ANTIRRETROVIRAIS

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ANTIRRETROVIRAIS
FARMACOLOGIA DAS VIROSES
Vírus são parasitas intracelulares obrigatórios.
A droga viral ideal seria aquela que interferisse na replicação viral sem afetar os processos metabólicos celulares normais.
A prevenção de algumas infecções virais é realizada por meio de vacinas (rubéola, sarampo, caxumba, poliomielite, hepatite A, hepatite B, HPV, varicela, febre amarela, gripe).
⇨ As drogas antivirais agem em vários estágios da replicação viral:
Inibição ou interferência na ligação viral ao receptor da célula hospedeira, na penetração do vírus e no desnudamento viral.
Inibição de enzimas associadas aos vírus, tais como DNA polimerase e outras.
Inibição dos processos de transcrição.
Inibição dos processos de tradução.
Interferência com proteínas virais reguladoras.
Interferência com glicolisação, fosforilação, sulfatação etc.
Interferência com a compactação das proteínas virais.
Interferência com a liberação de vírus da membrana celular superficial
⇨ As drogas antivirais podem ser classificadas nos seguintes grupos:
1. Drogas que inibem a ligação, a penetração do vírus e a replicação viral inicial.
• Amantadina
• Rimantadina
• Interferon a-2a
• Interferon a-2b
• Interferon y
• Zanamivir
• Oseltamivir
2. Drogas que interferem com a replicação do ácido nucleico viral
• Aciclovir
• Valaciclovir
• Cidofovir
• Citarabina
• Fanciclovir
• Fomivirsen
• Foscarnet
• Ganciclovir
• Idoxuridina
• Ribavirina
• Trifluorotimidina
• Vidarabina
• Penciclovir
3. Drogas que afetam a tradução nos ribossomos
• Metizona
4. Inibidores da transcriptase reversa do HIV
A. Inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa
• Zidovudina
• Didanosina
• Didesoxiadenosina
• Zalcitabina
• Estavudina
• Abacavir
• Tenofovir
• Lamivudina
B. Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa
• Nevirapina
• Delavirdina
• Efavirenz
5. Inibidores da protease do HIV
• Saquinavir
• Ritonavir
• lndinavir
• Nelfinavir
• Amprenavir
• Lopinavir/Ritonavir
• Atazanavir
FARMACOTERAPIA DA AIDS
INTRODUÇÃO
Transmitido por contato sexual, sangue e produtos sanguíneos, uso de agulhas contaminadas e da mãe para o feto (transmissão vertical);
Há dois subtipos do HIV; 
HIV-1 (mais comum)
HIV-2 (África; progressão mais lenta da AIDS)
Elevada afinidade com o receptor CD4+ dos linfócitos T;
Causa depleção progressiva dos linfócitos T-CD4; 
Curso típico da doença:
A infecção seguida por desenvolvimento de anticorpos anti-HIV (soroconversão). 
Durante a soroconversão, o paciente pode permanecer assintomático ou pode apresentar sintomas transitórios como rash, garganta inflamada e linfadenopatia.
Infecção progride, durante um período de meses a vários anos, para linfadenopatia generalizada persistente (síndrome da linfadenopatia) ou para um conjunto mais grave de sintomas, conhecido como complexo relacionado à AIDS (ARC), que inclui cansaço, perda de peso, febre recorrente, diarreia e infecções oportunistas
SÍNDROME DA IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA (AIDS)
Para US Centers for Disease Contral: contagem de CD4+ nos linfócitos T do que 14%;
Comprometimento grave do sistema imune, o que provoca o desenvolvimento de infecções secundárias (oportunistas); 
Pneumonia pelo Pneumotystis carinii, encefalite por Toxoplasma, candidíases orofaríngeas e esofágicas, meningite criptocócica, retinite por citomegalovírus, tuberculose e também neoplasmas secundários tais como sarcoma de Kaposi. Existem outras complicações que podem incluir trombocitopenia e demência. 
Contagem dos CD4+ linfócitos e do RNA do HIV → indicador do quadro clínico; 
(antes e durante o tratamento)
TERAPIA FARMACOLÓGICA
Monoterapia com zidovudina (ou com outro inibidor da transcriptase reversa dos nucleotídios) está sendo substituída por terapêutica combinada.
A terapêutica combinada com drogas antirretrovirais visa a melhorar a eficácia, reduzir a toxicidade e retardar a resistência às drogas.
As drogas principais utilizadas na terapêutica combinada são: 
Inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa
zidovudina, abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina e zalcitabina
Inibidores da protease do HIV 
amprenavir, atazanavir, nelfinavir
Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa
delavirdina, efavirenz e nevirapina
▹ As drogas que inibem a transcriptase reversa atuam impedindo a disseminação do vírus para as células não infectadas.
▹ Os inibidores da protease do HIV atuam em estádio avançado da replicação viral, evitando a maturação da partícula viral para a forma infectante.
▹ O inibidor da fusão do HIV, chamado enfuride, pode iniciar um novo grupo de drogas que agem bloqueando a fusão do HIV às células, impedindo assim a penetração na célula hospedeira.
Muitas outras drogas têm sido investigadas, inclusive inibidores do gene transativador (Tat) e inibidores da integrase, derivados do TIBO e CD4 (rsCD4) solúveis recombinantes.
Os tratamentos investigados que modificam a resposta ao HIV incluem o uso de interleucina-2, imunoglobulinas normais e produtos plasmáticos hiperimunes. Algumas vacinas também estão sendo desenvolvidas.
A terapia gênica, os oligonucleotídios antissentido e ribozimas têm sido estudados.
DROGAS ANTIRRETROVIRAIS
Representadas por: (1) inibidores da transcriptase reversa (nucleosídicos e não nucleosídicos); (2) inibidores da protease do HIV.
Inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa do HIV
Agem como análogos nucleosídicos e interferem com a função da DNA polimerase da transcriptase reversa viral.
São transformados em suas formas de trifosfato pelas cinases celulares.
Após transformação, tornam-se ativas na supressão da replicação viral
As formas de trifosfato → elevada afinidade pela transcriptase reversa do HIV-1 e competem com os substratos naturais da enzima (fosfatos de desoxinucleosídio) pela ligação à transcriptase reversa (RT).
São incorporados à cadeia de DNA em crescimento → término prematuro da cadeia.
Os fármacos não possuem o grupo 3'-hidroxila para formar a ligação fosfodiéster com o nucleotídio que chega.
▹ Possuem atividade contra: HIV-1, HIV-2 e o tipo 1 de vírus linfotrópico-T humano (HTLV-1). 
▹ Os análogos nucleosídicos inibidores da RT são representados pelos seguintes fármacos: zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir e tenofovir.
⋆ Zidovudina(= Retrovir): análogo da timidina que possui um grupamento 3'-azido em lugar da 3'-hidroxila
Após a difusão da droga para o interior das células do hospedeiro, a zidovudina é inicialmente fosforilada pela timidina cinase. Em seguida é transformada em difosfato pela timidilato cinase, de modo que níveis elevados de monofosfato, porém níveis muito mais baixos de difosfato e de trifosfato, são encontrados nas células.
Trifosfato de zidovudina (meia-vida de 3 a 4 horas): inibe a transcriptase reversa em competição com o trifosfato de timidina.
Grupamento 3'-azido evita a formação da ligação 5'-3'-fosfodiéste r→ término da cadeia de DNA.
O monofosfato é também um inibidor competitivo da timidilato cinase celular, o que provoca redução do trifosfato de timidina intracelular.
Maior afinidade pela transcriptase reversa do HIV do que pelas DNA polimerases humanas.
Transcriptase reversa: transcreve cadeias infectantes de RNA do vírus em moléculas complementares de DNA
↓
Se integram ao genoma da célula hospedeira
Retrovírus - reverte o processo normal no qual DNA é transcrito em RNA
Enzima transcriptase-reversa:
Codificada pelo RNA viral
Usa RNA ou DNA como moldes genéticos
Aloja-se no interior do capsídeo viral
RNA (de 1 só filamento do retrovírus) penetra na célula e a trascriptase reversa faz → cópia de DNA a partir do filamento de RNA (hélice híbrida de DNA-RNA)
↓
Usada pela enzima para produzir hélice dupla com dois filamentos de DNA
↓
Adicionado ao cromossomo da célula hospedeira por uma enzima integrasse
↓
Transcrição do DNA viral integrado por RNA polimerase da célulahospedeira produz: RNA viral
↓
Traduzidos e produzem: capsídio, involucro e proteínas da transcriptase reversa que são alojadas nos novos vírus.
Resistência do DNA → Devido elevada mutagênese da transcriptase reversa.
⋆ Zidovudina
Farmacocinética
Rapidamente absorvida, mas retardada quando há presença de alimentos
Biodisponibilidade de 60-70%
Meia vida de eliminação: 0,9-1,5 por hora
Excreção por filtração glomerular ou secreção tubular
Atravessa barreira encefálica (importante se houver lesão neurológica associada à AIDS)
Concentrações mais elevadas no sêmen; liquido amniótico
Sofre metabolização hepática de primeira passagem 
Possui metabólito que contribui para mielotoxicidade
 Uso Clínico
Adultos com HIV-1 e com imunidade reduzida (contagem de Linfócitos T CD4 < 500/mm3)
Crianças aidéticas com mais de 3 meses e imunocomprometidas
Evita transmissão maerno-fetal de HIV
Na AINDS e ARC (Complexo sintomático da AIDS): aumenta sobrevida, reduz infecções oportunistas, promove ganho de peso, melhora estado funcional geral e aumenta contagem de T CD4.
Associado a Zalcitabina ou didanosina – Aumenta contagem de Linfócitos TCD4
Efeito sinérgico quando associado a outros retrovirais 
Zidovudina x Estavudina – efeitos antagônicos
Reações Adversas
Reações hematológicas:
◇ Neutropenia
◇ Leucopenia
◇ Anemia macrocítica
Supressão da medula óssea (depende da dose)
Mielosupressão (raro)
Cefaleia, insônia e mialgia
⋆ Didanosina (ddl)
Análogo da inosina
ddIMO → ddAMP (afinidade maior para a RT) → ddATP (responsável pela inibição da replicação do HIV-1).
Farmacocinética
Atravessa a barreira hematoencefálica;
Alimento reduz a biodisponibilidade da didanosina em 2 vezes. (Administração em jejum); 
Administrada oralmente;
Uso clínico
Adultos : doença avançada pelo HIV-1
Pacientes que não toleram AZT (zidovudina) ou que tenham piorado com o AZT
Reações Adversas
Pancreatite 
Neuropatia periférica
Neuropatia sensório-motora periférica
Cefaleia
Diarreia
Insônia
Náusea
Vômito
⋆ Zalcitabina (ddl)
Análogo da desoxicitidina
Mecanismo de ação
Fosforilada pela desoxicitidina cinase → metabolizada por outras enzimas celulares → (metabolito ativo): ddC TP – 5’Trifosfato de didesoxicitidina
↓
Inibe transcriptase reversa (competição com trifosfato de desoxicitidina)
↓
Termino da elongação do DNA viral
Uso Clínico
Aidéticos que não toleram ou pioram com zidovudina, pode-se usar zalcitabina isolada. 
(Tão eficaz quanto a didanosina em retardar o avanço da doença.)
40% dos pacientes podem desenvolver resistência à zalcitabina. A associação de zalcitabina com zidovudina não reduzir o aparecimento de vírus resistentes à zidovudina. 
Farmacocinética
Atravessa barreira hematocefálica
Alta biodisponibilidade via oral
Eliminação renal
Meia vida de 1,2 hora
Reações Adversas
Neuropatia sensório-motora; (17-37%)
Pancreatite;
 Úlceras orais e esofagianas;
Zalcitabina + zidovudina:
 Queixas gastrointestinais;
 Vômito;
Náuseas; 
Úlceras orais;
⋆ Estavudina
Análogo da timidina
Perdeu 3’-OH e os hidrogênicos 2’ e 3’, formando uma dupla ligação
É estável ao calor, à luz, à umidade e em meio ácido;
Muito solúvel em água
Farmacocinética
Rapidamente absorvida
Meia vida de 1 hora
Biodisponibilidade oral superior a 90% 
(distribui-se em todo o organismo, atravessa a barreira hematoencefálica e a placenta. Não se liga às proteínas plasmáticas nem sofre glicuronidação, como acontece com o AZT)
Eliminação renal inclui secreção tubular ativa.
Mecanismo de ação
estavudina - fosforilada pela timidina cinase → di- e trifosfato de estavudina.* 
↓
Inibidor competitivo da transcriptase reversa
↓
Causando o término da elongação da cadeia de DNA. 
* Também bloqueia DNA polimerase beta e gama
◇ Existe variantes de HIV-1 resistentes a estavudina
Uso Clinico
No tratamento de infecção avançada por HIV-1 em adultos que não toleram outros antivirais
Reações Adversas
Principal: Neuropatia periférica sensorial dolorosa
Em 15 a 20% dos pacientes. A neuropatia é reversível com a supressão da droga, e o tratamento pode ser retomado com o uso de doses menores.
Pancreatite
Anemia
Artralgia
Fere
Elevação das transaminases
Outros Fármacos
⋆ Abacavir
Análogo da guanosina (bem absorvido via oral);
Meia vida = 2 horas;
Pode gerar: náuseas, cefaleia, fraqueza, insônia e dor abdominal;
Associado com abacavir à zidovudina e lamivudina ou qualquer inibidor de protease, observa-se maior queda da concentração plasmática do RNA do HIV , que durante pelo menos 16 semanas de tratamento.
⋆ Lamivudina
Tem sido empregado num dos protocolos de hepatite crônica pelo vírus B na AIDS
Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa
Incluem compostos de diferentes composições químicas
Que se ligam a uma bolsa hidrofóbica na subunidade p66 da transcriptase reversa do HIV-1. 
Nevirapina
Delavirdina
Efavirenz
Induzem alteração de configuração na estrutura da enzima 
▹ Reduz a atividade da enzima
Inibidores não competitivos
Esses compostos não precisam sofrer fosforilação intracelular para a sua atividade.
⋆ Nevirapina
É bem absorvida, por via oral;
Biodisponibilidade superior a 90%;
Absorção não é alterada pelos alimentos ou antiácidos;
Meia vida = maior que 24hs;
ATRAVESSA FACILMENTE A PLACENTA;
É eliminada principalmente por metabolismo oxidativo, envolvendo a CYP3A4 e a CYP2B6;
Induz seu próprio metabolismo e de outras drogas;
Tais como anticoncepcionais orais, rifampicina, rifabutina e alguns inibidores de protease ( saquinavir e indinavir).
A droga penetra no liquor e é extensamente metabolizada no fígado pelo complexo enzimático do citocromo P450.
Rápido aparecimento de resistências tem limitado o uso de nevirapina em monoterapia.
Benefícios clínicos potentes e duráveis, quando associada a análogos nucleosídicos inibidores da RT.
Efeito adverso:
Exantema que apresenta uma erupção maculopapular eritematosa.
⋆ Delavirdina
É bem absorvida por via oral;
Biodisponibilidade de 85%;
Meia vida = 58hs;
Tem maior eficácia quando usada em associação a outros antivirais;
Diversas drogas podem induzir o metabolismo hepático da delavirdina, diminuindo assim seus níveis plasmáticos: nelfinavir, a rifabutina, a rifampicina e vários fármacos anticonvulsivantes
Inibe o metabolismo de diversas drogas: saquinavir, o indinavir, o nelfinavir, a claritromicina, a rifabutina, o nifedipino e outros
Para absorção total, esse antiviral necessita de meio ácido. O uso de antiácido dentro de 1 h da administração de delacirdina ou o uso de bloqueadores da bomba de H podem reduzir sua absorção.
⋆ Efavirenz
É bem absorvido por via oral; meia vida de 24 hrs;
Tem elevada ligação proteica (99,5%);
Boa penetração no SNC
É metabolizada pelo citocromo P450;
Pode reduzir os níveis séricos de saquinavir, indinavir e amprevanir;
Pode ser associada ao indivanir; zidovudina e lamivudina
Reduz os níveis plasmáticos de HIV-1 durante 60 semanas, e aumenta os níveis de TCD4
Efeitos adversos
Cabeça oca, tontura, síndrome de desinteresse, cefaleia e exantema de pouca gravidade;
Diminui com a continuidade do tratamento e ao administrar ao dormir.
Mutações que proporcionam resistência a nevirapina e delivirdina são muito rápidas;
Já as mutações que provocam resistência a efavirenz são lentas;
⋆ Análogos nucleotídicos inibidores da RT
A expressão genética da nucleosídio cinase responsável pela fosforilação dos análogos nucleosidicos varia em diferentes tecidos e células, durante os diferentes estágios de ativação. E isso limita a capacidade das células ativarem os análogos de nucleosidios
Já as enzimas dos análogos de nucleotídicos (monofosfato) são onipresentes e por isso sua atividade é mais ampla;
São convertidos em difosfato;
Competem com o substrato da RT e funcionam como extintores da cadeia do DNA
Exemplo: Adefovir.
⋆ Adefovir
Análogo da adenina;
Possui atividade contra HIV-1, vírus da hepatiteB e alguns herpesvírus;
É combinado com ácido piválico formando dipivoxil adefovir; (aumenta absorção)
Dipivoxil adefovir: Biodisponibilidade passa para 40% e sua meia-vida para 16-18hrs o que permite posologia 1 vez ao dia.
É excretado pelos rins ;
Efeitos adversos:
Toxicidade renal, náusea, diarreia, fraqueza e elevação de enzimas hepáticas.
Inibidores de Protease
A protease é uma enzima essencial para a clivagem pós-tradução da poliproteína gag e gag-pol;
Várias proteínas virais são sintetizadas como poliproteínas e necessitam de clivagem pela protease viral a fim de produzir proteínas maduras
Causam a produção de partículas virais defeituosas;
Como os inibidores de proteases bloqueiam a clivagem necessária dessas poliproteínas nos últimos passos do ciclo de replicação viral, são formadas partículas virais defeituosas e imaturas
Não precisam de processamento intracelular;
Ativos contra HIV-1 e HIV-2;
Metabolizados no fígado pelo citocromo P450;
Pode interferir no metabolismo de outras drogas como indutores ou inibidores do citocromo P450 
Ex.: saquinavir, ritovanir, indivanir, nelfinavir e amprevanir.
Efeitos Adversos
Hiperglicemia;
Síndrome de distrofia gordurosa; 
Elevação dos níveis de glicerídeos;
Depósitos anormais de gordura na base posterior do pescoço e nas vísceras abdominais;
Efeitos gerais da classe
⋆ Saquinavir
É apresentado como cápsula de invólucro rígido e cápsula de gel mole (maior biodisponibilidade);
Deve ser tomado com refeição rica em gordura (Facilita absorção);
Elevada ligação a proteínas (97%);
É mais utilizado em terapias combinadas.
Interações medicamentosas
	Drogas que o saquinavir inibe o metabolismo
	Cisaprida;
	
	Benzodiazepínicos;
	
	Anti-histaminicos.
	Drogas que induzem metabolismo saquinavir
	Rifampicina;
	
	Riafabutina;
	
	Neviparina;
	
	Efanvirez;
	
	Anticonvulsivantes
	Drogas que inibem metabolismo de saquinavir
	Cetoconazol;
	
	Claritromicina;
	
	Ritonavir;
	
	Indivanir;
	
	Nelfivanir;
	
	Delavirdina
EFEITOS ADVERSOS:
Diarreia;
Náusea;
Desconforto abdominal e dispepsia;
Elevação dos níveis de: triglicerídeos, enzimas hepáticas e creatinina fosfoquinase;
⋆ Ritonavir
É bem absorvido por via oral e possui boa biodisponibilidade (70%);
Elevada porcentagem de ligação a proteínas séricas (98%);
Meia vida de 3,2 hrs;
Em terapia antirretroviral associada apresenta benefícios clínicos potentes e duráveis. 
Interações medicamentosas
	Drogas que o ritonavir induz o metabolismo
	Anticoncepcionais orais
	
	Teofilina
	
	Atovaquona
	
	Morfina
	
	Naproxeno
	
	Cetoprofeno
	Drogas que o ritanovir inibe o metabolismo
	Anti-histaminicos
	
	Meperidina
	
	Benzodiazepnicos
	
	Saquinavir
	
	Indinavir
	
	Nelfinavir
	
	Analgésicos
EFEITOS ADVERSOS
Náuseas;
Vômitos;
Diarreia;
Anorexia;
Dor abdominal;
Fraqueza;
Parestesia;
Gosto alterado;
Cefaleia;
Elevação das transaminases hepáticas e da creatinina fosfocinase;
⋆ Nelfinavir
Boa disponibilidade;
Absorção facilitada pelo alimento;
Apresenta elevada ligação proteica;
↓ níveis plasmáticos dos anticoncepcionais orais;
Comuns queixas gastrointestinais (flatulência e diarreia moderada);
◇ Aumenta nível da cisaprida, saquinavir, alguns anti-histamínicos, antiarritimicos e benzotiazepinicos
◇ Algumas drogas aumentam o metabolismo do nelfinavir, reduzindo seus níveis plasmáticos (ex: rifampicina). Outras reduzem o metabolismo e aumentam os níveis plasmáticos (ex: cetoconazol)
⋆ Amprenavir
Bem absorvido;
Em monoterapia queda da carga viral;
Bem tolerado;
Associado á zidovudina e lamivudina > 60% dos pacientes apresentaram redução do RNA viral
Efeitos comuns: cefaleias, exantema e queixas gastrointestinais (náuseas e diarreia).
⋆ Azanavir
Droga bem tolerada;
Administrada em dose única diária;
Não elevam o colesterol nem os triglicerídeos; (como os outros inibidores de proteases).
Pode surgir resistência;
Toxicidade principal: hiperbilirrubinemia.
↓
Relacionada com a dose.
Inibidores de entrada
▹ Existe uma interação entre o vírus e as proteínas superficiais celulares do hospedeiro. 
▹ O involucro do vírus se liga a um conjunto de proteínas celulares chamadas receptores das quimiocinas, o que facilita a fusão de um dos seus domínios hidrofóbicos com a membrana celular. 
▹ A interferência nesse processo inibe a replicação viral.
⋆ Antagonista dos receptores de quimiocinas
Ligação invólucro viral + molécula CD4 na superfície celular
↓
Invólucro viral + molécula CD4 sofrem mudanças estruturais
↓ Permite
Ligação de outra porção do invólucro viral a um dos dois receptores de quimiocina (CXCR4 e CCR5)
 O bloqueio da ligação do HIV-1 ao receptor CCR5 inibe a replicação viral in vivo.
⋆ Inibidores da fusão
Após ligação ao receptor de quimiocina
↓
Componente gp41 do involucro viral sofre alteração e alinha um segmente de aminoácidos com seis fitas.
↓
Se funde a membrana celular
Processo pode ser inibido por análogos da sequência de aminoácidos
⋆ Inibidores da integrase
Após transcrição reversa
↓
Cópia do DNA do RNA do HIV-1 integrado ao DNA do hospedeiro
Processo facilitado por integrasse viral
Em estudo: inibidores da integrasse viral
REFERÊNCIAS
SILVA, Penildon. Farmacologia. 8ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009.