resumo ANSIOLÍTICOS e anestesicos Farmacologia

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ANSIOLÍTICOS
Objetivos:
Descrever as principais classes de fármacos ansiolíticos
Descrever os mecanismos de ação dos fármacos ansiolíticos
Discutir a farmacocinética e efeitos colaterais das drogas ansiolíticas
Descrever as aplicações clínicas dos ansiolíticos
ANSIEDADE
Resposta normal a estímulos potencialmente ameaçadores ou desconfortáveis.
Respostas autônomas (sudorese, tremor), despertar/alerta, emoções negativas, secreção de corticosteróides.
Quando a ansiedade se torna um problema?
Transtornos clinicamente estabelecidos:
Transtorno da ansiedade generalizada – Estado de ansiedade excessiva sem razão aparente ou um foco.
Transtorno do pânico – Crises súbitas de medo incontrolável, marcada por manifestações somáticas, como tremores, sudorese, taquicardia, sensação de asfixia e dores no peito.
Fobias – Medos intensos e incapacitantes de situações determinadas, cobras, insetos, espaços fechados, interação social.
Transtorno obsessivo-compulsivo: Comportamentos com rituais repetitivos dominados por ansiedade irracional.
Transtorno do estresse pós-traumático – Ansiedade desencadeada por lembranças associadas a lembranças de situações estressantes.
Classe de ansioiticos e hipnticos
Benzodiazepínicos: Diazepam, alprazolam, lorazepam, nitrazepam.
Buspirona
Barbitúricos
Zolpidem
Inibidores da recaptação seletiva da serotonina.
BENZODIAZEPÍNICOS
Clordiazepóxido.
Anel de sete elementos fundido a um anel aromático. Derivados com substituições de grupos no anel aromático retém atividade ansiolítica.
Ligação a um sítio regulador do receptor GABAA, aumentando a afinidade pelo GABA (ácido gama-amino butírico).
Diazepam, Triazolam, Midazolam, Lorazepam, Nitrazepam, Clonazepam, etc.
Zolpidem, distinto estruturalmente dos benzodiazepínicos, compartilha o mecanismo de ação.
Flumazenil – Antagonista da ligação dos benzodiazepínicos ao GABAA
Efeitos farmacológicos dos benzodiazepínicos
Redução da ansiedade e agressividade
Sedação e indução de sono – Redução da fase REM menor que outros hipnóticos.
Redução do tono muscular e coordenação motora
Ações anticonvulsivas
Amnésia anterógrada – Bloqueio da memória de eventos ocorridos durante o efeito dos benzodiazepínicos.
Farmacocinética dos benzodiazepínicos
Elevada absorção por via oral, pico de concentração plasmática em cerca de 1 h.
Elevada ligação a proteínas plasmáticas e lipossolubilidade resulta em acúmulo no tecido adiposo.
Metabolismo envolve a glicuronidação e metabólitos conjugados a glicuronídeos são excretados na urina.
Metabolismo pode gerar compostos com meias-vidas mais longas. Ex: desmetildiazepam (nordazepam).
Compostos de ação curta sofrem glicuronidação direta.
Compostos com ação longa: Diazepam, 20-40 h, metabólito ativo (Nordazepam) – 60 h; Flurazepam – 1 h; metabólito ativo (Desmetilflurazepam) – 60 h; Clonazepam – 60 h.
Compostos com ação média: Nitrazepam - t1/2 16-40 h; Alprazolam t1/2 6-12 h, metabólito ativo – 6 h.
Compostos com ação curta: Triazolam, Midazolam – t1/2 2-4 h; Lorazepam, Oxazepam, Lormetazepam – 8-12 h.
Efeitos adversos dos benzodiazepínicos
Toxicidade aguda: Sono prolongado, sem depressão respiratória ou cardiovascular grave. Associação com álcool podem causar depressão respiratória grave.
Flumazenil – Útil para reverter os efeitos da intoxicação aguda, riscos de convulsões, na prática deixa-se que o paciente durma, entretanto quando há suspeita de coma por outras causas, o flumazenil permite tratar ou mesmo descartar coma causado por benzodiazepínicos.
Tolerância e dependência: Suspensão causa ansiedade, tremores, insônia e tonturas. Dependência psicológica reduzida.
Outros efeitos: Sonolência, perda de memória, comprometimento da coordenação.
Barbitúricos
Ligam-se a um local diferente dos benzodiazepínicos no GABAA, porém ampliam a ação do GABA no receptor.
Uso como ansiolíticos abandonado, devido aos riscos de depressão respiratória e cardiovascular, pelo mecanismo depressor do SNC em altas doses. Elevada tolerância e dependência. Restritos ao uso como anestésicos e no tratamento da epilepsia. Indutores de enzimas hepáticas, fonte de interações medicamentosas perigosas.
Anestésicos Gerais 
Mecanismo de ação complexo e pouco específico, envolve bloqueio de canais iônicos excitatórios e facilitação da abertura de canais iônicos inibitórios como GABAA e canais de potássio. Efeitos sobre o SNC envolvem: Inibição da transmissão sináptica, devido à inibição da liberação de neurotransmissores e perda excitabilidade da célula pós-sináptica. Perda da consciência, memória, relaxamento muscular e analgesia. Em altas concentrações podem levar ao bloqueio do sistema nervoso autônomo, controle motor e centro respiratório podendo levar à morte. Anestésicos inalatórios e intravenosos.
Anestésicos Inalatórios
Concentração sanguínea é consequência da quantidade do fármaco no ar inspirado.
Moléculas lipossolúveis.
Atividade e farmacocinética dependem de:
Coeficiente de partição no sangue/gás
Coeficiente de partição no óleo/gás
Taxa de ventilação alveolar
Débito cardíaco
Em geral quanto menor o coeficiente de partição sangue/gás, mais rápido o equilíbrio da concentração é atingido.
Fármacos lipossolúveis apresentam fase lenta de distribuição na gordura corporal (ex. halotano)
Halotano
Amplamente usado, porém tendência à substituição.
Potente, indução e recuperação rápidos.
Pode causar insuficiência respiratória e cardiovascular em altas doses, além de hipotensão, arritmias cardíacas, hepatite (TFA – autoimune?) e hipertermia maligna.
Oxido nitroso
Ação rápida, baixo coeficiente de partição sangue/gás.
Baixa potência, usado com outros anestésicos.
Livre de efeitos tóxicos durante administrações curtas, porém exposições longas podem inativar a metionina sintase e suprimir a hematopoese. Pode preencher cavidades e expandi-las. Associado a má-formações e abortos em profissionais da área cirúrgica.
Enflurano: Similar ao halotano na sua potência e indução de anestesia. Menos tóxico e lipofílico, recuperação mais rápida que a do halotano. Pode causar hipertermia maligna e convulsões.
Isoflurano: Similar ao Enflurano, não induz convulsões. Hipotensor e pode agravar doença coronariana.
Desflurano: Similar ao Isoflurano, porém com menor solubilidade no sangue e indução e recuperação da anestesia mais rápidas. Causa irritação do trato respiratório e broncespasmos.
Sevoflurano: Similar ao desflurano, porém mais potente e sem efeitos respiratórios. Pode causar hipertermia maligna.
Anestésicos Intravenosos
Tiopental: Barbitúricos, altamente lipossolúvel. Leva à inconsciência rápida, porém não possui efeitos analgésicos.
Pode causar depressão respiratória, pode causa sonolência prolongada e gangrena local tratada com procaína.
Etomidato: Similar ao tiopental, porém possui maior margem de segurança terapêutica. Uso prolongado pode causar supressão da produção de esteroides pelas supra-renais, náuseas e vômitos pós-operatórios tb ocorrem.
Propofol: Similar ao tiopental, porém possui um metabolismo mais rápido e a recuperação é mais rápida. Não apresenta tendência a causar movimentos involuntários e supressão da produção de esteroides pelas supra-renais.
Cetamina: Antagonistas de NMDA. Causa analgesia e anestesia, efeitos mais lentos que o do tiopental, pode elevar a pressão arterial, mas não leva á depressão respiratória, pode levar a delírios, e alterações comportamentais.
Midazolam: Bensodiazepínico, usado como sedativo em procedimentos leves onde anestesia não é necessária como endoscopia.
Questões para estudo:
Questão 1: Qual o mecanismo de ação dos fármacos benzodiazepínicos? Quais os seus efeitos farmacológicos?
Questão 2: Quais os fatores envolvidos na farmacocinética dos fármacos anestésicos inalatórios como o halotano, enflurano, etc.?
Questão 3: Quais as diferenças farmacocinéticas na indução e duração da anestesia entre fármacos anestésicos inalatórios e intra-venosos? Cite exemplos.