HISTOLOGIA AULA 01

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UC 6 – TUTORIA – PROBLEMA 01
RESPOSTAS CELULARES AO ESTRESSE E AOS ESTÍMULOS NOCIVOS
As adaptações são respostas estruturais e funcionais reversíveis a algum estresse fisiológico. Ultrapassado o limite da resposta adaptativa, ou as células forem expostas a agentes lesivos, privadas de nutrientes essenciais, ou mutações, evolui para lesão celular. A lesão é reversível até certo ponto, mas se o estímulo persistir ou for intenso desde o início, evolui para lesão celular irreversível e, depois, morte celular. 
ADAPTAÇÃO DO CRESCIMENTO E DIFERENCIAÇÃO CELULARES
HIPERTROFIA
Aumento do tamanho das células e consequente aumento do órgão. Causada por aumento da síntese de proteínas celulares. Induzida por ações conjuntas de sensores mecânicos, fatores de crescimento e agentes vasoativos (endotelina e angiotensiva II), ou por mudança das proteínas contráteis adultas para uma forma neonatal. Pode ser fisiológica e ou patológica. Ex: hipertrofia do musculo devido a aumento da carga de trabalho. 
Hipertrofia seletiva: há uma resposta adaptativa, porém com o tempo, pode haver um aumento da capacidade de metabolização de drogas, por exemplo.
HIPERPLASIA
Aumento do nº de células em um órgão ou tecido, aumentando a massa desse. 
HIPERPLASIA FISIOLÓGIA: dividida em (1) hiperplasia hormonal, que aumenta a capacidade funcional de um tecido, e em (2) hiperplasia compensatória, que ocorre uma regeneração do órgão, como em um fígado transplantado.
HIPERPLASIA PATOLÓGICA: é o resultado da proliferação de células maduras induzida por fatores de crescimento, ou surgimento elevado de células novas a partir de células-tronco teciduais. É uma resposta característica de infecções virais, ex. papilomavírus.
OBS: a hiperplasia é diferente de câncer, mas a hiperplasia patológica é um meio de proliferação cancerosa.
ATROFIA
Redução do tamanho de um órgão ou tecido que resulta da diminuição do tamanho e do nº de células, por causa da redução da síntese proteica e do aumento da degradação das proteínas nas células (ocorre por via ubiquitina-proteassoma). No início do processo, as células têm sua função diminuída, mas não estão mortas.
Atrofia fisiológica: notocorda e ducto tireoglosso, útero pós-parto.
Causas de atrofia patológica:
- Redução da carga de trabalho (atrofia por desuso); - Perda da inervação (atr. Por desnervação); - Diminuição do suprimento sanguíneo; - Nutrição adequada; - Perda de estimulação endócrina; - Compressão tecidual;
METAPLASIA
Alteração reversível na qual um tipo celular diferenciado é substituído por outro tipo celular. As influências que predispõem à metaplasia, se persistirem, podem tornar o epitélio metaplásico maligno. 
Causada por uma reprogramação de células-tronco do tecido normal ou de células mesenquimais indiferenciadas presentes no tecido conjuntivo. Essa diferenciação de células-tronco é causada por sinais gerados por citocinas, fatores de crescimento e componentes da matriz extracelular. 
Metaplasia de tecido conjuntivo: formação de cartilagem, osso ou tecido adiposo em tecidos que normalmente não os contêm. 
VISÃO GERAL DAS LESÃO CELULAR E MORTE CELULARES
LESÃO CELULAR: cél. Incapazes de se adpatar ou expostas a agentes lesivos ou prejudicadas por anormalidades intrínsecas.
REVERSÍVEL: alterações morfológicas e funcionais reversíveis; ocorre fosforilação oxid., com armazenamento de ATP e tumefação celular, por alterações da {íons} e influxo de H2O. 
MORTE CELULAR:
NECROSE: dano acentuado às membranas, enzimas lisossômicas extravasam p/ citoplasma e digerem a cél., e o conteúdo celular escapa.
APOPTOSE: quando o DNA ou proteínas celulares são lesados irreversível, a cél. Se suicida; caracterizado por dissolução nuclear, fragmentação da remoção dos restos celulares. 
CAUSAS DE LESÃO CELULAR
PRIVAÇÃO DE OXIGÊNIO: a hipóxia é uma deficiência de O2 que causa lesão celular por reduzir a respiração oxidativa aeróbica. Pode ser causada por redução do fluxo sanguíneo (isquemia), oxigenação inadequada do sangue devido à insuficiência cardiorrespiratória, redução da capacidade de transporte de O do sangue ou após grave perda sanguínea.
AGENTES FÍSICOS: traumatismos mecânicos, extremos de temperatura, alterações bruscas de pressão atmosférica, radiação e choque elétrico.
AGENTES QUÍMICOS E DROGAS: várias substancias químicas podem produzir lesão celular por causarem perturbação do equilíbrio eletrolítico das células, como a glicose e sal. Oxigênio, venenos (arsênio, cianeto ou sais de mercúrio), álcool, poluição, herbicidas, etc.
AGENTES INFECCIOSOS: vírus, bactérias, fungos, parasitas. 
REAÇÕES IMUNOLÓGICAS: doenças autoimunes, reações lesivas aos próprios antígenos endógenos; reações imunes a agentes externos, como micro-organismos e substancias ambientais. 
DEFEITOS GENÉTICOS: causam lesão celular por causa da deficiência de proteínas funcionais, como os defeitos enzimáticos nos erros inatos do metabolismo ou a acumulação de DNA danificado ou anormalmente dobradas. As variações genéticas podem influenciar tbm a susceptibilidade das cél. À lesão por subst. Quím. E outros insultos ambientais.
 DESEQUILÍBRIOS NUTRICIONAIS: são as principais causas; deficiências proteico-calóricas, deficiência de vitaminas, desnutrição autoinduzida, excesso de colesterol predispõe à aterosclerose, obesidade aumenta a incidência de diabetes e câncer. 
ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS NA LESÃO CELULAR
Todos os estresses e influencias nocivas atacam primeiro a nível molecular ou bioquímico, depois de um tempo é que inicia a lesão e morte celular. 
Ver na figura 1-8 a sequência de alterações morfológicas de lesão que progridem até a morte celular;
LESÃO REVERSÍVEL
Caracterizada por tumefação celular e degeneração gordurosa.
Tumefação celular: surge quando as células são incapazes de manter a homeostasia iônica e líquida e é resultante da falha da bomba de íons dependente de energia na membrana plasmática. 
Degeneração gordurosa: surgimento de vacúolos lipídicos grandes no citoplasma. Ocorre na lesão hipóxica e em lesões metabólicas ou tóxicas. Ex: nos hepatócitos e nas células miocárdicas.
NECROSE
Seu aspecto morfológico resulta da desnaturação de proteínas intracelulares e da digestão enzimática das células lesadas letalmente.
As Células Necróticas (CN) são incapazes de manter a integridade da membrana e seus conteúdos sempre extravasam, podendo gerar inflamação no tecido circulante. 
As enzimas que digerem as cél. necrot. derivam dos lisossomos das próprias cél. que estão morrendo ou dos lisossomos dos leucócitos da reação inflamatória. 
A digestão dos conteúdos e a resposta do hospedeiro podem demorar horas para se desenvolver.
MORFOLOGIA
	ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS
	PROCESSOS BIOQUÍMICOS
	CN com eosinofilia aumentada
	Perda do RNA citoplasmático (ligação com a hematoxilina) e desnaturação das proteínas citoplasmáticas (ligação com a eosina)
	CN mais transparente 
	Perda de partículas de glicogênio
	Citoplasma vacuolado e parece roído por traças
	Após as enzimas digerirem as organelas citoplasmáticas
As células mortas que ficaram podem ser substituídas por massas fosfolipídicas e espiraladas, as figuras de mielina, derivadas das membranas celulares lesadas. 
Esses precipitados fosfolipídicos serão fagocitados e degradados em ác. Graxo. 
Ocorrerá a calcificação desses ác. Graxos, gerando sais de cálcio. Assim, as cél. Mortas finalmente se calcificam. 
As CN terão descontinuidade da membrana plasmática e organelares, dilatação acentuada das mitocôndrias, figuras de mielina intracitoplasmáticas, restos amorfos e agregados de material felpudo (representando a proteína desnaturada). 
ALTERAÇÕES NUCLEARES
Devido à degradação inespecífica do DNA, podem ocorrer os três processos abaixo:
Cariólise: a basofilia da cromatina pode esmaecer, uma alteração que sugere perda de DNA pela degradação enzimática das endonucleases. 
Picnose: retração nuclear e aumento da basofilia, resultante da condensação da cromatina em uma massa basófilica sólida e encolhida.Cariorrexe: fragmentação do núcleo picnótico e com 1 a 2 dias, o núcleo da CN desaparece totalmente.
TIPOS DE NECROSE
NECROSE DE COAGULAÇÃO: a arquitetura básica dos tecidos mortos é preservada por alguns dias. A lesão desnatura tanto as proteínas estruturais quanto as enzimas, bloqueando a proteólise das células mortas. Assim, as células anucleadas e eosinofílicas persistem por dias ou semanas. Depois serão fagocitadas. A área acometida é chamada de infarto. 
NECROSE LIQUEFATIVA: ocorre digestão das células mortas, resultando na transformação do tecido em uma massa viscosa líquida. Comum nas infecções bacterianas focais ou nas infecções fúngicas, pq os micróbios estimulam o acúmulo de leucócitos e a liberação de enzimas dessas células. O material necrótico é o pus, devido à presença de leucócitos mortos. Ex: hipóxia de células do SNC.
NECROSE GANGRENOSA: não é padrão de morte celular; termo aplicado a um membro (perna) com perda de suprimento sanguíneo e necrose de coagulação. Pode ser uma gangrena úmida quando tbm há uma necrose liquefação. bacteriana
NECROSE CASEOSA: área de necrose com aparência friável esbranquiçada. Ao microscópio, a área necrótica apresenta células rompidas ou fragmentadas e restos granulares amorfos dentro de uma borda inflamatória nítida – conhecida como granuloma. Ocorre em focos de infecção tuberculosa. 
NECROSE GORDUROSA: refere-se a áreas de destruição gordurosa, comum na pancreatite aguda pq as enzimas pancreáticas liquefazem as membranas dos adipócitos do peritônio. As enzimas liberadas dividem os triglicerídeos e os ácidos graxos se ligam ao cálcio, produzindo áreas brancas de saponificação da gordura.
NECROSE FIBRINOIDE: ocorre em reações imunes nos vasos sanguíneos; ocorre quando antígenos e anticorpos se depositam nas paredes das artérias em combinação com a fibrina.
OBS: a maioria das CN e seus conteúdos desaparecem por fagocitose e digestão enzimática pelos leucócitos. Caso isso não ocorra, as CN tenderão a atrair sais de cálcio e se calcificarão - Fenômeno de calcificação distrófica. 
MECANISMOS RESPONSÁVEIS PELA LESÃO CELULAR
- A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de lesão, sua duração e sua gravidade.
- As consequências da lesão celular dependem do tipo, estado e adaptabilidade da célula lesada.
- A lesão celular é resultante de diferentes mecanismos bioquímicos que agem em vários componentes celulares essenciais.
MECANISMOS BIOQUÍMICOS QUE CONTRIBUEM PARA A LESÃO CELULAR
DEPLEÇÃO DE ATP
OBS: O ATP pode ser produzido pela fosforilação oxidativa do ADP, com a redução do O2, e pela via glicolítica.
As principais causas de depleção de ATP são a redução do suprimento de oxigênio e nutrientes, danos mitocondriais e a ação de algumas toxinas (ex: cianeto). A depleção de 5% a 10 % dos níveis normais de ATP produz extensos efeitos em muitos sistemas celulares críticos:
DANOS MITOCONDRIAIS
As mitocôndrias podem ser danificadas por aumentos de Ca+2 citosólico, por espécies reativas de O2 e privação de O2 e tbm tem doenças herdadas por mutações nos genes mitocondriais.
Consequências da lesão mitocondrial:
- formação de um canal de alta condutância na membrana mitocondrial, o poro de transição de permeabilidade mitocondrial. A abertura dessa canal causa perda do potencial de membrana da mitocôndria, resultando em falha na fosforilação oxidativa e depleção progressiva de ATP, culminando em necrose. 
Um dos componentes estruturais do poro de transição de permeabilidade mitocondrial é a proteína ciclofilina D, que é alvo da droga imunossupressora ciclosporina (usada para impedir rejeição do enxerto).
- O aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial pode resultar no extravasamento de proteínas pró-apoptóticas (ex: citocromo c e proteínas caspases) para o citosol e morte por apoptose.
INFLUXO DE CÁLCIO E PERDA DA HOMEOSTASIA DO CÁLCIO
O aumento do Ca+2 intracelular causa lesão celular por vários mecanismos:
- Leva à abertura dos poros de transição de permeabilidade mitocondrial, que reduz produção de ATP;
- Ativa enzimas prejudiciais: fosfolipases (causam danos à membrana), proteases (clivam as proteínas de membrana e do citoesqueleto), endonucleases (fragmentação da cromatina e do DNA) e as ATPases (acelerando a depleção de ATP);
- Induz a apoptoses, através da ativação direta das caspases e pelo aumento da permeabilidade mitocondrial.
ACÚMULO DE RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGÊNIO (ESTRESSE OXIDATIVO)
Radicais livres são espécies químicas que possuem um único elétron não pareado em uma órbita externa. Por isso, esses radicais reagem com moléculas adjacentes, por meio de uma configuração instável, resultando na liberação de energia.
Além disso, esses radicais desencadeiam reações autocatalíticas, convertendo as moléculas que reagem com eles em radicais livres, seguindo uma cadeia de danos.
As espécies reativas de oxigênio (ERO) são um tipo de radical livre derivado do O2, sendo produzidas nas células durante a respiração e geração de energia mitocondrial, mas são removidas pelos sistemas celulares de defesa. Isso significa que sua baixa concentração não causa danos.
Entretanto, quando a produção de ERO aumenta ou quando os sistemas de remoção são ineficientes, haverá excesso de radicais livres que leva ao estresse oxidativo. 
A lesão causada por esses compostos reativos sempre acompanha reações inflamatórias, durante as quais leucócitos são recrutados e ativados. 
GERAÇÃO DE RADICAIS LIVRES
- Resultante das reações de redução-oxidação que ocorrem durante processos metabólicos normais, como na respiração normal, na qual são geradas espécies intermediárias reduzidas nas quais diferentes numeros de elétrons foram transferidos do O2. (Incluem os da tabela 2-3).
- A absorção de energia da radiação inizante que hidrolisa a agua em hidrozila e hidrogenio.
- Um surto de ERO durante uma inflamação, na qual várias proteínas de membrana plasmática usam a NADPH oxidase para a reação redox.
- Metabolismo enzimático de substâncias químicas endógenas ou drogas podem gerar radicais livres que não são espécies reativas de O2.
- Podem ser formados tbm em reações com metais de transição, como o ferro e o cobre (reação de Fentori).
- Oxido nítrico pode atuar como radical livre. 
REMOÇÃO DOS RADICAIS LIVRES
- Antioxidantes que bloqueiam o início da formação dos radicais livres ou os inativam. Ex: vitaminas lipossoluveis E e A, ácido ascórbico e glutationa no citosol.
- Redução dos níveis de ferro e de cobre, por meio da ligação dos íons com proteínas de armazenamento e transporte, diminui a formação de ERO.
- Ação de enzimas:
Catalase (nos peroxissomos), converte H2O2 -> H2O + O2
Glutationa peroxidase (nas mitocôndrias) converte OH° -> H2O2 -> H2O + O2
Superócido dismutase (SOD) (nas mitocondrias) converte o O2 -> H2O2
EFEITOS PATOLÓGICOS DOS RADICAIS LIVRES
- Peroxidação lipídica das membranas desencadeada pela interação lipio-radical livre. Os peróxidos são instáveis e gera uma reação em cadeia autocatalítica, que pode gerar lesão das membranas. 
- Modificação oxidativa das proteínas, resultante da oxidação das cadeias de aminoácidos pelos radicais livres, formando ligações cruzadas de proteína-proteina. Essa modificação pode lesar os sítios ativos das enzimas, romper a conformação de proteínas estruturais e degradar proteossomas, destruindo a célula.
- os radicais livres pdem lesionar o DNA.
DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA
MECANISMOS DA LESÃO DE MEMBRANA:
Nas células isquemicas, os defeitos resultam da depleção de ATP e da ativação de fosfolipases mediada pelo calcio. Além disso, pode ser por toxinas microbianas, proteinas viraisagentes químicos e fisicos.
Mecanismo bioquimicos que podem contribuir para os danos à membranas:
ERO: lesão atraves da peroxidação lipídica.
Diminuição da síntese de fosfolipídios 
Aumento da degradação dos fosfolipídios, que leva ao acúmulo de produtos de degradação de lipídios, que se inserem na bicamada lipidica, alterando a permeabilidade e eletrofisiológicas.Anormalidades citoesqueléticas causam alterações na conecção da membrana com o interior da célula.
CONSEQUENCIAS DA LESÃO DE MEMBRANA
Dano à membrana mitocondrial: resultam na abertura dos poros de transição de permeabilidade mitocondrial levando ao decrescimo de ATP e liberação de proteínas que disparam a morte por apoptose. 
Danos à membrana plasmática: resultam em perda do equilibrio osmótico e influxo de líquidos e íons e dos conteúdos celulares.
Lesão às membranas lisossomicas: resulta em extravazamento de enzimas para o citoplasma, ativação das hidrolases ácidas e ativação de enzimas digestivas de proteínas, RNA, DNA e glicogênio e a célula morre por necrose.
DANOS AO DNA E ÀS PROTEÍNAS
Desencadeiam o processo de apoptose.
 
APOPTOSE
É uma via de morte celular induzida, na qual as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e as proteínas nucleares e citoplasmáticas. 
As células apoptóticas se quebram em fragmentos, os corpos apoptóticos, que contêm porções do citoplasma e núcleo. 
As membranas plasmáticas da célula apoptótica e seus corpos adoptóticos permanecem intactos, mas sua estrutura é alterada, tornando-se alvos para os fagócitos, que rapidamente eliminam as células mortas p/ impedir o extravasamento de seus conteúdos e uma consequente resposta inflamatória no hospedeiro. 
APOPTOSE EM SITUAÇÕES FISIOLÓGICAS
Para eliminar as cél. Que não são mais necessárias e p/ manter, nos tecidos, um nº constante de células. É importante nas situações:
- Destruição programada de cél. Durante a embriogênese; - Involução de tecido hormônios-dependentes sob privação de hormônio; - Perda celular em populações celulares proliferativas; - Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos; - Morte de cél. Que já tenham cumprido seu papel; 
APOPTOSE EM CONDIÇÕES PATOLÓGICAS
Eliminação de células lesadas irreversivelmente nas situações:
- Lesão de DNA (radiação, drogas citotóxicas anticâncer e hipóxia); - Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas no RE (estresse do RE); - Morte celular em certas infecções; - Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto (pâncreas, parótida e rins);
CARCTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS DA APOPTOSE
ATIVAÇÃO DAS CAPTASES: existem como pró-enzimas inativas ou zimogênios, e devem sofrer clivagem enzimática para tornarem-se ativas. A presença de caspases ativas, clivadas, constitui um marcador para cél. Que estão sofrendo apoptose.
QUEBRA DO DNA E PROTEÍNA: as cél. Apoptóticas exibem quebras típicas do DNA em fragmentos. Logo após, há clivagem do DNA por endonucleases dependentes de Ca+2 e Mg+2 em fragmentos.
ALTERAÇÕE DA MEMBRANA E RECONHECIMENTO PELOS FAGÓCITOS: uma das alterações é o mov. De alguns fosfolipídios do folheto interno p/ o folheto externo da membrana, onde há um grande nº de receptores nos fagócitos.
MECANISMOS DE APOPTOSE
Apoptose resulta do desequilíbrio nos sinais dos mecanismos intrínsecos das células. 
Fase de iniciação: as caspases se tornam cataliticamente ativas;
Fase de execução: outras caspases iniciam a degradação de componentes celulares crtíticos;
O início da apoptose ocorre por sinais originados de duas vias:
VIA INTRÍNSECA (MITOCONDRIAL) DA APOPTOSE
Essa via é resultado do aumento de permeabilidade mitocondrial e liberação de moléc. Pro-apoptóticas (indutoras de morte) dentro do citoplasma.
Ocorre uma lesão células: subtração do fator de crescimento ou lesão de DNA ou proteína mal dobrada -> causa estresse do RE
Isso ativa os sensores da família Bcl-2 (residem normalmente no citoplasma e nas membranas mitocondriais, controlando a permeabilidade mitocondrial e impedindo o extravasamento de proteínas mitocondriais que causem morte celular.
Os sensores, por sua vez, ativam os efetores críticos (pró-apoptóticos) – Bax e Bak – que criam canais na mitocôndria p/ a passagem das proteínas p/ o citoplasma.
As proteínas antiapoptóticas - Bcl-2, Bcl-x e Mcl-1 – são inativadas através da ligação com as “proteínas apenas BH3”.
O resultado dessa combinação de ações resulta na liberação de proteínas mitocondriais para o citoplasma.
Esse acúmulo de proteínas ativa a cascata de caspases (citocromo c e outras proteínas pró-apoptóticas).
Citocromo c + Apaf-1 -> apoptossoma
Apoptossoma + caspase desencadeadora -> caspases executoras
Estimula a ativação de endonucleases e a degradação do citoesqueleto, que se unem para formar a bolha na membrana.
O corpo apoptótico é fagocitado.
VIA EXTRÍNSECA DA APOPTOSE (MORTE INICIADA POR RECEPTOR)
Inicia pelo envolvimento dos receptores de morte da membrana plasmática nas células. A função dos receptores de morte – TNF e Fas - é ativar cascatas inflamatórias e iniciar a apoptose. 
Fas + FasL -> FAAD (proteína adaptadora)
FAAD + forma inativa da caspase-8 -> ativação autocatalítica de caspase
Pró-caspases-8 -> caspase-8 ativa -> caspases executoras -> apoptose
FASE FINAL DE EXECUÇÃO DA APOPTOSE: as duas vias convergem para uma cascata de ativação de caspases que modulam a fase final da apoptose. 
REMOÇÃO DAS CÉLULAS MORTAS: as cél. Que estão morrendo por apoptose secretam fatores solúveis que recrutam fagócitos. Alguns corpos apoptóticos expressam trombospondina, glicoproteína reconhecida por fagócitos, e os macrófagos podem produzir proteínas que se ligam às cel. Apoptóticas e direcionam as cél. Mortas para o engolfamento. 
AUTOFAGIA
É um processo no qual a célula digere seu próprio conteúdo. 
As organelas intracelulares e partes do citosol são primeiramente sequestradas do citoplasma em um vacúolo autofágico, que subsequentemente se funde com lisossomas p/ formar um autofagolisossomo, e os componentes celulares são digeridos por enzimas lisossômicas. 
ACÚMULOS INTRACELULARES
Quando se tem um transtorno metabólico nas células, uma das consequências é o acúmulo intracelular de substancias. Há duas categorias de substancias:
Constituinte celular normal: agua, lipídios, proteínas e carboidratos.
Uma substancia anormal, seja exógena, como um mineral ou produtos de agentes infecciosos, ou endógena, como um produto da síntese ou metabolismo anormal.
A maioria dos acúmulos ocorre por:
Uma substancia endógena normal é produzida a uma taxa normal ou aumentada, mas a taxa de metabolismo é inadequada para removê-la.
Uma substancia endógena anormal (gene mutado), acumula-se por defeitos no dobramento e transporte de preteína e degradação ineficiente dessa.
Uma substancia endógena normal se acumula devido a defeitos em enzimas necessárias para o metabolismo da substancia. 
Substancia exógena anormal é depositada e se acumula pq a cél. Não possui maquinaria enzimática para degradar a substancia e nem a habilidade de transportá-la p/ outros locais. 
LIPÍDIOS
Todas as classes de lipídios podem se acumular nas células. 
ESTEATOSE (DEGENERAÇÃO GORDUROSA):
Acúmulo anormal de triglicerídeos dentro das cél. Parenquimatosas. Causada por toxinas, desnutrição proteica, diabetes melitus, obesidade e anorexia.
Mecanismos de resposta ao acúmulo de triglicerídeos no fígado: 
Os ácidos graxos livres do tecido adiposo ou do alimento ingerido são transportados p/ os hepatócito, onde são esterificados a triglicerídeos, convertidos em colesterol ou fosfolipídios ou oxidados a corpos cetônicos. Alguns ácidos graxos são sintetizados a partir do acetato. 
A liberação de triglicerídeos dos hepatócitos requer associação com apoproteínas p/ formar lipoproteínas, as quais podem ser transportadas do sangue p/ os tecidos.
O CCl+4 L e a desnutrição proteica causam degeneração gordurosa por reduzirem a síntese de apopeoteínas. 
O significado da degeneração gordurosa depende da causa e da gravidade do acumulo, quanto mais acentuada, pode comprometer a função celular e prenunciar a morte celular. 
COLESTEROL E ÉSTERES DE COLESTEROL
A maioria das células usa o colesterol p/ síntese das membranas celulares sem acúmulo intracelular de colesterol ou ésteres de colesterol. 
Aterosclerose: nas placas ateroscleróticas, as células musculareslisas e os macrófagos dentro da túnica íntima da aorta e das grandes artérias estão repletos de vacúolos lipídicos. Algumas dessas células se rompes, liberando lipídios no espaço extracelular. 
Xantomas: massa tumorais resultantes de aglomerados de células espumosas no tec. Conj. Subepitelial da pele e tendões; acumulo intracelular de colesterol dentro dos macrófagos. 
Colesterolose: acúmulos focais de macrófagos cheios de colesterol na lamina própria da vesícula biliar. 
Doença de Niemann-Pick tipo C: mutação enzimática que impede o transporte de colesterol.
PROTEÍNAS
Os acúmulos intracelulares aparecem como gotículas eosinofilicas arredondadas, vacúolos, ou agregados no citoplasma.
Causas de acúmulos de proteínas dentro das células:
Gotículas hialinas róseas de reabsorção nos túbulos renais proximais são observadas em doenças renais associadas à proteinúria, pq haverá um aumento da reabsorção de proteína em vesículas.
As proteínas que se acumulam podem ser proteínas normais secretadas em excesso. Quando isso ocorre, o RE distende, produzindo grandes inclusões eosinofílicas homogêneas, os corpúsculos de Russell. 
Transporte intracelular e secreção defeituosos de proteínas fundamentais. Ex: deficiência da alfa-1-antitripsina.
Acumulo de proteínas do citoesqueleto.
Agregação de proteínas anormais.
DEGENERAÇÃO HIALINA
Essa alteração morfológica é produzida por uma variedade de alterações e não representa um padrão específico de acúmulo.
Depósitos hialinos intracelulares x Depósitos hialinos extracelulares
GLICOGÊNIO 
Sua acúmulo resulta de anormalidade no metabolismo da glicose ou glicogênio. As massas de glicogênio aparecem como vacúolos claros dentro do citoplasma.
Ex: diabetes melito – nessa doença os glicogênio é encontrado nas células epiteliais dos túbulos renais, nas células hepáticas, células B das ilhotas de Langerhans e células miocárdicas.
Doenças de depósito de glicogênio ou glicogenoses: distúrbios genéticos – defeitos enzimáticos na síntese ou degradação do glicogênio resultam em acumulo maciço, causando lesão e morte celular.
PIGMENTOS
# PIGMENTOS EXÓGENOS
O mais comum é o carbono (poeira de carvão), que quando inalado é assimilado pelos macrófagos dentro dos alvéolos e, então, transportado através dos canais linfáticos p/ linfonodos regionais na região traqueobrônquica. 
Tatuagem – os pigmentos inoculados são fagocitados pelos macrófagos da derme, nos quais residem pelo resto da vida.
Não costumam desencadear resposta inflamatória.
#PIGMENTOS ENDÓGENOS 
- Lipofuscina: pigmento insolúvel e é um sinal de alarme de lesão por radicais livres e peroxidação lipídica. É observada em células sofrendo alterações regressivas lentas. Ex: fígado e coração
Melanina: único pigmento preto-acastanhado endógeno. É depositado na pele, tecido conjuntivo e cartilagem e a pigmentação é acronose.
Hemossiderina: é a principal forma de armazenamento do ferro. O Fe é transportado pelas transferrinas e é armazenado em associação à proteína apoferritina, p/ formar micelas de ferritina. Quando há excesso local ou sistêmico de Fe, a ferritina forma grânulos de hemossiderina, que, no caso, representa agregados de micelas de ferritina.
Os excessos de Fe locais resultam de hemorragias nos tecidos. No local da lesão, os eritrócitos extravasados são fagocitados pelos macrófagos, que degradam a Hb e recuperam o Fe. Após a remoção do Fe, a fração heme é convertida em biliverdina e, então, à bilirrubina. Então, o Fe liberado da heme é incorporado na ferritina e, finalmente, na hemossiderina. Ex: equimose
Quando há sobrecarga sistêmica de Fe, a hemossiderina pode ser depositado em mts órgãos e tecidos – hemossiderose. Principais causas de hemossiderose: (1) absorção aumentada de Fe alimentar; (2) anemias hemolíticas; (3) transfusões repetidas pq os eritrócitos transfundidos constituem uma carga exógena de Fe. 
CALCIFICAÇÃO PATOLÓGICA 
É a deposição tecidual anormal de sais de cálcio com quant. Menores de ferro, magnésio e outros minerais. 
CALCIFICAÇÃO DISTRÓFICA:
Encontrada em áreas de necrose, ocorre a despeito de níveis séricos normais de cálcio e na ausência de perturbações no metabolismo do cálcio. A calcificação quase sempre está presente nos ateromas da aterosclerose avançada. Tbm se desenvolve nas valvas cardíacas envelhecidas ou danificadas. 
A via comum final é a formação de mineral fosfato de cálcio cristalino na forma de uma apatita. 
O íon cálcio liga-se aos fosfolipídios presentes na membrana da vesícula;
Fosfatases associadas à membrana geram grupos de fosfato, que se liga ao cálcio;
O ciclo de ligação cálcio e fosfato é repetido, elevando as concentrações locais e depositando perto da membrana;
Ocorre uma alteração estrutural no arranjo dos grupos de cálcio e fosfato, gerando um microcristal.
A calcificação distrófica é um sinal de alerta de lesão celular prévia.
CALCIFICAÇÃO METASTÁTICA 
Pode ocorrer em tecidos normais sempre que há hipercalcemia. Há 4 causas principais de hipercalcemia:
Aumento da secreção de PTH, com reabsorção óssea.
Destruição de tecido ósseo, decorrente de tumores primários da medula óssea ou metástases esqueléticas difusas, tunover ósseo acelerado ou imobilização.
Distúrbios relacionados à vitamina D;
Insuficiência renal, que causa retenção de fosfato, levando ao hiperparatireoidismo secundário. 
Afeta principalmente os tecidos intersticiais da mucosa gástrica, rins, pulmões, artérias sistêmicas e veias pulmonares.
ENVELHECIMENTO CELULAR
O envelhecimento individual é afetado em grande extensão por fatores genéticos, dieta, condição social e ocorrência de doenças relacionadas à idade, como aterosclerose, osteoartrite e diabetes. 
O envelhecimento celular pode representar o acumulo progressivo, ao longo dos anos, de lesões subletais que podem levar à morte celular.
O envelhecimento celular é o resultado do declínio progressivo da função e viabilidade celulares causado por anormalidades genéticas e acumulo de danos moleculares e celulares devido aos efeitos da exposição a influencias exógenas. 
ALTERAÇÕES QUE CONTRIBUEM PARA O ENVELHECIMENTO CELULAR:
Diminuição da replicação celular: todas as células têm um nº fixo de divisões, quando atingidos, entram em senescência, estado terminal de não divisão.
Um mecanismo responsável por essa senescência é que a cada divisão celular há uma replicação incompleta das extremidades dos cromossomos, devido ao encurtamento dos telômeros, que finalmente resulta em interrupção do ciclo celular. 
Encurtamento dos telômeros -> as extremidades do DNA ficam desprotegidas -> ativação de lesão ao DNA, que interrompe o ciclo celular.
A telomerase, que é a enzima responsável pelo aumento do comprimento do telômero, é inibida por proteínas reguladoras que fornecem um mecanismo sensor de comprimento do telômero e restringem um alongamento desnecessário. 
Acúmulo de lesões genéticas e metabólicas: a duração da vida celular é determinada pelo equilíbrio entre lesão resultante de eventos metabólicos dentro da célula e as respostas moleculares neutralizantes que podem reparar a lesão. 
Um grupo de produtos potencialmente tóxicos do metabolismo normal são as ERRO. O aumento da lesão oxidativa resulta de repetidas exposições ambientais a influencias como radiação ionixante, disfunção mitocondrial ou redução dos mecanismos antioxidantes de defesa com o envelhecimento. 
A variação na longevidade entre diferentes espécies é inversamente correlacionada com as taxas de geração mitocondrial do radical ânion superóxido;
A hiperexpressão das enzimas antioxidantes superóxido-dismutase e catalase aumenta a duração de vida de formas transgênicas de Drosophila. Os radicais livres tem efeitos deletérios no DNA, levando a quebras e instabilidade do genoma, afetando, assim, todas as funções celulares.
Embora a maioria das lesões de DNA seja repara por enzimas endógenas de reparo de DNA, algumas persistem e se acumulam à medida que a cél. Envelhece. Não apenas o DNA lesado, mas tbm organelas cel. Lesadas se acumulam.Isto é resultado do declínio da função do proteossoma, que elimina proteínas intracelulares anormais e indesejáveis. 
O modo mais efetivo de prolongar o tempo de vida é a restrição calórica através da ação das sirtuínas, que promovem a expressão de vários genes cujos produtos aumentam a longevidade. Esses produtos incluem proteínas que aumentam a ativ. Metabólica, reduzem a apoptose, estimulam o dobramento das proteínas e inibem os efeitos nocivos dos radicais livres do O2.
O fator de crescimento semelhante à insulina, e as vias de sinalização intracelular desencadeadas por esses horm. Tbm afetam na duração da vida.