resumo ANSIOLÍTICOS e anestesicos Farmacologia
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resumo ANSIOLÍTICOS e anestesicos Farmacologia


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ANSIOLÍTICOS
Objetivos:
Descrever as principais classes de fármacos ansiolíticos
Descrever os mecanismos de ação dos fármacos ansiolíticos
Discutir a farmacocinética e efeitos colaterais das drogas ansiolíticas
Descrever as aplicações clínicas dos ansiolíticos
ANSIEDADE
Resposta normal a estímulos potencialmente ameaçadores ou desconfortáveis.
Respostas autônomas (sudorese, tremor), despertar/alerta, emoções negativas, secreção de corticosteróides.
Quando a ansiedade se torna um problema?
Transtornos clinicamente estabelecidos:
Transtorno da ansiedade generalizada \u2013 Estado de ansiedade excessiva sem razão aparente ou um foco.
Transtorno do pânico \u2013 Crises súbitas de medo incontrolável, marcada por manifestações somáticas, como tremores, sudorese, taquicardia, sensação de asfixia e dores no peito.
Fobias \u2013 Medos intensos e incapacitantes de situações determinadas, cobras, insetos, espaços fechados, interação social.
Transtorno obsessivo-compulsivo: Comportamentos com rituais repetitivos dominados por ansiedade irracional.
Transtorno do estresse pós-traumático \u2013 Ansiedade desencadeada por lembranças associadas a lembranças de situações estressantes.
Classe de ansioiticos e hipnticos
Benzodiazepínicos: Diazepam, alprazolam, lorazepam, nitrazepam.
Buspirona
Barbitúricos
Zolpidem
Inibidores da recaptação seletiva da serotonina.
BENZODIAZEPÍNICOS
Clordiazepóxido.
Anel de sete elementos fundido a um anel aromático. Derivados com substituições de grupos no anel aromático retém atividade ansiolítica.
Ligação a um sítio regulador do receptor GABAA, aumentando a afinidade pelo GABA (ácido gama-amino butírico).
Diazepam, Triazolam, Midazolam, Lorazepam, Nitrazepam, Clonazepam, etc.
Zolpidem, distinto estruturalmente dos benzodiazepínicos, compartilha o mecanismo de ação.
Flumazenil \u2013 Antagonista da ligação dos benzodiazepínicos ao GABAA
Efeitos farmacológicos dos benzodiazepínicos
Redução da ansiedade e agressividade
Sedação e indução de sono \u2013 Redução da fase REM menor que outros hipnóticos.
Redução do tono muscular e coordenação motora
Ações anticonvulsivas
Amnésia anterógrada \u2013 Bloqueio da memória de eventos ocorridos durante o efeito dos benzodiazepínicos.
Farmacocinética dos benzodiazepínicos
Elevada absorção por via oral, pico de concentração plasmática em cerca de 1 h.
Elevada ligação a proteínas plasmáticas e lipossolubilidade resulta em acúmulo no tecido adiposo.
Metabolismo envolve a glicuronidação e metabólitos conjugados a glicuronídeos são excretados na urina.
Metabolismo pode gerar compostos com meias-vidas mais longas. Ex: desmetildiazepam (nordazepam).
Compostos de ação curta sofrem glicuronidação direta.
Compostos com ação longa: Diazepam, 20-40 h, metabólito ativo (Nordazepam) \u2013 60 h; Flurazepam \u2013 1 h; metabólito ativo (Desmetilflurazepam) \u2013 60 h; Clonazepam \u2013 60 h.
Compostos com ação média: Nitrazepam - t1/2 16-40 h; Alprazolam t1/2 6-12 h, metabólito ativo \u2013 6 h.
Compostos com ação curta: Triazolam, Midazolam \u2013 t1/2 2-4 h; Lorazepam, Oxazepam, Lormetazepam \u2013 8-12 h.
Efeitos adversos dos benzodiazepínicos
Toxicidade aguda: Sono prolongado, sem depressão respiratória ou cardiovascular grave. Associação com álcool podem causar depressão respiratória grave.
Flumazenil \u2013 Útil para reverter os efeitos da intoxicação aguda, riscos de convulsões, na prática deixa-se que o paciente durma, entretanto quando há suspeita de coma por outras causas, o flumazenil permite tratar ou mesmo descartar coma causado por benzodiazepínicos.
Tolerância e dependência: Suspensão causa ansiedade, tremores, insônia e tonturas. Dependência psicológica reduzida.
Outros efeitos: Sonolência, perda de memória, comprometimento da coordenação.
Barbitúricos
Ligam-se a um local diferente dos benzodiazepínicos no GABAA, porém ampliam a ação do GABA no receptor.
Uso como ansiolíticos abandonado, devido aos riscos de depressão respiratória e cardiovascular, pelo mecanismo depressor do SNC em altas doses. Elevada tolerância e dependência. Restritos ao uso como anestésicos e no tratamento da epilepsia. Indutores de enzimas hepáticas, fonte de interações medicamentosas perigosas.
Anestésicos Gerais 
Mecanismo de ação complexo e pouco específico, envolve bloqueio de canais iônicos excitatórios e facilitação da abertura de canais iônicos inibitórios como GABAA e canais de potássio. Efeitos sobre o SNC envolvem: Inibição da transmissão sináptica, devido à inibição da liberação de neurotransmissores e perda excitabilidade da célula pós-sináptica. Perda da consciência, memória, relaxamento muscular e analgesia. Em altas concentrações podem levar ao bloqueio do sistema nervoso autônomo, controle motor e centro respiratório podendo levar à morte. Anestésicos inalatórios e intravenosos.
Anestésicos Inalatórios
Concentração sanguínea é consequência da quantidade do fármaco no ar inspirado.
Moléculas lipossolúveis.
Atividade e farmacocinética dependem de:
Coeficiente de partição no sangue/gás
Coeficiente de partição no óleo/gás
Taxa de ventilação alveolar
Débito cardíaco
Em geral quanto menor o coeficiente de partição sangue/gás, mais rápido o equilíbrio da concentração é atingido.
Fármacos lipossolúveis apresentam fase lenta de distribuição na gordura corporal (ex. halotano)
Halotano
Amplamente usado, porém tendência à substituição.
Potente, indução e recuperação rápidos.
Pode causar insuficiência respiratória e cardiovascular em altas doses, além de hipotensão, arritmias cardíacas, hepatite (TFA \u2013 autoimune?) e hipertermia maligna.
Oxido nitroso
Ação rápida, baixo coeficiente de partição sangue/gás.
Baixa potência, usado com outros anestésicos.
Livre de efeitos tóxicos durante administrações curtas, porém exposições longas podem inativar a metionina sintase e suprimir a hematopoese. Pode preencher cavidades e expandi-las. Associado a má-formações e abortos em profissionais da área cirúrgica.
Enflurano: Similar ao halotano na sua potência e indução de anestesia. Menos tóxico e lipofílico, recuperação mais rápida que a do halotano. Pode causar hipertermia maligna e convulsões.
Isoflurano: Similar ao Enflurano, não induz convulsões. Hipotensor e pode agravar doença coronariana.
Desflurano: Similar ao Isoflurano, porém com menor solubilidade no sangue e indução e recuperação da anestesia mais rápidas. Causa irritação do trato respiratório e broncespasmos.
Sevoflurano: Similar ao desflurano, porém mais potente e sem efeitos respiratórios. Pode causar hipertermia maligna.
Anestésicos Intravenosos
Tiopental: Barbitúricos, altamente lipossolúvel. Leva à inconsciência rápida, porém não possui efeitos analgésicos.
Pode causar depressão respiratória, pode causa sonolência prolongada e gangrena local tratada com procaína.
Etomidato: Similar ao tiopental, porém possui maior margem de segurança terapêutica. Uso prolongado pode causar supressão da produção de esteroides pelas supra-renais, náuseas e vômitos pós-operatórios tb ocorrem.
Propofol: Similar ao tiopental, porém possui um metabolismo mais rápido e a recuperação é mais rápida. Não apresenta tendência a causar movimentos involuntários e supressão da produção de esteroides pelas supra-renais.
Cetamina: Antagonistas de NMDA. Causa analgesia e anestesia, efeitos mais lentos que o do tiopental, pode elevar a pressão arterial, mas não leva á depressão respiratória, pode levar a delírios, e alterações comportamentais.
Midazolam: Bensodiazepínico, usado como sedativo em procedimentos leves onde anestesia não é necessária como endoscopia.
Questões para estudo:
Questão 1: Qual o mecanismo de ação dos fármacos benzodiazepínicos? Quais os seus efeitos farmacológicos?
Questão 2: Quais os fatores envolvidos na farmacocinética dos fármacos anestésicos inalatórios como o halotano, enflurano, etc.?
Questão 3: Quais as diferenças farmacocinéticas na indução e duração da anestesia entre fármacos anestésicos inalatórios e intra-venosos? Cite exemplos.