causas: absorção aumentada de cálcio; mobilização 
excessiva de cálcio dos ossos; ou hiperparatireoidismo (primário ou secundário). Essa 
hipercalcemia também pode estar relacionada com a insuficiência renal crônica, e com carcinomas 
(somente em 5% dos casos), sendo que neste ultimo a doença evolui mais rápido do que processo 
de calcificação, desta forma a maioria dos pacientes vai a óbito antes que ocorre o processo 
patológico em questão. 
Os cristais de fosfato básico de cálcio depositados nos dois tipos de calcificação são 
semelhantes à hidroxiapatita. Essa deposição ocorre em duas fases: a nucleação; e a propagação. A 
nucleação é a deposição de hexágonos de fosfatos básicos de cálcio nas moléculas de colágeno ou 
de osteomicina, o que pode ocorrer no meio intra ou extracelular. Na fase intracelular as moléculas 
são depositadas no interior de mitocôndrias de células mortas ou danificadas. Já na fase extracelular 
a deposição ocorre nas vesículas da matriz. 
Essas vesículas são organelas extracelulares que possuem fisiologia e morfologia diferentes 
das membranas que as originaram (geralmente células degeneradas por necrose ou apoptose). Elas 
possuem em seu interior fosfolipídeos ácidos e proteínas (que captam cálcio), fosfatases e 
metaloproteinases (reprimem os mecanismos inibitórios da cristalização do cálcio com o fosfato, 
estabilizando a precipitação desses íons), pirofosfatos e proteoglicanos (antagonistas das 
metaloproteinases). Corpos apoptóticos e produtos da degradação da membrana celular também 
podem servir como núcleos de calcificação, embora o mecanismo envolvido não seja ainda 
esclarecido. 
A propagação consiste na progressão autocatalítica da deposição de sais após o 
rompimento das vesículas da matriz os quais se propagam extracelularmente ou invadindo 
menbranas. Esse processo depende de vários fatores, dentre eles: a concentração de cálcio, fosfato e 
fosfatase alcalina extracelulares; pH local; Vitamina D3 e suprimento sanguíneo. 
À microscopia de luz observa-se acidofilia inicial com o surgimento posterior de grumos 
basófilos que podem ser pequenos ou agrupados formando grânulos maiores. Pode ocorrer a 
formação de lamelas concêntricas de deposição de minerais formando corpos psamomatosos. 
Macroscopicamente apresenta-se como nódulos ou regiões de consistência firme resistentes ao corte 
e com coloração acinzentada. 
As únicas complicações das calcificações são o acometimento de valvas cardíacas, a 
complicação de placas ateromatosas e a formação de cálculos. Elas podem ser benéficas quando 
encarceram um agente agressor. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Referências 
 
- Correr, J.C. Uso da calibração multivariada na determinação de ácido kójico em forma 
farmacêutica de uso tópico. 2004. 123 F. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas). 
Curitiba. Universidade Federal do Paraná. Disponível em: 
http://dspace.c3sl.ufpr.br/dspace/bitstream/1884/1246/1/Disserta%C3%A7%C3%A3o%20Cass
yano%20J%20Correr.pdf 
 
- Robbins & Cotran. Patologia - Bases Patológicas das Doenças. 7º Ed. 5º tiragem. Unidade I; 
cap. 1 . 
 
- Brasileiro Filho, Geraldo - Bogliolo Patologia. Guanabara Koogan, 2006. 7ª Edição. Capítulo 
5 
 
- http://www.fo.usp.br/lido/patoartegeral/patoartepig.htm,