RESUMO Fisiopatologia do câncer de mama

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Considerações sobre a anatomia:
A mama surge a partir da quinta semana de vida intrauterina, onde se forma um espessamento do epitélio chamado linha mamária, que se estende da axila até a região inguinal.
Brotos epiteliais surgem da linha mamária e invadem o mesênquima adjacente.
O gene BCL-2 impede a apoptose desses brotos.
A glândula mamária só termina seu desenvolvimento na puberdade.
A partir do mamilo se ramifica ductos de forma radial pelo estroma fibrogorduroso.
Esses ductos são dividos em:
UTDL
Grandes ductos
O UTDL, unidade terminal ductolobular, é a parte anatomofuncional. Vai do lóbulo mamário até o ductolobular terminal. Esses ductos em intensa atividade podem ser chamados de ácino ou alvéolos mamários.
Seio lactífero é o nome da dilatação que há entre o galactóforo e o ducto segmentar.
Os ductos são revestidos por 2 camadas de células epiteliais.
Internamente, tem-se a camada luminal, com células colunares com capacidade de secreção e absorção de fluidos.
Externa a essa camada está a camada mioepitelial, com morfologia variável entre arredondadas e alongadas.
Essas 2 camadas ainda estão apoiadas na membrana basal, rica em colágeno tipo IV, laminina e fibroblastos.
Na Num compartimento situado entre a camada mioepitelial e a camada luminal existem ainda células estaminais, capazes de autorregeneração, multipotentes e com longo tempo de vida e células progenitores. São responsáveis pela regeneração da mama.
As glândulas sebáceas da aréola são chamadas tubérculos de Montgomery. 
Alterações fisiológicas
O sistema ductal tem semelhança com uma árvore invertida e as fases de desenvolvimento podem ser comparadas aos efeitos das estações do ano sobre as árvores.
	Desenvolvimento e puberdade Primavera
	Maturação, diferenciação e lactação Verão
	Involução Outono
	Hipertrofia Inverno
PuberdadeInício da secreção cíclica de estrogênio e progesteronaDiferenciação do estroma periductalDiferenciação lobular e crescimento dos ductos.
Além dos hormônios sexuais, GH, glicocorticoides, insulina e outros fatores de crescimento (IGF, TGF E EGF) também contribuem significativamente no processo. No Ciclo Menstrual:
Fase Proliferativa
Os lóbulos tem estroma mais densamente celular.
Luzes ductulares fechadas
Atividade mitótica epitelial
Células mioepiteliais não vascularizadas
Fase Secretora
O estroma é frouxo
As luzes estão abertas
Frequentemente há secreção
Atividade mitótica diminui
Células mioepiteliais são vacuolizadas
Maior número de linfócitos e plasmócitos nos lóbulos.
As alterações nem sempre ocorrem de maneira uniforme em todo parênquima. Isso pode gerar desconforto e nódulos palpáveis, possibilitando confusão com processos patológicos e biopsias desnecessárias.
Na gestação ocorre a plenitude da maturação. Há intensa proliferação lobular e diferenciação de dúctulos em verdadeiros ácinos, onde há secreção no interior. As células que revestem os ácinos ficam com o citoplasma mais claro, de aspecto vacuolizado. As células epiteliais se tornam achadas e pouco evidentes.
	Após a lactação ocorre a involução do parênquima, colapso da estrutura acinar e aumento de tecido fibrogorduroso. Após a gestação a mama termina com mais tecido glandular que previamente.
O uso de medicamento e hormônios podem gerar alterações similares as da gestação, etc.
No climatério e após a menopausa:
	Involução estromal por substituição gradual de tecido fibroso por tecido adiposo, processo chamado metaplasia adiposa. Esse processo não é uniforme por toda a mama, podendo gerar área de consistências diferentes, formando nódulos ocasionalmente.
	Esse nódulos podem simular um câncer, esse fenômeno é chamado fibrose de estroma mamário.
	É muito raro que todo o estroma seja substituído na metaplasia adiposa. Quando isso ocorre, pode-se encontrar dúctulos residuais, que lembram infiltrações neoplásicas.
	A involução intralobular acomete o epitélio de forma que a membrana basal dos dúctulos fica espessada, o epitélio fica achatado e aluz progressivamente é obliterada. O estroma intralobular se tornar e semelhante ao extralobular.
	A involução intralobular também ocorre por dilatação e cistificação dos dúctulos, processo chamado de involução lobular cística. Pode ser confundido com processo patológico.
	Pode ocorrer em mulheres pós-menopausa a hipotrofia epitelial e hiperplasia das células mioepiteliais. Fibras elásticas podem se depositar em mamas em involução.
Patogênese
	
O câncer de mama, como outros cânceres, ocorre devido uma interação entre fatores ambientais (externos) e um hospedeiro geneticamente predisposto. Células normais dividem-se quantas vezes precisarem e então param. Elas se ligam a outras células e finalmente se alojam nos tecidos. Uma célula se torna cancerosa quando perde a habilidade ou necessidade de parar de se dividir, de se unir a outras células para sobreviver, de ficar a onde devem ficar nos tecidos e de morrer no momento certo. No câncer de mama, as células epiteliais crescem e se multiplicam de forma desordenada. 
Células normais vão cometer suicídio, a chamada morte celular programada, quando elas não são mais necessárias. Até que esse momento chegue, as células são protegidas do suicídio por diversos grupos e proteínas e vias. Os gene que codificam essas proteínas, podem, ocasionalmente, sofrer mutações e desencadear o problema.
Em alguns cânceres de mama, por exemplo, é encontrado uma mutação no gene que codifica uma proteína de nome PTEN. Essa proteína é responsável por desligar a via PI3K/AKT durante a morte celular programada. A mutação faz com que a PTEN não cumpra sua função adequadamente, fazendo com que a via PI3K/ATK continue ligada e com que não ocorra a apoptose.
Experimentos comprovam que as mutações que levam ao câncer de mama tem relação com a exposição ao estrogênio. A sinalização anormal de fatores de crescimento na interação entre células estromais e células epiteliais podem facilitar o crescimento de cânceres malignos. A expressão aumentada de leptinas no tecido adiposo mamário também leva à proliferação aumentada de células e ao câncer.
O estrogênio é uma hormônio produzido pelos ovários e placenta, e como citado, foram identificados mecanismos pelos quais esse hormônio pode causar câncer. O estradiol(E2) é um hormônio que regula o crescimento, a diferenciação celular e vários processos fisiológicos. Esses efeitos porém são mediados pelos receptores de estrogênio(ER). 
Dois tipos de receptores de estrogênio existem, alpha e beta, ER-alpha e ER-beta respectivamente. Vários tecidos expressão esses receptores. As mamas, os ovários, e o endométrio expressão os ER-alpha. Os rins, cérebro, pulmões e diversos outros órgãos expressam a versão ER-beta. Apesar do papel do ER-beta na carcinogênese, o papel do ER-alpha já foi estabelecido (estudos mostram que 70% dos casos de câncer de mama estão ligados à níveis elevados de ER-alpha e níveis baixos de ER-beta). 
Ambos os subtipos de ER carregam um domínio de ligação ao DNA e estão presentes no núcleo e também no citosol. Quando o estrogênio entra na célula, ele se liga ao ER adequado e o complexo formado migra para o núcleo, levando à transcrição de proteínas que induzem alterações na célula. 
Duas hipóteses principais tentam explicar o efeito tumorigênico do estrogênio:
Efeito iniciador: genotoxicidade dos metabólitos do estrogênio através da geração de radicais.
Efeito promotor: os efeitos do estrogênio promovem a proliferação de células pré-malignas e cancerosas. O ER-beta aparente ter efeito protetor.
O HER2, receptor do fator de crescimento de epidérmico humano 2, pertence à família de receptores de fatores de crescimento epidérmico (EGFR), está é uma família oncogênica.
Quando produzida em níveis normais, HER2 regula o crescimento celular normal. Em um número considerável (15-30%) de carcinomas invasivos se observa expressão elevada de HER2. Apesar de seu mecanismo de carcinogênese ser pouco conhecido, seu aumento de expressão leva a crescimento rápido de tumor, sobrevivênciareduzida, riscos de recidiva após cirurgia e resposta reduzida aos agentes quimioterapêuticos convencionais.
Anomalias eventuais na sinalização dos fatores de crescimento entre as células estromais e as células epiteliais podem levar ao crescimento celular maligno. No tecido adiposo da mama, o aumento da expressão de leptina leva ao aumento da proliferação celular e ao aparecimento do câncer.
Os genes BRCA1, BRAC2 e p53 estão presentes em proteínas que tem como função reparar os erros de codificação do DNA. Podem ocorrer mutações nesses genes após o nascimento ou eles já podem vir mutados devido hereditariedade. 5 a 10% dos cânceres são diretamente ligados à mutação de BRCA1 e BRCA2. Mulheres que carregam esses genes mutados apresentam chances de 50 a 80% de risco para câncer de mama.
A Síndrome do Câncer Hereditário da Mama e Ovário(HBOC) está relacionada a hereditariedade das mutações em BRAC1/2. Essa síndrome representa 90% dos casos de influência genética e traz de risco de 60 a 80% para câncer de mama para os afetados.
BRAC1 é um gene localizado no cromossomo 17q21 e é classificado como um gene supressor de tumor. Ele funciona como reparador de dano pleiotrópico no DNA. Sua mutação está associada câncer de mama de fenótipo basal e subtipo III, alta taxa mitótica e carcinomas triplo negativos para ER, PR e HER2.
PR significa receptor de progesterona. Terapias de Reposição Hormonal que combinam estrogênio e progesterona foram ligadas ao desenvolvimento de câncer de mama em mulheres pós-menopausa (gera lesões pré-neoplásicas). É importante notar que a associação só é válida apenas se houver a combinação dos dois hormônios. Os Contraceptivos Orais Combinados não aumentam riscos, entretanto. Isso devido ao fato de que esses são usados geralmente em mulheres jovens.
O gene BRAC2 está localizado no cromossomo 13q12 e também é classificado como um gene supressor de tumores, apesar de não ter nenhuma homologia com o BRAC1. Todavia, ele se liga ao BRAC1 para participar da via de reparo do DNA. O BRAC2 funciona como um mediador do mecanismo central da recombinação homóloga. Sua mutações estão associadas com carcinomas ER e PR positivos. Eles são raramente associados ao fenótipo basal, mas ainda são ligados aos subtipos II e III.
A radiação ionizante causa um dano sério no DNA chamado quebra em fitas duplas. Células sem BRAC1 e BRAC2 são muito mais sensíveis a essa radiação devido a deficiência no reparo.
Mutações no gene TP53 garantem um risco altíssimo de desenvolver câncer. Esse gene codifica a proteína p53 que atua como um fator de transcrição e participa de diversos processos das células. Os cânceres envolvendo esse gene fazem parte da Síndrome de Li-Fraumeni (não são só cânceres de mama). 
Já a Síndrome de Cowden é caracterizada por mutações no gene PTEN, já mencionado acima. Aqueles que possuem essa mutação tem riscos de 50% para o desenvolvimento de câncer de mama.
REFERÊNCIAS
WONG, Eric. CHAUDHRY, Sultan. ROSSI, Marisa. BREAST CANCER. Disponível em: http://www.pathophys.org/breast-cancer/ Acesso em: 25 nov. 2017.
PATEL, Ketan J. et al. Involvement of Brca2 in DNA repair. Molecular cell, v. 1, n. 3, p. 347-357, 1998.
RIBEIRO, Joana Inácio et al. Carcinoma da mama: estado-da-arte. 2014. Dissertação de Mestrado.
BOGLIOLO, Luigi; BRASILEIRO FILHO, Geraldo; BARBOSA, Alfredo José Afonso. Bogliolo patologia geral. Guanabara Koogan, 2013.