Inflamação - PATOLOGIA

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Inflamação
 A inflamação pode ser aguda ou crônica, dependendo da natureza do estímulo e da efetividade da reação incial em eliminar o estímulo ou os tecidos danificados. A inflamação aguda é rápida no inicio, e de curta duração, persistindo por horas ou poucos dias. Suas principais caracteristicas são a exsudação de fluido e proteina do plasma (edema) e a migração de leucócitos, predominantemente neutrófilos ( também chamados de leucócitos polimorfonucleares). Quando a inflamação aguda é bem sucedida na eliminação dos agentes agressores, a reação reduz-se, mas se a resposta falha em limpar os agentes invasores, ela pode regredir para a fase crônica. A inflamação crônica pode se seguir á inflamação aguda ou ser insidiosa no ínicio. Ela é de longa duração e esta associada á presença de linfócitos e macrófagos, proliferação de vasos sanguineos, fibrose destruição tecidual. 
 A inflamação é terminada quando o agente agressor é eliminado. A reação se resolve rapidamente, porque os mediadores são esgotados e dissipados e os leocócitos têm curtas meias-vidas nos tecidos. Em adição, os mecanismos anti-inflamatórios são ativados e servem para controlar a resposta e previni-la de casuas dano excessivo ao hospedeiro.
Fenômenos da inflamação
 Agentes agressores químicos, físicos e biológico induzem a liberação de duas classes de moléculas sinalizadoras de agressão (PAMPs e DAMPs) que se ligam em receptores conhecidos como “receptores padrões de reconhecimento”. A ligação de moléculas sinalizadoras exógenas e endógenas a estes receptores levam a ativação celular, promovendo uma série de respostas funcionais nas células, como a produção e liberação de mediadores químicos que desencadeiam inúmeros fenômenos biológicos. Os mediadores podem ser produzidos também a partir de proteínas plasmáticas que reagem com os micróbios ou tecidos lesados. Estas moléculas podem atuar em peque-nos vasos sanguíneos promovendo a saída de plasma e induzindo o recrutamen-to de leucócitos para o local onde o agente infeccioso está instalado. Estes leucó-citos são ativados e tentam eliminar o agente agressor através de propriedades específicas, como a fagocitose. No entanto, uma vez que estes mecanismos mi-crobicidas dos leucócitos são inespecíficos (ou seja, não dependem da natureza do agente agressor), pode ocorrer lesões nos tecidos saudáveis do hospedeiro.
 Qualquer desequilíbrio nesta sequência pode impedir o desenvolvimento de reação inflamatória ou torná-la exacerbada, persistente e/ou inapropriada. Se a agressão inicial induzir a liberação de uma quantidade maior de mediadores anti-inflamatórios, a resposta inflamatória pode ser su-primida aumentando a suscetibilidade do organismo a instalação de micror-ganismos invasores.
Fenômenos vasculares
 Os chamados fenômenos vasculares são provocados pelo aumento do fluxo sanguíneo decorrente de uma vasodilatação local e do aumento de permeabi-lidade vascular, induzindo alterações hemodinâmicas e reológicas da micro-circulação cujo objetivo é direcionar leucócitos e proteínas plasmáticas para o local da agressão. Estas alterações são provocadas pela liberação acentuada de mediadores durante os fenômenos irritativos. De forma geral, os agentes agres-sores não possuem ação direta nos fenômenos vasculares.
Fenômenos exsudativo
 Estes processos são caracterizados pela saída dos elementos do leito vascular para o interstício que podem ser formados de plasma (exsudação plasmática) ou células (exsudação celular).
 O aumento da permeabilidade vascular provoca um aumento da pressão os-mótica do líquido intersticial, levando a um maior efluxo de água do sangue para os tecidos (formação do edema inflamatório). Outros fatores também favorecem o acúmulo de liquido nos tecidos extra-vasculares como, por exemplo, a exsuda-ção de proteínas plasmáticas que eleva a pressão oncótica intersticial. Além dis-so, enzimas plasmáticas ativadas no interstício ou derivadas de células exsuda-das atuam na substância fundamental quebrando moléculas de proteoglicanas e favorecendo a hidrofilia local. Outro fator que torna o interstício mais hidrofílico é o aumento na síntese de ácido hialurônico. Ocasionalmente, a circulação lin-fática pode se encontrar sobrecarregada e neste caso seus vasos podem perder eficiência de drenagem, agravando a retenção de água no interstício. 
 A exsudação celular é considerado o fenômeno mais característico da inflamação.
Mediadores da Inflamação aguda 
 Aminas Vasoativas: 
 Importante ação nos vasos sanguineos, histamina, e serotonina. Elas são armazenadas como moléculas pré formadas nas células e estão, portante, entre os primeiros mediadores a serem liberados durante a inflamação. As fontes mais riscas da histamina são os mastócitos que normalmente estão presentes no tecido conjuntivo adjacente aos vasos sanguíneos. Ela também é encontrada no basófilo do sangue, e das plaquetas. A histamina está presente nos grânulos dos mástocitos e é liberada pela desgranulação dos mastócitos em resposta a uma variedade de estimulos. 
Óxido Nitrico: 
 Gás solúvel que é produzido não somente pelas celulas endoteliais, mas também por macrofagos, e alguns neurônios do cérebro. Ele age de uma maneira parácrina em células-alvos atravez da indução do monofosfato cíclico, que por sua vez, inicia uma série de eventos intracelulares levando a uma resposta, tal como relaxamento das células musculares lisas vasculares. 
Citocinas e Quimiocinas:
 Citocinas são proteínas por muitos tipos celulares, que modulam as funções de outros tipos celulares. Há muito conhecidos por estarem envolvidos nas respostas imunes celulares,. Quimiocinas são uma familia de pequenas proteínas que agem primarieamente como quimioatraentes para tipos especificos de leucócitos. Ela é secretada pelos macrófagos ativados, célula entoteliais e outros tipos celulares causando quimiotaxia dos neutrífilos com atividade limitada nos monócitos e eosinófilos. 
Contituintes Lisossômicos dos Leucócitos: 
 Neutrófilos e Monócitos contêm grânulos lisossômicos, que, quando liberados, podem contribuir para a resposta Inflamatória. Os neutrófilos têm dois principais tipos de grânulos. Os grânulos menores específicos (ou secundários) contém lisozima, colagenase, gelatinase, lactoferrina, ativador de plasminogênio, histaminase e fofastase alcalina. Os grânulos maiores contém fatores bactericidas (lisozima, denfensinas), hidroláses ácidas.
 Ambos tipos de grânulos podem se fundir com os vacúolos fagocíticoscontendo material englobado, ou o conteúdo do grânulo pode ser liberado dentro do espaço extracelular.
 Pode causa dos efeitos destrutivos das enzimas lisossômicas, a inflitração leucocítica inicial, se não controlada, pode potencializar mais inflamação e dano tecidual. 
Neuropeptídeos:
 São secretados por nervos sensoriais e vários leucócitos, têm uma participação da iniciação e propagação de uma resposta inflamatória. Os pequenos peptídeos, tais como a substância P e neurocinina A, pertencem a familia de neuropeptídeos taquicininas produzido no Sistema Nervoso Central e Periférico. 
 A substância P tem muitas funções biólogicas, incluindo a transmissão de dor, regulação da pressão sanguínea, estimulão da secreção em celúlas endocrinas e aumento na via envolvida nos passos iniciais da ativação do complemento, todas elas levam a formação da enzima ativa chamada C3 convertase, que quebra o C3 em dois fragmentos, C3a e C3b.
Sistema de Coagulação e das Cininas:
 A inflamação e a coagulação sanguínea frequentemente são interlaçadas, com cada uma promovendo a outra. O sistema de coagulação é dividido em duas vias que convergem, culminando na ativação da trombina e na formação da fibrina.
 A trombina, um produto da coagulação, promove inflamação pelo engajamento dos receptores que são chamados de receptores ativados por proteases (PARs) porque elas ligam múltiplas proteases tipo tripsina em adição á trombina. Esses receptores são receptores acoplados a proteína G.
 As cininas são peptídeosvasoativos derivados de proteína plasmatica, chamadas de cininogênio, pela ação de proteases específicas chamadas de calicreínas. 
 O fator XII é ativado no contato com superfícies carregadas negativamente, por exemplo, quando a permeabilidade vascular aumenta e as proteínas plasmáticas extravassam para o espaço extravascular e entram em contato com o colágeno ou quando entra em contato com membranas basais expostas como resultado de dano endotelial. 
Metabólitos do ácido araquidônico:
 A partir do dele, por meio da ação da enzimas cicloxigenases e lipoxigenases, podem se gerar os seguintes metabólitos lipídicos:
 Prostaglandinas: São geradas por meio da enzima cicloxigenases. São elas as Prostaciclina (PGI2) e Prostaglandinas E2 qe agem na vasodilatação. Essa últimas também é responsável por aumento da sensibilidade para estímulos de dor e podem mediar a febre.
 Leucotrinos: São gerados pela ação das lipoxigenase. Leucotrienos C4,D4,E4 aumentam a permeabilidade vascular e causam vasoconstrição vascular e leucotrieno B4 é responsável pela quimiotaxia.
 Lipoxinas: São também geradas pela ação das lipoxigenases, causam vasodilatação, inibição da quimiotaxia e estimulação da adesão de monócitos. Assim, são considerados agentes reguladores negativos dos leucotrienos.
Sistema Complemento:
 Este sistema refere-se a proteínas plasmáticas que atuam na defesa do hospedeiro e no processo inflamatório. uando ativas, as proteínas do sistema complemento revestem as partículas invasoras, deixando-as mais atrativas para os leucócitos, facilitando a fagocitose das mesmas, processo chamado de opsonização. Além disso, aumentam a permeabilidade vascular e a quimiotaxia dos leucócitos. A ativação desse sistema também dá origem ao complexo de ataque à membrana (MAC), dando origem a canais cilíndricos nas membranas plasmáticas dos microrganismos invasores, resultando na sua lise. 
Inflamação crônica
 É a inflamação de duração prolongada (semanas a meses) em que a inflamação, injúria tecidual e tentaivas de reparo coenxistem em variadas combinações. 
 A presença de macrófagos do tecido cronicamente inflamado é garantida pelo recrutamento de monócitos no sangue, proliferação local de macrófagos e imobilização local dos macrófagos, sendo o primeiro mecanismo o mais importante. 
 A destruição tecidual é uma das características mais marcantes da inflamação crônica. Outras substâncias podem contribuir para o dano tissular, além daquelas produzidas pelos macrófagos. As próprias células necróticas do tecido inflamado podem iniciar a cascata inflamatória, ativando o sistema das cininas, coagulação e fibrinolítico e liberação de mediadores pelos leucócitos responsivos ao tecido necrótico. Outras células também estão envolvidas na inflamação crônica, como linfócitos, plasmócitos, eosinófilos, mastócitos e neutrófilos.
 As citocinas produzidas pelos macrófagos, principalmente IL-1 e TNF, serão importantes no recrutamento de leucócitos, prolongando a resposta inflamatória. Linfócitos e macrófagos interagem de maneira bidirecional, estimulando-se mutuamente. Os macrófagos ativados apresentam antígenos para os lintócitos T CD4+, além de expressarem moléculas coestimulatórias. Esses linfócitos serão ativados, principalmente na linhagem Th1, com a produção de IL-12, o que, por sua vez, estimula a ativação de outros macrófagos, amplificando a resposta. Outra possibilidade é a estimulação subseqüente de linfócitos B, com sua diferenciação em plasmócitos e a produção de anticorpos específicos. Essa via requer sinais moleculares diferentes da anterior (IL-4, por exemplo). 
 A inflamação granulomatosa é um padrão distinto de reação inflamatória crônica, caracterizada pelo acúmulo focal de macrófagos ativados, que geralmente desenvolvem uma aparência epitelióide (semelhante ao epitélio). Ocorre em algumas condições imunomediadas, em doenças infecciosas e em doenças não-infecciosas. A tuberculose, a sífilis, a hanseníase e a doença da arranhadura do gato são algumas condições em que esse tipo de inflamação se desenvolve. 
Causas da inflamação crônica:
 Infecções persistentes por microorganismos; Doenças inflamatórias imunomediatas na exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos, como os agentes não-degradáveis endógenos (cristais de colesterol) ou exógenos (sílica, tabagismo) que são fagocitados por macrófagos levando a doenças como ate-rosclerose e silicose, respectivamente;
 
 Bibliografia
·	 Patologia – Bases Patológicas das Doenças, Robbins e Cotran; 7ª edição.
·	Bases da Patologia em Veterinária, M. Donald e James F. Zachary; 4ª edição