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Farmacologia e Toxicologia Online/Farmacologia e Toxicologia Webaula 3 Autoatividades.pdf Farmacologia e Toxicologia Webaula 3 Autoatividades 1 Embora apresentem diferentes mecanismos de ação, as drogas de abuso possuem uma característica em comum: são capazes de induzir a um processo de reforço positivo. Nesse processo, o indivíduo busca a utilização da droga de forma incessante para lhe causar a sensação de prazer outrora experimentada. Qual é o principal neurotransmissor envolvido neste processo? Dopamina. Noradrenalina. Serotonina. Acetilcolina. 2 As anfetaminas constituem uma classe de drogas estimulantes, que podem apresentar efeitos anorexígenos e, em alguns casos, até alucinógenos. Este é o caso da 3,4-metileno-dioximetanfetamina (MDMA), muito utilizada em raves, justamente pelos seus efeitos. Como é também conhecida essa droga? Ecstasy. Rebite. Maconha. Lança-perfume. 3 A Papaver somniferum é uma planta existente majoritariamente nas zonas do Médio e Extremo Oriente. Desta planta é extraída uma resina na qual se obtém o ópio, substância com alto poder hipnótico e analgésico. Do ópio extraiu-se pela primeira vez a: Cocaína. Canabidiol. Morfina. Anfetamina. 4 A Cannabis sativa L., conhecida popularmente no Brasil como maconha, é atualmente uma droga de abuso que vem sendo muito estudada pelas potenciais atividades terapêuticas de alguns de seus metabólitos secundários. O princípio ativo da maconha que causa os efeitos recreativos em seus usuários é: Δ-9-tetra-hidrocanabinol. Heroína. Canabidiol. 3,4,7-preniloxicumarina. 5 A cocaína é, desde os anos 1980, foco de uma guerra inacabável contra o narcotráfico. Hoje, a droga já pode ser encontrada em praticamente qualquer local do hemisférios e causa problemas relacionados ao vício em praticamente todos os países desenvolvidos. Qual é o mecanismo de ação da cocaína? Indução de receptores serotoninérgicos. Bloqueio da recaptação de noradrenalina. Indução da síntese exacerbada da noradrenalina. Ligação a receptores canabinoides. Farmacologia e Toxicologia Online/Farmacologia e Toxicologia Webaula 2 Autoatividades.docx Farmacologia e Toxicologia Webaula 2 Autoatividades 1 A distribuição de um agente tóxico depende de uma série de fatores, tais como características físico-químicas inerentes à molécula do toxicante, via de exposição e tempo de exposição ao agente tóxico. Para que se distribua pelo corpo, substâncias químicas geralmente se ligam a proteínas plasmáticas. Qual é a principal proteína plasmática envolvida neste processo? Bilirrubina. Albumina. Alfa-globulina. Ceruloplasmina. 2 Diversas ferramentas são aplicadas na toxicologia para descrever o potencial dano que um agente tóxico pode causar para o organismo. Para avaliar a extensão da distribuição de um agente tóxico pelo organismo, utiliza-se o: Dose letal 50%. Potência tóxica. Volume de distribuição. Janela toxicológica. 3 Os fenômenos de biotransformação, tal qual o nome já explana, transformam as moléculas que entram em contato com sistemas enzimáticos especializados em nossos organismos. Qual é o principal objetivo destas reações de biotransformação? Otimizar o processo de distribuição das substâncias químicas. Dar suporte as reações sequenciais de absorção. Facilitar a eliminação dos agentes tóxicos do organismo. Tornar as substâncias químicas mais hidrofóbicas. 4 A toxicologia é uma ciência multidisciplinar que tem como objeto de estudo os efeitos adversos das substâncias químicas sobre os organismos. Qual é a área da toxicologia que corresponde ao estudo dos fenômenos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção de agentes tóxicos? Toxicologia experimental. Toxicocinética. Toxicodinâmica. Toxicologia ocupacional. 5 A toxicologia, assim como outras ciências, apresenta suas próprias subdivisões de estudo. Isso ocorre para que a ciência se torne mais robusta e passe a gerar conhecimentos mais específicos nas suas diferentes áreas de atuação. A área de abrangência da toxicologia que tem o objetivo de estabelecer e desenvolver métodos e estudos que visam ao entendimento de como os agentes tóxicos são capazes de agir sobre o organismo humano, animal ou de modo geral sobre sistemas biológicos e assim compreender os efeitos ocasionados pela ação deste agente, é a: Toxicologia experimental. Toxicologia analítica. Toxicologia social. Toxicologia forense. Farmacologia e Toxicologia Online/Farmacologia e Toxicologia Webaula 1 Autoatividades.docx Farmacologia e Toxicologia Webaula 1 Autoatividades 1 Leia o seguinte conceito: Toda substância, ou associação de substâncias contida em um produto farmacêutico, empregada para modificar ou explorar sistemas fisiológicos ou estados patológicos em benefício da pessoa a que se administra, ou seja, é um produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico. A que se refere o conceito aplicado? Remédio. Fármaco. Medicamento. Droga. 2 Os ensaios farmacológicos são divididos em pré-clínicos e clínicos. Sabe-se que os ensaios clínicos compõem a parte mais avançada dos estudos e, consequentemente, são mais rigorosos em suas análises. A fase clínica em que o medicamento é testado em um pequeno grupo de voluntários sadios com principal objetivo de verificar os efeitos indesejáveis, determinar a forma de administração e verificar como o organismo reage ao medicamento é a: Fase I. Fase II. Fase III. Fase IV. 3 Em bulas de medicamentos, diversas informações técnicas são repassadas para que o profissional da área de saúde possa entender como utilizar e o que esperar da ação do medicamento em questão. Qual é a expressão utilizada para determinar o regime de doses, frequência de administração e duração do tratamento? Janela Terapêutica. Posologia. Mecanismo de Ação. Princípio Ativo. 4 Pode-se dividir as ciências farmacológicas em diversas áreas de atuação, sendo cada uma destas de grande importância para compor os conhecimentos científicos no que diz respeito à relação das substâncias químicas com os organismos. A área da farmacologia que estuda as reações adversas dos medicamentos, do risco/benefício e custo dos medicamentos numa população é a: Farmacodinâmica. Farmacocinética. Farmacoepidemiologia. Farmacognosia. 5 As reações de biotransformações impostas a um fármaco quando administrado a um certo organismo são muitas vezes determinantes no que diz respeito a sua potência e eficácia. Estas reações são divididas em duas fases, sendo que na fase II ocorrem reações de: Oxidação. Conjugação. Redução. Hibridização. Farmacologia e Toxicologia Online/Farmacologia e Toxicologia Avaliação Online 2.pdf Farmacologia e Toxicologia Avaliação Online 2 1 A distribuição de agentes tóxicos influência de forma drástica os efeitos deletérios que esses podem causar no organismo. Alguns toxicantes distribuem-se com grande facilidade pelos tecidos, já outros tendem a ficar aprisionados em alguns compartimentos. A respeito das vias de absorção dos agentes tóxicos, analise as afirmativas a seguir: I- O fluxo sanguíneo e linfático nos tecidos do organismo influencia drasticamente na distribuição do agente tóxico. II- Características intrínsecas do próprio toxicante, como coeficiente de partição óleo/água, pouco influenciam na distribuição pelo organismo. III- A capacidade do agente tóxico de se ligar a proteínas plasmáticas é de grande importância para o comportamento de distribuição do agente tóxico. Assinale a alternativa CORRETA: Somente a afirmativa II está correta. Somente a afirmativa III está correta. As afirmativas I e II estão corretas. As afirmativas I e III estão corretas. 2 A excreção de agentes tóxicos é um processo toxicocinético no qual uma substância química danosa ao organismo é eliminada do organismo. O conhecimento desse fenômeno possibilita que analises toxicológicas forenses sejam conduzidas nas mais variadas amostras. A respeito da excreção/eliminação dos agentes tóxicos, analise as afirmativas a seguir: I- No processo de excreção, produtos com maior polaridade serão mais facilmente eliminados do organismo. II- A excreção pode ocorrer, além da via urinária, também pelo suor, saliva, lágrimas e leite materno. III- A meia vida de um agente tóxico é definida como o tempo que leva para que essa substância química adquira metade do seu peso molecular. Assinale a alternativa CORRETA: Somente a afirmativa III está correta. As afirmativas I e III estão corretas. Somente a afirmativa II está correta. As afirmativas I e II estão corretas. 3 O fígado cumpre uma série de funções endócrinas e metabólicas no organismo, que vão desde a secreção de mediadores proteínas até a formação da bile. Não é por menos que esse órgão está intimamente relacionado a processos tanto de toxicocinética e toxicodinâmica. A respeito das funções do fígado nos fenômenos toxicológicos, avalie as asserções a seguir e a relação proposta entre elas: I- O fígado é o principal órgão envolvido nos processos de metabolização de agentes tóxicos. No entanto, esse órgão também pode participar dos processos de depuração dos toxicantes. PORQUE II- O fígado depura substâncias biotransformando estas e, em alguns casos, excretando-as através da bile, que por sua vez será eliminada nas fezes com os toxicantes biotransformados. Assinale a alternativa CORRETA: A asserção I é uma proposição falsa, e a II é uma proposição verdadeira. A asserção I é uma proposição verdadeira, e a II é uma proposição falsa. As asserções I e II são proposições verdadeiras, e a II é uma justificativa correta da I. As asserções I e II são proposições falsas. 4 O sistema enzimático citocromo P450 é de grande importância para o metabolismo tanto de moléculas endógenas como exógenas no organismo. Encontra-se majoritariamente no fígado, mas pode estar em outros tecidos também, participando ativamente dos processos de biotransformação. A respeito da biotransformação e do citocromo P450, avalie as asserções a seguir e a relação proposta entre elas: I- Além de transformar os agentes tóxicos em estruturas moleculares mais facilmente elimináveis, a biotransformação também inativa todas as moléculas que funcionaliza. PORQUE II- O sistema enzimático citocromo P450 possui a função de inativar agentes tóxicos, além é claro de suas funções de aumentar a polaridade das moléculas que metaboliza. Assinale a alternativa CORRETA: As asserções I e II são proposições falsas. A asserção I é uma proposição falsa, e a II é uma proposição verdadeira. As asserções I e II são proposições verdadeiras, e a II é uma justificativa correta da I. A asserção I é uma proposição verdadeira, e a II é uma proposição falsa. 5 A distribuição de uma substância química pelo organismo depende de uma série de fatores intrínsecos da molécula em si, como também extrínsecos, no caso características bioquímicas do organismo exposto à substância. A respeito do volume de distribuição de um toxicante, avalie as asserções a seguir e a relação proposta entre elas: I- O volume de distribuição de um agente tóxico mensura a magnitude da biotransformação dessa substância tóxica. PORQUE II- Agentes tóxicos que possuem grande volume de distribuição apresentam distribuição de maneira uniforme para todos os tecidos, ficando apenas uma pequena fração no compartimento plasmático. Assinale a alternativa CORRETA: As asserções I e II são proposições falsas. A asserção I é uma proposição verdadeira, e a II é uma proposição falsa. As asserções I e II são proposições verdadeiras, e a II é uma justificativa correta da I. A asserção I é uma proposição falsa, e a II é uma proposição verdadeira. 6 Para que exerçam efeito no corpo tanto fármacos como agentes tóxicos devem interagir com alvos moleculares. Alguns desses alvos são receptores que vão desencadear respostas mais rápidas ou vagarosas, de acordo com seus mecanismos moleculares. A respeito dos receptores que toxicantes podem interagir, avalie as asserções a seguir e a relação proposta entre elas: I- Toxicantes que têm a capacidade de se ligarem a receptores nucleares irão desencadear respostas toxicológicas de forma mais vagarosa quando comparados àqueles que se ligam a receptores ligados a canais iônicos. PORQUE II- Receptores nucleares ocasionam respostas através de mecanismos de transcrição genética, ao passo que receptores ionotrópicos regulam entrada e saída de íons. Assinale a alternativa CORRETA: A asserção I é uma proposição verdadeira, e a II é uma proposição falsa. As asserções I e II são proposições verdadeiras, e a II é uma justificativa correta da I. A asserção I é uma proposição falsa, e a II é uma proposição verdadeira. As asserções I e II são proposições falsas. 7 Agentes tóxicos, para que causem danos ao paciente, precisam inicialmente serem expostos a esse. A partir da exposição, a fase seguinte será a absorção, dando início aos fenômenos que compõe a toxicocinética. A respeito das vias de absorção dos agentes tóxicos, analise as afirmativas a seguir: I- É comum que substâncias tóxicas sejam distribuídas pela via dérmica, uma vez que a pele compõe um grande tecido do organismo. II- Agentes tóxicos que são absorvidos por via parenteral são majoritariamente administrados oralmente. III- A via intraperitoneal é comum em ensaios toxicológicos realizados em animais de experimentação. Assinale a alternativa CORRETA: As afirmativas I e II estão corretas. Somente a afirmativa III está correta. As afirmativas I e III estão corretas. Somente a afirmativa II está correta. 8 Um jovem paciente é trazido pelos familiares ao pronto atendimento apresentando sinais de confusão mental, reflexos diminuídos, letargia e pulso fraco. Aos médicos de plantão, a família relata ter encontrado junto ao jovem diversas cartelas de medicamento para dormir (benzodiazepínico) e, a partir dessa informação, o corpo clínico começa a trabalhar com a possível intoxicação causada por esses medicamentos. A respeito dessas informações, assinale a alternativa CORRETA: O corpo clínico está diante de uma intoxicação aguda local. O corpo clínico está diante de uma intoxicação aguda sistêmica. O corpo clínico está diante de uma intoxicação crônica local. O corpo clínico está diante de uma intoxicação crônica sistêmica. 9 A toxicologia, por ser uma ciência polivalente, apresenta diversas finalidades, com intuito de servir tanto a sociedade como a ciência, na busca pelo conhecimento e desenvolvimento de novas substâncias. A respeito das finalidades da toxicologia, assinale a alternativa INCORRETA: Apresenta caráter preventivo, uma vez que pode prevenir intoxicações ocupacionais. Apresenta caráter jurídico, já que define as leis sobre tóxicos que serão empregadas, com intuito de manter longe da sociedade substâncias ilícitas. Apresenta aspecto repressivo, já que estabelece limites legais e evita que pessoas e empresas possam cometer crimes. Apresenta caráter curativo, já que identifica o agente toxicante causador da lesão e seu antídoto. 10 A biotransformação de agentes tóxicos ocorre pelas mesmas vias que qualquer molécula que seja absorvida pelo organismo e não apresenta valor nutritivo ou estrutural irá passar. Dessa forma, o objetivo central desse fenômeno toxicocinético é preparar as moléculas para eliminação. A respeito da biotransformação, avalie as asserções a seguir e a relação proposta entre elas: I- O processo de biotransformação de um agente tóxico, tal qual de um fármaco, ocorre geralmente dividido em duas fases. No entanto, alguns toxicantes podem pular a Fase I (funcionalização). PORQUE II- Esse agente tóxico já apresenta estrutura molecular relativamente polar e está pronto para adentrar a fase II e ser conjugado para sua posterior excreção/eliminação. Assinale a alternativa CORRETA: A asserção I é uma proposição falsa, e a II é uma proposição verdadeira. As asserções I e II são proposições verdadeiras, e a II é uma justificativa correta da I. As asserções I e II são proposições falsas. A asserção I é uma proposição verdadeira, e a II é uma proposição falsa. Farmacologia e Toxicologia Online/Farmacologia e Toxicologia - Avaliação Online 1.pdf Farmacologia e Toxicologia - Avaliação Online 1 1. A farmacologia estuda o medicamento em sua totalidade, sendo aplicada nessa ciência diversas terminologias técnicas para descrever diferentes efeitos ou abordagens. É comum na área clínica, por exemplo, o uso de termos como janela terapêutica, dose de manutenção e dose de ataque. Acerca desses termos, classifique V para as sentenças verdadeiras e F para as falsas: ( ) Janela terapêutica é a concentração em que ocorre o efeito do medicamento dentro de uma faixa segura, sem que concentrações tóxicas sejam alcançadas. ( ) A dose de manutenção é a administração do medicamento com intuito de causar uma resposta rápida, segura e eficaz. ( ) A dose de ataque diz respeito ao fenômeno em que com o aumento da dose do medicamento também haverá o aumento da resposta farmacológica. Assinale a alternativa que apresenta a sequência CORRETA: a) V - V - V. b) V - F - F. c) F - V - F. d) F - F - V. 2. Um medicamento, quando administrado, irá apresentar seus efeitos somente após sua absorção e distribuição. Ainda assim, outros fenômenos farmacocinéticos irão influenciar sobre a ação do fármaco. A respeito desses fenômenos, avalie as asserções a seguir e a relação proposta entre elas: I- Diferentes vias de administração irão apresentar diferentes valores de biodisponibilidade para um mesmo fármaco. PORQUE II- Independente de qual seja, todas as vias de administração irão eventualmente levar o fármaco ao metabolismo de primeira passagem, reduzindo assim sua concentração disponível no plasma. Assinale a alternativa CORRETA: a) A asserção I é uma proposição verdadeira, e a II é uma proposição falsa. b) As asserções I e II são proposições falsas. c) A asserção I é uma proposição falsa, e a II é uma proposição verdadeira. d) As asserções I e II são proposições verdadeiras, e a II é uma justificativa correta da I. 3. Na farmacologia, diversos termos são empregados para definir diferentes finalidades ou abrangência de um certo grupo de substâncias. Embora ao leigo pareçam todos a mesma coisa, é comum diferenciar remédios, medicamentos, drogas e fármacos. A respeito da terminologia empregada e seu significado, sobre a definição de remédio, assinale a alternativa CORRETA: a) É qualquer substância que apresenta algum nível de efeito biológico em um determinado organismo vivo, sendo essa livre de efeitos tóxicos em qualquer dose administrada. b) São substâncias isoladas de produtos naturais que, quando empregadas da forma correta, apresentam efeitos terapêuticos para as mais variadas condições clínicas. c) É uma substância isolada, sem ação nutritiva, capaz de gerar respostas a nível sistêmico de quem faz uso, podendo esta resposta ser terapêutica ou danosa. d) São quaisquer recursos terapêuticos empregados com intuito de gerar uma ação benéfica, podendo ser algum procedimento manual, como uma massagem, ou até mesmo uma dieta ou uso de um chá. 4. As formas farmacêuticas são o estado final que substâncias com atividade biológica apresentam depois de serem submetidas a processos farmacêuticos necessários, com a finalidade de otimizar a sua administração e, assim, obter o máximo desempenho terapêutico. A respeito das formas farmacêuticas, assinale a alternativa INCORRETA: a) Os óvulos são formas farmacêuticas comumente empregadas via oral, devido a sua facilidade de dispersão tanto na mucosa gástrica como na mucosa intestinal. b) Os cremes são formas farmacêuticas que podem ser classificados em cremes à base de óleo/água ou cremes à base de água/óleo - e nessas formas estão imersos os princípios ativos. c) As formas farmacêuticas líquidas são bem empregadas em crianças, pois apresentam facilidade no que diz respeito a sua administração e adaptação de dose, quando comparada a formas sólidas. d) As formas farmacêuticas semissólidas são, normalmente, empregadas em aplicações cutâneas ou mucosas, podendo exercer tanto ação local como penetração percutânea dos ativos presentes. 5. A inflamação, embora seja um fenômeno protetivo para o organismo, quando ocorre de forma incessante e desarmoniosa, pode causar danos teciduais irreversíveis, levando à perda da função dele. Fármacos anti-inflamatórios agem justamente tentando atenuar esse processo. A respeito dos fármacos anti-inflamatórios, avalie as asserções a seguir e a relação proposta entre elas: I- Fármacos anti-inflamatórios não esteroidais exercem seus efeitos principalmente pelo estímulo das enzimas COX-1 e 2. Embora sejam terapêuticos, seu uso prolongado causa efeitos indesejados. PORQUE II- O estímulo da COX-1 acaba comprometendo outras funções fisiológicas, o que acarreta problemas como gastrite, disfunção plaquetária e até comprometimento renal. Assinale a alternativa CORRETA: a) A asserção I é uma proposição verdadeira, e a II é uma proposição falsa. b) A asserção I é uma proposição falsa, e a II é uma proposição verdadeira. c) As asserções I e II são proposições falsas. d) As asserções I e II são proposições verdadeiras, e a II é uma justificativa correta da I. 6. Para comparar fármacos e seus efeitos na ciência da farmacologia, palavras como eficácia, potência e tolerância costumam ser utilizadas. A respeito do conceito de potência, avalie as asserções a seguir e a relação proposta entre elas: I- A potência de um fármaco está diretamente relacionada à quantidade desse que é administrada para gerar seu efeito. PORQUE II- O conceito de potência farmacológica diz respeito justamente a esse fator, sendo que quanto menor a quantidade de um fármaco para gerar seu efeito biológico, mais potente ele será. Assinale a alternativa CORRETA: a) A asserção I é uma proposição verdadeira, e a II é uma proposição falsa. b) As asserções I e II são proposições verdadeiras, e a II é uma justificativa correta da I. c) As asserções I e II são proposições falsas. d) A asserção I é uma proposição falsa, e a II é uma proposição verdadeira. 7. Antibióticos são moléculas, de origem natural ou sintética, que agem sobre microrganismos. Seus efeitos podem ser diferenciados em bactericidas ou bacteriostáticos, a depender da concentração e da molécula utilizada. Acerca dos antibióticos, classifique V para as sentenças verdadeiras e F para as falsas: ( ) Beta-lactâmicos, como as penicilinas, agem causando a inibição da formação de ligação cruzada entre cadeias de petideoglicano, impedindo a formação correta da parede celular bacteriana. ( ) Macrolídeos agem impedindo a síntese proteica bacteriana, agindo principalmente na subunidade 30S ribossomal. ( ) Peptídeos não ribossomais, como a polimixina B, tem seu local de ação a membrana plasmática das bactérias, facilitando o movimento descontrolado de íons através dessa estrutura. Assinale a alternativa que apresenta a sequência CORRETA: a) V - F - V. b) V - V - F. c) F - F - F. d) F - V - V. 8. Embora as pesquisas pré-clínicas e clínicas tentem ao máximo gerar medicamentos com efeitos específicos, muitas vezes medicamentos apresentam reações adversas, efeitos colaterais e, quando utilizados com outros medicamentos, interações medicamentosas. A respeito dos efeitos colaterais, assinale a alternativa CORRETA: a) São reações danosas que desencadeiam respostas sistêmicas que, se não for suspenso o uso do medicamento, leva o paciente a óbito. b) São reações cutâneas que aparecem com o uso prolongado do medicamento. c) São reações que surgem quando a janela terapêutica do medicamento de escolha é excedida, dando início a uma reação de toxicidade. d) São reações esperadas após o uso do medicamento, e são relacionadas geralmente ao seu mecanismo de ação ou propriedades físico-químicas. 9. A absorção compõe parte importante da farmacocinética, uma vez que é esse fenômeno que define quanto do fármaco será distribuído de fato pelos compartimentos corpóreos para que esse possa gerar seu efeito. A respeito dos fatores que influenciam na absorção de fármacos, analise as afirmativas a seguir: I- Fluxo sanguíneo no local onde ocorre a absorção. II- Superfície de contato disponível para absorção. III- Tempo de contato com a superfície de absorção. Assinale a alternativa CORRETA: a) Somente a afirmativa III está correta. b) Somente a afirmativa II está correta. c) Somente a afirmativa I está correta. d) As afirmativas I, II e III estão corretas. 10.O sistema nervoso central é complexo e comanda inúmeras funções fisiológicas no organismo. Uma vasta gama de neurotransmissores faz parte desse complexo sistema e sua secreção e posterior metabolização são necessárias para manutenção de níveis fisiológicos dessas substâncias. A respeito da acetilcolina, avalie as asserções a seguir e a relação proposta entre elas: I- A acetilcolina é um neurotransmissor que tem como local de ação o sistema nervoso central e nervos parassimpáticos. A inibição farmacológica da acetilcolinesterase pode causar sintomas indesejados. PORQUE II- Se inibida de forma exacerbada, essa enzima irá indiretamente aumentar a concentração de acetilcolina na fenda sináptica, gerando uma síndrome colinérgica. Assinale a alternativa CORRETA: a) As asserções I e II são proposições verdadeiras, e a II é uma justificativa correta da I. b) A asserção I é uma proposição verdadeira, e a II é uma proposição falsa. c) As asserções I e II são proposições falsas. d) A asserção I é uma proposição falsa, e a II é uma proposição verdadeira. Farmacologia e Toxicologia Online/Farmacologia e Toxicologia Gabarito.pdf FARMACOLOGIA E TOXICOLOGIA 2020 Profa. Liliani Carolini Thiesen Prof. Fábio Mesquita Borges GABARITO DAS AUTOATIVIDADES 2 FARMACOLOGIA E TOXICOLOGIA UNIDADE 1 TÓPICO 1 1 Diferencie os conceitos de droga, fármaco e medicamento. R.: Droga: qualquer substância exógena que ao ser introduzida no organismo al- tera sua função resultando em mudanças fisiológicas ou comportamentais (com ou sem efeito benéfico). Fármaco: substância exógena (estrutura química definida) que ao ser introdu- zida no organismo promove uma ação benéfica, um efeito terapêutico. Medicamento: toda substância, ou associação de substâncias contida em um produto farmacêutico, empregada para modificar ou explorar sistemas fisio- lógicos ou estados patológicos em benefício da pessoa a que se administra. 2 Com relação à linguagem farmacológica, relacione a coluna da direita com os números da coluna da esquerda: (2) São reações esperadas e explicáveis que aparecem após o uso do fármaco devido a sua não seletividade, aparecem lateralmente com o efeito terapêutico. (1) Tolerância. (4) São reações inesperadas e inexplicáveis que aparecem após o uso do fármaco. (2) Efeitos colaterais. (1) Processo pelo qual só se consegue o mesmo efeito fármaco lógico, com a administração de doses cada vez mais altas do fármaco. (5) Potência. (3) Propriedade de um fármaco que em pequena quantidade produz efeito farmacológico máximo. ( 4 ) Efeitos adversos. (5) Efeito máximo do fármaco, produzindo sobre uma ação. (3) Eficácia farmacológica 3 Conforme a Lei dos medicamentos genéricos, descreva as caracterís- ticas de um medicamento genérico. R.: As características de um medicamento genérico estão na embalagem. De- vem apresentar uma tarja amarela, contendo a letra G maiúscula na cor azul e a inscrição Medicamento Genérico. 3 FARMACOLOGIA E TOXICOLOGIA TÓPICO 2 1 Que via de administração tem maior probabilidade de submeter uma droga a um efeito de primeira passagem? a. ( ) Via intravenosa. b. ( ) Via inalação. c. (x) Via oral. d. ( ) Via sublingual. e. ( ) Via intramuscular. 2 Com relação às vias de administração de medicamentos, classifique V para as sentenças verdadeiras e F para as falsas: (V) A via oral é usualmente a mais segura, além de ser considerada a mais econômica e adequada para a administração de medicamentos. (F) A via intramuscular é utilizada quando a substância é muito irritante à mucosa gástrica e de fácil absorção. (F) A via subcutânea é indicada quando se quer uma absorção muito rápida, sendo que as drogas podem ser irritantes aos tecidos. (V) Na intravenosa, os medicamentos possuem efeitos mais rápidos. (F) Na via respiratória por inalação, as drogas devem ser voláteis e tem-se a vantagem de a absorção ser imediata. 3 Podemos dizer que um antagonista farmacológico é um fármaco que: a) ( ) Tem afinidade pelo receptor e possui atividade intrínseca (eficácia). b) (x) Tem afinidade pelo receptor, mas não possui atividade intrínseca. c) ( ) Impede a ação de um outro fármaco através de sua destruição. d) ( ) Aumenta a excreção de outro fármaco. e) ( ) Nenhuma das alternativas. TÓPICO 3 1 Quando ouvimos expressões como: “Meu coração disparou”, “Fiquei tão nervoso que comecei a suar”, “Senti a boca seca”, sabemos que es- sas reações são características de um estado emocional alterado e que são controladas sob a ação do(s): 4 FARMACOLOGIA E TOXICOLOGIA a) (x) Sistema nervoso autônomo. b) ( ) Sistema nervoso somático. c) ( ) Hormônios da tireoide. d) ( ) Nervos do cerebelo. e) ( ) Centro nervoso medular. 2 Quais são os principais neurotransmissores do S. N. Autônomo? a) ( ) Dopamina e Serotonina. b) ( ) Noradrenalina e Glutamato. c) ( ) GABA e Histamina. d) (x) Aceltilcolina e Norepinefrina. e) ( ) Epinefrina e Adenosina. 3 Quais são as classes de anti-hipertensivos disponíveis para o uso clí- nico? R.: As classes de anti-hipertensivos no mercado são os diuréticos, agentes simpaticoplégicos, vasodilatadores diretos e os agentes que bloqueiam a pro- dução ou ação da angiotensina. 5 FARMACOLOGIA E TOXICOLOGIA UNIDADE 2 TÓPICO 1 1 Importante tratado datado do século XVIII a.C., contém informações sobre venenos e medicamentos utilizados para o tratamento das mais diversas doenças. Esse documento foi fundamental para a medicina da época e atualmente encontra-se preservado na Universidade de Leipzig, na Alemanha. Sobre esse documento, assinale a alternativa CORRETA: (a) (x) Papiro de Ebers. (b) ( ) Livro de Jó. (c) ( ) De Materia Medica. (d) ( ) Aqua Toffana. (e) ( ) Livro de Dioscórides. 2 Recentemente, o Brasil passou por duas tragédias devastadoras que ceifaram dezenas de vidas, a tragédia de Mariana e Brumadinho. Em um passado relativamente recente, o Brasil também foi palco de outra tragédia, uma tragédia radioativa que matou pessoas e contaminou o ambiente. Essa tragédia deu-se em função do vazamento de um ele- mento químico. Este elemento é o: (a) ( ) Urânio 92. (b) (x) Césio 137. (c) ( ) Rádio 88. (d) ( ) Césio 135. (e) ( ) Tório 90. 3 Como você viu no vídeo sobre os “Filhos da Talidomida”, essa droga é capaz de, mesmo em uma única dose, gerar alterações teratogênicas que levam ao encurtamento dos membros tanto superiores quanto in- feriores. A esta malformação dos membros chamamos de: (a) ( ) Ratomelia. (b) ( ) Discrasia. (c) (x) Focomelia. (d) ( ) Aneuploidia. (e) ( ) Displasia. 6 FARMACOLOGIA E TOXICOLOGIA 4 Importante órgão norte-americano, responsável pela regulamenta- ção de drogas, cosméticos e alimentos, possui importância no registro e acompanhamento de novas substâncias utilizadas com uso medica- mentoso, pesticida e/ou alimentar. Estamos falando da: (a) ( ) NDA. (b) ( ) EMA. (c) ( ) NIH. (d) ( ) NHI. (e) (x) FDA. 5 É uma droga capaz de agir sobre a placa motora muscular e assim possibilitar a indução e a paralisia motora em pacientes durante proce- dimentos cirúrgicos. Estamos falando da: (a) ( ) Papoula. (b) ( ) Cocaína. (c) ( ) Estricnina. (d) (x) Curare. (e) ( ) Ópio. TÓPICO 2 1 O relatório da UNODC relata o aumento do abuso de medicamentos em âmbito mundial, especificamente de uma classe de medicamentos. Como se chama essa classe de medicamentos? (a) ( ) Barbitúricos. (b) ( ) Benzodiazepínicos. (c) (x) Opioides. (d) ( ) Analgésicos. (e) ( ) Anti-inflamatórios. 2 A tragédia de Brumadinho, em Minas Gerais, fez com que o Brasil e o mundo tivessem um novo olhar sobre a toxicologia ambiental, mos- trando o impacto que isso pode ocasionar aos diversos componentes de um ecossistema, por exemplo, os peixes e os crustáceos. Estes fato- res citados, com relação ao ecossistema são: 7 FARMACOLOGIA E TOXICOLOGIA (a) ( ) Abióticos. (b) (x) Bióticos. (c) ( ) Autótrofos. (d) ( ) Coprófagos. (e) ( ) Heterótrofos. 3 A manipulação de alimentos em condições inadequadas e por pesso- as não treinadas em boas práticas de manipulação de alimentos pode levar a doenças e até mesmo à morte. A reportagem que você leu no tópico anterior demonstra um exemplo disso, pois ocasionou a interna- ção em estado grave de diversos membros de uma família. A bactéria citada na reportagem também pode ser encontrada em conservas, pois ela cresce em ambientes pobres em oxigênio. A bactéria é: (a) ( ) S. aureus. (b) ( ) Clostridium botulinum. (c) ( ) S. pyogenes. (d) (x) E. coli. (e) ( ) Pneumococco. 4 Recentemente, na grande São Paulo, quatro pessoas morreram após ingerirem um líquido de uma garrafa, o link da reportagem a seguir foi retirado do Portal G1: https://glo.bo/2GKjY1h. 8 FARMACOLOGIA E TOXICOLOGIA A toxicologia exerce ação fundamental na elucidação destes crimes. A área de atuação da toxicologia que é responsável por auxiliar a eluci- dação deste crime é: (a) ( ) Toxicologia ambiental. (b) ( ) Toxicologia ocupacional. (c) ( ) Toxicologia médica. (d) ( ) Toxicologia de alimentos. (e) (x) Toxicologia forense. TÓPICO 3 1 Qual é o principal sistema enzimático hepático diretamente relacio- nado com a metabolização (biotransformação) de agentes toxicantes? (a) ( ) CYS 290. (b) ( ) Fosfolipase. (c) (x) CYP450. (d) ( ) NADH. (e) ( ) CYP3A4. 2 A absorção de agentes tóxicos (toxicantes) pode acontecer por di- ferentes vias e consiste na passagem deste agente para a circulação sanguínea, fazendo com que ele se distribua pelo organismo e atinja o tecido-alvo. A forma de absorção utilizada pelos usuários de drogas injetáveis é: (a) ( ) Absorção oral. (b) ( ) Absorção dérmica. (c) (x) Absorção parenteral. (d) ( ) Absorção peritoneal. (e) ( ) Nenhuma das respostas anteriores. 3 O sangue possui diversas proteínas plasmáticas que exercem inúme- ras funções, desde eventos associados à coagulação, atividade enzi- mática, manutenção da osmolaridade celular, entre outras. Entretan- to, uma proteína plasmática, em função de sua elevada concentração plasmática, tem grande importância ao ligar-se a fármacos e agentes toxicantes. Esta proteína é a(o): 9 FARMACOLOGIA E TOXICOLOGIA (a) ( ) Alfa-1- Glicoproteína ácida. (b) ( ) Glicogênio. (c) ( ) Insulina. (d) ( ) Conexina. (e) (x) Albumina. 4 O índice terapêutico capaz de avaliar a toxicidade de um fármaco é bastante importante e deve ser considerado durante o desenvolvimen- to deste fármaco. Este índice relaciona a DL50 e a DE50 de um fármaco. Considerando a mesma DL50 para um fármaco hipotético em estudo, po- demos considerar que: (a) ( ) Se este fármaco apresentar DE50 elevada ele será mais seguro. (b) (x) Se este fármaco apresentar DE50 elevada ele será menos seguro. (c) ( ) Se este fármaco apresentar DE50 igual a DL50 ele será seguro. (d) ( ) Um índice terapêutico baixo confere segurança ao fármaco. (e) ( ) Nenhuma das respostas anteriores. 5 Meia-vida é um conceito bastante importante relacionado à toxicodi- nâmica de agentes tóxicos e fármacos. Este índice permite estabelecer a duração do efeito de um toxicante e também direciona a posologia de um fármaco. Meia-vida corresponde ao(à): (a) ( ) Tempo necessário para que a concentração plasmática de um toxicante se reduza a 25% após a sua completa absorção e distribuição. (b) ( ) Tempo necessário para que a concentração plasmática de um toxicante se reduza a 10% após a sua completa absorção e distribuição. (c) ( ) Capacidade do organismo em promover a eliminação de uma substância do plasma. (d) (x) Tempo necessário para que a concentração plasmática de um toxicante se reduza a 50% após a sua completa absorção e distribuição. (e) ( ) Alteração na estrutura do toxicante evidenciada por ação enzimática. 10 FARMACOLOGIA E TOXICOLOGIA UNIDADE 3 TÓPICO 1 1 A toxicidade ocasionada por anfetaminas se caracteriza por um ex- cesso de agitação, insônia, hiperatividade e pela dilatação da pupila (midríase), entre outros sintomas. A intoxicação por esta droga não possui antídoto e o tratamento consiste em suporte à vida do indivíduo até a metabolização completa da droga. O mecanismo de ação sugerido para esta droga consiste no aumento, principalmente, da liberação dos seguintes neurotransmissores: (a) ( ) Gaba e dopamina. (b) ( ) Gaba e glutamato. (c) ( ) Glutamato e dopamina. (d) (x) Noradrenalina e dopamina. (e) ( ) Dopamina e óxido nítrico. 2 A droga ilícita mais amplamente utilizada ao redor do mundo é maco- nha (Cannabis). Entretanto, esta droga já foi utilizada para a confecção de roupas e teve seu uso liberado e até mesmo estimulado em deter- minados países e em determinados períodos. A maconha exerce seus efeitos psicoativos tanto em nível central quanto em nível periférico, através da estimulação de receptores que respondem a esta droga (CB1 e CB2). De acordo com sua ação sobre o SNC, a maconha pode ser classificada como uma droga: (a) ( ) Estimulante. (b) ( ) Depressora. (c) (x) Alucinógena. (d) ( ) Lícita. (e) ( ) Não recebe classificação. 3 Você já deve ter visto em alguns filmes policiais alguma cena em que o traficante ou o comprador de cocaína, para testar a “pureza” da droga, rapidamente passa o dedo na cocaína e a coloca na gengiva. Com este ato, o comprador da droga pode observar que a cocaína confere rapidamente propriedades analgésicas em sua gengiva, uma superfí- cie mucosa altamente absorvível. Essa analgesia se mostra na forma de “adormecimento” da gengiva e o mecanismo responsável por esse efeito se deve ao bloqueio desta droga dos canais de: 11 FARMACOLOGIA E TOXICOLOGIA (a) ( ) Cálcio. (b) (x) Sódio. (c) ( ) Potássio. (d) ( ) Cloreto. (e) ( ) Fósforo. 4 Esta droga entrou no Brasil no início dos anos 1990. É fumada, ra- pidamente atinge o SNC (cerca de 15 segundos) e mantém seu efeito por pouco tempo (cerca de 5 minutos, o que faz com que o usuário rapidamente a busque novamente, facilitando o estabelecimento da síndrome de dependência de droga impura e barata, fez como que seu uso se popularizasse em nosso país. Esta droga é o (a): (a) ( ) Merla. (b) ( ) Anfetamina. (c) ( ) Cocaína. (d) (x) Crack. (e) ( ) LSD. 5 A descoberta das substâncias endógenas nos anos 1990 anandamida (derivado do sânscrito ananda – que indica felicidade) e 2-araquidonil- -glicerol (2-AG) foi fundamental para o entendimento do mecanismo de ação desta droga, apesar de ele ainda não ser completamente elucida- do. Estamos falando do(a): (a) ( ) Cocaína. (b) ( ) LSD. (c) ( ) Anfetamina. (d) ( ) Ecstasy. (e) (x) Maconha. TÓPICO 2 1 O último relatório do Centro de Informação e Assistência Toxicológica de Santa Catarina (CIATox/SC) (http://ciatox.sc.gov.br/) demonstra que a segunda maior causa de intoxicações no estado de SC ocorre por into- xicações medicamentosas. Com relação a esta informação do CIATox/SC e com base no que você estudou sobre toxicologia de medicamentos, discorra acerca do motivo destes números. FONTE: <https://bit.ly/36m9PR0>. Acesso em: 6 mar. 2020. 12 FARMACOLOGIA E TOXICOLOGIA R.: Stress das grandes cidades, facilidade de obtenção de medicamentos, co- brança social por sucesso, trânsito, papel da mulher na sociedade etc. 2 Diversos agentes toxicantes, inclusive medicamentos, não possuem antídotos capazes de reverter os efeitos de uma intoxicação aguda. En- tretanto, o flumazenil é um fármaco capaz de reverter os efeitos da in- toxicação aguda por BDzs. Explique o mecanismo de ação do flumazenil. R.: Age através de antagonismo GABAérgico, impedido a ligação do agonista (BDZ) ao seu sítio de ação e consequentemente reduzindo a atividade tóxica dos BDZs. 3 O mecanismo de ação dos barbitúricos e BDZs é bastante semelhante, entretanto apresenta pequenas diferenças que conferem maior segu- rança aos BDZs. Com base no que você estudou sobre essas duas clas- ses de medicamentos, explique o mecanismo de ambos os fármacos. R.: Ambos agem através de agonismo GABAérgico (GABA A), ligando-se ao re- ceptor GABA A, facilitando a ligação do agonista GABA e promovendo o influ- xo de Cl- para o meio intracelular e ocasionando a hiperpolarização neuronal. Entretanto, os barbitúricos agem aumentando o tempo de abertura do canal, enquanto os BDZs agem aumentando a frequência de abertura do canal, o que confere maior segurança a esta classe de medicamentos. 4 É bastante comum a informação prestada por profissionais da saúde com relação a que medicamentos não devem ser administrados com álcool (etanol). Entretanto, esta informação é ainda mais pertinente quando relacionamos os medicamentos de ação sobre o SNC, no nosso estudo os barbitúricos e os BDZs. Por que esta informação é relevante? Justifique a sua resposta. R.: A associação de álcool com barbitúricos ou BDZs potencializa a ação de ambos, pois o álcool possui sítio de ligação junto ao receptor GABA A e con- sequentemente é capaz de promover uma ainda mais intensa ligação do ago- nista GABA, quando do uso concomitante com barbitúricos ou BDZs, e assim, promover um maior influxo de Cl- e a consequente hiperpolarização neuronal. 13 FARMACOLOGIA E TOXICOLOGIA TÓPICO 3 1 Agentes toxicantes, conforme vimos no decorrer do tópico 3, podem se encontrar em diversos locais que nos circundam, inclusive no nosso ambiente de trabalho/ estudo. Assim, podemos classificar os efeitos tóxicos observados em nosso ambiente de trabalho como: (a) ( ) Efeitos causais, efeitos intercausais probabilísticos. (b) (x) Efeitos determinísticos, probabilísticos e imunoalérgicos. (c) ( ) Efeitos determinísticos, causais e imunoalérgicos. (d) ( ) Efeitos determinísticos, probabilísticos e ocasionais. (e) ( ) Não é possível classificar estes efeitos tóxicos. 2 Conforme vimos no decorrer do tópico 3 desta unidade, a toxicolo- gia ocupacional estuda os efeitos tóxicos de determinadas substâncias químicas sobre o homem, substâncias estas que podem ser provenien- tes, por exemplo de processos industriais. Desta forma, o principal ob- jetivo da toxicologia ocupacional é: (a) ( ) Avaliar os impactos ocasionados na saúde pública ocasionados pela exposição de uma população a determinado ambiente contaminado. (b) ( ) Determinar os efeitos ocasionados pela exposição a determinados órgãos-alvo (c) ( ) Determinar os danos ocasionados por determinada substância em fun- ção da duração da exposição à esta substância (d) ( ) Determinar, de acordo com as vias de exposição, níveis máximos de exposição de uma substância ao ser humano. (e) ( x) Prevenir as possíveis alterações verificadas na saúde dos traba- lhadores quando expostos a determinadas substâncias químicas 3 Com relação à toxicologia ocupacional, analise as afirmativas a seguir assinalando posteriormente a resposta correta: 1- Dentre os objetivos da toxicologia ocupacional encontra-se a pre- venção de danos à saúde do trabalhador causado por contaminantes químicos no ambiente de trabalho. 2- A NR. 15 (Norma Reguladora nº 15) do MT (Ministério do Trabalho), estabelece a implantação do PPRA (Programa de Prevenção de Riscos Ambientais). 3- A inexistência de um biondicador adequado não se constitui em um fator limitante relacionado à monitorização ambiental, uma vez que só 14 FARMACOLOGIA E TOXICOLOGIA o monitoramento ambiental é suficiente para a avaliação da toxicidade de um agente toxicante. 4- A quantidade absorvida de determinado substância quando nos re- lacionamos a monitoramento ambiental, pode ser alterada devido a di- versos fatores, tais como sexo, raça e idade. (a) ( ) V – V – V – F. (b) ( ) V – F – V – V. (c) ( ) V – V – F – V. (d) (x) V – F – F – V. (e) ( ) F – F – F – V. 4 A NR-15 Regulamenta atividades e operações insalubres, visando ga- rantir a saúde do trabalhador. Com base na toxicidade dos compostos os quais o trabalhador manipula, esta NR (Norma Regulamentadora) estabelece adicionais de insalubridade ao salário do trabalhador que são de: (a) ( ) 5%, 10% e 40%. (b) ( ) 10%, 15% e 40%. (c) (x) 10%, 200% e 40%. (d) ( ) 7%,15% e 40%. (e) ( ) 950%, 100% e 150%. 5 Os limites de exposição ocupacional a agentes toxicantes aos quais os trabalhadores são expostos no Brasil são determinados por agên- cias regulatórias e correspondem ao limite máximo ao qual os traba- lhadores devem ser submetidos diariamente. Estes limites são deno- minados: (a) ( ) Limite máximo permitido (LMP). (b) ( ) Limite máximo determinado (LMD). (c) (x) Limite de tolerância (LT). (d) ( ) Capacidade máxima de absorção (CMA). (e) ( ) Nenhuma das alternativas anteriores. Farmacologia e Toxicologia Online/Farmacologia e Toxicologia.pdf Farmacologia e Toxicologia Profa. Liliani Carolini Thiesen Prof. Fábio Rodrigo Mesquita Borges Indaial – 2020 2a Edição Impresso por: Copyright © UNIASSELVI 2020 Elaboração: Profa. Liliani Carolini Thiesen Prof. Fábio Rodrigo Mesquita Borges Revisão, Diagramação e Produção: Centro Universitário Leonardo da Vinci – UNIASSELVI Ficha catalográfica elaborada na fonte pela Biblioteca Dante Alighieri UNIASSELVI – Indaial. T439f Thiesen, Liliani Carolini Farmacologia e toxicologia. / Liliani Carolini Thiesen; Fábio Rodrigo Mesquita Borges. – Indaial: UNIASSELVI, 2020. 206 p.; il. ISBN 978-65-5663-020-5 1. Farmacologia. – Brasil. 2. Toxicologia. – Brasil. I. Borges, Fábio Rodrigo Mesquita. II. Centro Universitário Leonardo Da Vinci. CDD 615.1 III apresenTação Caro acadêmico! Seja muito bem-vindo a nossa disciplina! Este livro didático auxiliará seus estudos para que você compreenda melhor a farmacologia e a toxicologia. As orientações contribuirão positivamente com relação ao direcionamento do processo de ensino e aprendizagem. A elaboração deste livro didático tem como finalidade direcionar você a ordenar os conteúdos, aspectos práticos e teóricos que auxiliarão no desenvolvimento global do seu estudo, agregando conhecimento e possibilitando, no final do curso, sua inserção no mercado de trabalho, através do seu mérito e dedicação. Assim, convidamos você a conhecer brevemente cada unidade que será abordada neste livro. Na Unidade 1, você compreenderá os aspectos relacionados à farmacologia, farmacocinética e farmacodinâmica, ou seja, você aprenderá como os medicamentos agem no organismo, vias de administração, formas farmacêuticas, seus benefícios e classes medicamentosas mais importantes. Na Unidade 2, você compreenderá a história da toxicologia, suas áreas de estudo, o status atual da toxicologia e os conceitos básicos que regem essa ciência que estuda os compostos tóxicos. Na Unidade 3, você compreenderá algumas vertentes da toxicologia, com abordagem à toxicologia social, medicamentosa e ocupacional, com as principais características e particularidades de cada uma. Nesse contexto, delineamos os assuntos importantes a serem conhecidos e, dessa forma, convidamos você para se inteirar e assimilar este conhecimento. Desejamos a você uma ótima leitura! Bons estudos! Profa. Liliani Carolini Thiesen Prof. Fábio Mesquita Borges IV Você já me conhece das outras disciplinas? Não? É calouro? Enfim, tanto para você que está chegando agora à UNIASSELVI quanto para você que já é veterano, há novidades em nosso material. Na Educação a Distância, o livro impresso, entregue a todos os acadêmicos desde 2005, é o material base da disciplina. A partir de 2017, nossos livros estão de visual novo, com um formato mais prático, que cabe na bolsa e facilita a leitura. O conteúdo continua na íntegra, mas a estrutura interna foi aperfeiçoada com nova diagramação no texto, aproveitando ao máximo o espaço da página, o que também contribui para diminuir a extração de árvores para produção de folhas de papel, por exemplo. Assim, a UNIASSELVI, preocupando-se com o impacto de nossas ações sobre o ambiente, apresenta também este livro no formato digital. Assim, você, acadêmico, tem a possibilidade de estudá-lo com versatilidade nas telas do celular, tablet ou computador. Eu mesmo, UNI, ganhei um novo layout, você me verá frequentemente e surgirei para apresentar dicas de vídeos e outras fontes de conhecimento que complementam o assunto em questão. Todos esses ajustes foram pensados a partir de relatos que recebemos nas pesquisas institucionais sobre os materiais impressos, para que você, nossa maior prioridade, possa continuar seus estudos com um material de qualidade. Aproveito o momento para convidá-lo para um bate-papo sobre o Exame Nacional de Desempenho de Estudantes – ENADE. Bons estudos! NOTA Olá acadêmico! Para melhorar a qualidade dos materiais ofertados a você e dinamizar ainda mais os seus estudos, a Uniasselvi disponibiliza materiais que possuem o código QR Code, que é um código que permite que você acesse um conteúdo interativo relacionado ao tema que você está estudando. Para utilizar essa ferramenta, acesse as lojas de aplicativos e baixe um leitor de QR Code. Depois, é só aproveitar mais essa facilidade para aprimorar seus estudos! UNI V VI Olá, acadêmico! Iniciamos agora mais uma disciplina e com ela um novo conhecimento. Com o objetivo de enriquecer seu conhecimento, construímos, além do livro que está em suas mãos, uma rica trilha de aprendizagem, por meio dela terá contato com o vídeo da disciplina, o objeto de aprendizagem, materiais complementares, entre outros, todos pensados e construídos na intenção de auxiliar seu crescimento. Acesse o QR Code, que o levará ao AVA, e veja as novidades que preparamos para seu estudo. Conte conosco, estaremos juntos nesta caminhada! LEMBRETE VII UNIDADE 1 FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA ................................................................ 1 TÓPICO 1 PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA ......................................................... 3 1 INTRODUÇÃO ..................................................................................................................................... 3 2 HISTÓRIA DA FARMACOLOGIA .................................................................................................. 3 3 DIVISÃO DA FARMACOLOGIA ..................................................................................................... 6 4 INVESTIGAÇÃO FARMACOLÓGICA ........................................................................................... 6 5 CONCEITOS DE FARMACOLOGIA ............................................................................................... 9 6 FORMAS FARMACÊUTICAS ......................................................................................................... 14 RESUMO DO TÓPICO 1 ...................................................................................................................... 17 AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................... 18 TÓPICO 2 PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA ................... 19 1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................... 19 2 FARMACOCINÉTICA ....................................................................................................................... 19 2.1 Vias de administração dos fármacos .............................................................................................. 21 2.1.1 Enteral .............................................................................................................................................. 22 2.1.1.1 Via oral (pela boca, per os, P.O) ................................................................................................ 22 2.1.1.2 Via bucal e sublingual (S.L) ....................................................................................................... 22 2.1.1.3 Via retal (per rectum, P.R) ......................................................................................................... 23 2.1.1.4 Parenteral ..................................................................................................................................... 24 2.1.1.5 Intravascular ................................................................................................................................ 24 2.1.1.6 Injeção intra-arterial .................................................................................................................... 25 2.1.1.7 Injeção intramuscular (I.M) e subcutânea (S.C) ...................................................................... 25 2.1.1.8 Injeção intradérmica ou intracutânea (I.D) ............................................................................. 26 2.1.1.9 Vias menos utilizadas ................................................................................................................. 26 2.2 ABSORÇÃO DE FÁRMACOS ......................................................................................................... 22 2.2.1 Biodisponibilidade ......................................................................................................................... 28 2.2.1.1 Determinação de biodisponibilidade ....................................................................................... 28 2.2.1.2 Bioequivalência ............................................................................................................................ 29 2.2.1.3 Equivalência terapêutica ............................................................................................................ 29 2.3 DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS .................................................................................................. 30 2.4 METABOLIZAÇÃO DE FÁRMACOS ........................................................................................... 30 2.5 EXCREÇÃO DE FÁRMACOS ......................................................................................................... 32 3 FARMACODINÂMICA .................................................................................................................... 34 RESUMO DO TÓPICO 2 ...................................................................................................................... 38 AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................... 40 TÓPICO 3 SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E CLASSES DE MEDICAMENTOS ......... 41 1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................... 41 2 SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO ............................................................................................. 41 3 CLASSES MEDICAMENTOSAS .................................................................................................... 44 3.1 FÁRMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL (SNC) .............................. 45 3.2 FÁRMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA CARDIO-VASCULAR .......................................... 45 sumário VIII 3.3 ANTIBIÓTICOS ................................................................................................................................. 46 3.4 ANTIFÚNGICOS .............................................................................................................................. 47 3.5 FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS ........................................................................................ 47 LEITURA COMPLEMENTAR ............................................................................................................. 50 RESUMO DO TÓPICO 3 ...................................................................................................................... 57 AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................... 58 UNIDADE 2 TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE ................................... 59 TÓPICO 1 HISTÓRICO DA TOXICOLOGIA ................................................................................ 61 1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................... 61 2 O PASSADO DA TOXICOLOGIA .................................................................................................. 62 3 TOXICOLOGIA MODERNA ........................................................................................................... 69 RESUMO DO TÓPICO 1 ...................................................................................................................... 75 AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................... 76 TÓPICO 2 ASPECTOS E ÁREAS DE ESTUDO DA TOXICOLOGIA ....................................... 79 1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................... 79 2 ASPECTOS E ÁREAS DE ABRANGÊNCIA DA TOXICOLOGIA ........................................... 79 3 ÁREAS DE ATUAÇÃO DA TOXICOLOGIA ............................................................................... 82 3.1 TOXICOLOGIA AMBIENTAL ........................................................................................................ 82 3.2 TOXICOLOGIA FORENSE .............................................................................................................. 83 3.3 TOXICOLOGIA OCUPACIONAL ................................................................................................. 83 3.4 TOXICOLOGIA DE ALIMENTOS ................................................................................................. 84 3.5 TOXICOLOGIA DE COSMÉTICOS ............................................................................................... 85 3.6 TOXICOLOGIA SOCIAL E DE MEDICAMENTOS ................................................................... 85 RESUMO DO TÓPICO 2 ...................................................................................................................... 88 AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................... 89 TÓPICO 3 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA ........................................................... 91 1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................... 91 2 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA .............................................................................. 91 2.1 TOXICOCINÉTICA .......................................................................................................................... 91 2.2 TOXICODINÂMICA ...................................................................................................................... 102 2.3 MECANISMOS GERAIS DE INTERAÇÃO DO TOXICANTE ................................................ 103 2.3.1 Interação com receptores ............................................................................................................ 103 2.3.2 Interferência nas funções e membranas excitáveis .................................................................. 105 2.3.3 Inibição da fosforilação oxidativa .............................................................................................. 105 LEITURA COMPLEMENTAR ........................................................................................................... 108 RESUMO DO TÓPICO 3 .................................................................................................................... 112 AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................. 113 UNIDADE 3 TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL ......... 115 TÓPICO 1 TOXICOLOGIA SOCIAL ............................................................................................. 117 1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................. 117 2 TOXICOLOGIA SOCIAL ................................................................................................................ 118 3 DEPENDÊNCIA, ABSTINÊNCIA, TOLERÂNCIA E FATORES DE RISCO PARA O USO DE DROGAS ............................................................................................................................ 121 4 SISTEMA DE RECOMPENSA CEREBRAL (NÚCLEO ACCUMBENS – ÁREA TEGMANTAL VENTRAL) .............................................................................................................. 124 5 OPIOIDES .......................................................................................................................................... 126 IX 5.1 MECANISMO DE AÇÃO DOS OPIOIDES ................................................................................. 128 5.2 RECEPTORES OPIOIDES .............................................................................................................. 128 5.3 MORFINA ........................................................................................................................................ 129 5.4 CODEÍNA ........................................................................................................................................ 130 5.5 HEROÍNA ........................................................................................................................................ 131 5.6 COCAÍNA/CRACK ........................................................................................................................ 132 5.6.1 Toxicocinética cocaína/crack ...................................................................................................... 135 5.6.2 Toxicodinâmica cocaína/crack ................................................................................................... 136 5.7 ANFETAMINAS .............................................................................................................................. 137 5.7.1 Toxicocinética das anfetaminas .................................................................................................. 140 5.7.2 Toxicodinâmica das anfetaminas ............................................................................................... 141 5.7.3 LSD (Dietilamida do ácido lisérgico) ........................................................................................ 142 5.7.4 Toxicocinética do LSD ................................................................................................................. 143 5.8 CANNABIS SATIVA (MACONHA) ............................................................................................. 145 5.8.1 Toxicocinética da maconha ......................................................................................................... 148 5.8.2 Toxicodinâmica da Cannabis sativa .......................................................................................... 149 RESUMO DO TÓPICO 1 .................................................................................................................... 151 AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................. 152 TÓPICO 2 TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS ................................................................... 155 1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................. 155 2 BARBITÚRICOS ............................................................................................................................... 155 2.1 TOXICOCINÉTICA DOS BARBITÚRICOS ................................................................................ 158 2.2 TOXICODINÂMICA DOS BARBITÚRICOS .............................................................................. 159 2.3 INTOXICAÇÃO AGUDA POR BARBITÚRICOS ...................................................................... 161 3 BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ) ..................................................................................................... 161 3.1 TOXICOCINÉTICA DO BDZ ........................................................................................................ 162 3.2 TOXICODINÂMICA DOS BDZ ................................................................................................... 163 3.3 INTOXICAÇÃO AGUDA POR BDZ ........................................................................................... 164 RESUMO DO TÓPICO 2 .................................................................................................................... 165 AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................. 166 TÓPICO 3 TOXICOLOGIA OCUPACIONAL .............................................................................. 167 1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................. 167 2 EXPOSIÇÃO A SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS ............................................................................. 168 3 LIMITES DE EXPOSIÇÃO OCUPACIONAL ............................................................................. 168 4 DOENÇAS OCUPACIONAIS ........................................................................................................ 169 4.1 VIAS DE EXPOSIÇÃO ................................................................................................................... 170 4.2 DOENÇAS OCUPACIONAIS E DANOS AOS SISTEMAS DO CORPO HUMANO ........... 170 5 TOXICOLOGIA EXPERIMENTAL – ESTUDOS COM ANIMAIS E ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS ................................................................................................................... 171 6 MONITORAMENTO BIOLÓGICO E AMBIENTAL PARA A AVALIAÇÃO DA EXPOSIÇÃO ................................................................................................................................... 171 LEITURA COMPLEMENTAR ........................................................................................................... 174 RESUMO DO TÓPICO 3 .................................................................................................................... 181 AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................. 182 REFERÊNCIAS ..................................................................................................................................... 185 X 1 UNIDADE 1 FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM PLANO DE ESTUDOS A partir do estudo desta unidade, você será capaz de: • conhecer a história da farmacologia e as suas divisões; • aprender os conceitos da farmacologia e as formas farmacêuticas; • compreender a diferença entre remédio, medicamento, fármaco e droga; • aprender as formas farmacêuticas e a farmacodinâmica; • conhecer as vias de administração de fármacos; • estudar a farmacocinética e a farmacodinâmica; • entender o sistema nervoso autônomo; • explorar as diferentes classes de medicamentos. Esta unidade está dividida em três tópicos, sendo que em cada um deles, você encontrará atividades que o auxiliarão na compreensão dos conteúdos apresentados. TÓPICO 1 – PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA TÓPICO 2 – PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA TÓPICO 3 – SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E CLASSES MEDICAMENTOSAS Preparado para ampliar seus conhecimentos? Respire e vamos em frente! Procure um ambiente que facilite a concentração, assim absorverá melhor as informações. CHAMADA 2 3 TÓPICO 1 UNIDADE 1 PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA 1 INTRODUÇÃO Caro acadêmico! Seja bem-vindo a esta caminhada para estudar e compreender o mundo da farmacologia. A finalidade deste estudo é de que você receba as informações e construa seu próprio conhecimento referente ao tema central, para que consiga discutir sobre farmacologia nas diferentes áreas, visando aprimoramento para sua trajetória profissional. Você sabe o significado de farmacologia? A palavra farmacologia tem origem grega φαραμkολογίαs. Φαραμkο = Farmacon = Fármaco Λογίαs = logos= Ciências Em outras palavras, é a ciência que estuda as interações entre as substâncias químicas (fármaco) e os sistemas biológicos. A partir de agora, abordaremos e compreenderemos a história da farmacologia e os conceitos farmacológicos. Vamos aos estudos! 2 HISTÓRIA DA FARMACOLOGIA Desde o alvorecer da humanidade, os povos pré-históricos já tratavam as doenças mediante o uso de ervas e substâncias de origem animal. As antigas civilizações habitualmente utilizavam plantas em rituais, realizando uma mistura de magia, religião e medicina para o tratamento de doenças. O conhecimento acerca do poder curativo de certas plantas e substâncias gerou vários registros escritos, um que podemos citar foi o Papiro Ebers, um dos tratados médicos mais antigos e importantes que se conhece, escrito no Antigo Egito, em torno de 1550 a.C. O papiro consiste num rolo de cerca de 20 metros de comprimento e 30 cm de altura, com 110 páginas, contendo mais de 700 fórmulas mágicas e remédios populares. Atualmente, o Papiro Ebers encontra-se em exposição na biblioteca da Universidade de Leipzig na Alemanha (SUAREZ, s.d.). UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 4 FIGURA 1 – PAPIRO EBERS FONTE: <http://patologia.medicina.ufrj.br/images/_dep-patologia/historia_da_patologia/ historia_da_autopsia/Papiros/Papiro-Ebers.pdf>. Acesso em: 6 jul. 2019. Claudio Galeno, um médico e filósofo romano de origem grega, se destacou no período do Império Romano. Realizou vários estudos de Anatomia e Fisiologia, descreveu detalhadamente os ossos do crânio, espinha dorsal e importância da medula espinhal para os movimentos, o sistema muscular, gânglios nervosos, as válvulas do coração e as diferenças estruturais entre veias e artérias. Descobriu que a voz era controlada pelo cérebro, que as artérias transportam sangue, demonstrou que a urina é segregada pelos rins e detalhou o mecanismo de respiração. Foi o primeiro a refletir na base teórica da farmacologia, combatendo as doenças por meio de substâncias ou compostos que antagonizavam os sinais e sintomas das doenças. Galeno também escreveu sobre farmácia e medicamentos, e em suas obras se encontraram cerca de quatro centenas e meia de referências a fármacos (REBOLLO, 2006). FIGURA 2 – RETRATO DE CLÁUDIO GALENO FONTE: <https://biologo.com.br/bio/claudio-galeno/>. Acesso em: 6 jul. 2019. TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA 5 Philippus Theophrastus Bombast von Hoheheim (1493-1541), conhecido como Paracelsus, se destacou no século XVI, o qual questionou as doutrinas provenientes da Antiguidade e procurou conhecer os componentes ativos dos medicamentos. Foi o primeiro médico a descrever e tratar a sífilis com pequenas doses de mercúrio. Além disso, foi um grande pioneiro no uso de minerais e substâncias inorgânicas na farmacoterapia europeia, abrindo caminhos para a pesquisa dos princípios ativos (SOUZA, s.d.). A frase “Todas as substâncias são venenos, não existe nada que não seja veneno. Somente a dose correta diferencia o veneno do remédio” foi descrita por Paracelsus. UNI FIGURA 3 – RETRATO DE PARACELSUS FONTE: <http://www.imagick.com.br/?p=9472>. Acesso em: 15 ago. 2019. No século XIX, através da descoberta da química orgânica, as primeiras drogas puderam ser identificadas e isoladas, favorecendo a evolução para a farmacologia moderna. A primeira droga isolada foi a morfina em 1805, por Sertüner, que a extraiu da Papoula. Em 1847, Rudolf Buchheim (1820-1879) fundou o primeiro Instituto de Farmacologia na Universidade de Dorpat, em Estônia, dedicando-se a justificar os efeitos farmacológicos por meio das características químicas das substâncias (ZANINI; SEIZI, 1994). Já no início do século XX, com a era industrial e a vasta descoberta de princípios ativos, surgiram as indústrias farmacêuticas, revolucionando o mercado farmacêutico, produzindo medicamentos em escala industrial, bem como a diversificação das formas farmacêuticas (ZANINI; SEIZI, 1994). UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 6 3 DIVISÃO DA FARMACOLOGIA A farmacologia pode ser subdividida em vários ramos, sendo que essa classificação é feita com base na evolução das técnicas, métodos farmacológicos e ao tipo de estudo. Vamos agora entender esta classificação! Farmacodinâmica: estuda o mecanismo de ação dos fármacos. É a área da farmacologia que estuda os efeitos fisiológicos dos fármacos no organismo, efeitos terapêuticos e efeitos tóxicos de uma droga. Farmacocinética: estuda o destino do fármaco, ou seja, o caminho que o fármaco faz no organismo. Que são: as vias de administração, absorção, distribuição, metabolismo e excreção. Farmacotécnica: estuda a arte de preparo e conservação das formas farmacêuticas sob as quais os medicamentos são administrados: cápsulas, comprimidos, suspensões etc. Farmacognosia: estuda as substâncias ativas animais, vegetais e minerais no estado natural e suas fontes. Farmacoterapia: estuda a orientação do uso racional de medicamentos. Fitoterapia: estuda o uso de fármacos de origem vegetal (plantas medicinais). Farmacoepidemiologia: estuda as reações adversas dos medicamentos, do risco/ benefício e custo dos medicamentos numa população. Farmacovigilância: estuda a detecção de reações adversas de medicamentos, validade, concentração, apresentação, eficácia farmacológica, industrialização, comercialização, custo, controle de qualidade de medicamentos já aprovados e licenciados pelo Ministério da Saúde. Farmacogenética: estuda os efeitos dos fármacos com relação à genética molecular, inclusive a natureza genética das reações adversas às drogas. Farmacogeriatria: estuda as variações da sensibilidade dos medicamentos, absorção, metabolismo, toxicidade e excreção das drogas em pessoas idosas. Farmacoeconomia: estuda os efeitos dos medicamentos em termos sociais e econômicos, e, surge como nova disciplina importante na orientação de decisões governamentais sobre a política de prescrição de medicamentos e de assistência sanitária (SCHELLCK, 2005). 4 INVESTIGAÇÃO FARMACOLÓGICA Caro acadêmico! Você já se perguntou como acontece o desenvolvimento de um novo medicamento? Quais são as etapas que ocorrem até o novo medicamento chegar às prateleiras das farmácias? Quanto tempo leva desde a descoberta do princípio ativo até o medicamento ser lançado no mercado? Qual órgão fiscaliza todo esse processo? Todo medicamento que vai ser lançado no mercado passa por diversas etapas de pesquisa, desenvolvimento e testes até ser aprovado pela ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária), órgão que fiscaliza a regulamentação de fabricação e produção de medicamentos. O processo de regulamentação de TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA 7 um medicamento é longo, rigoroso e caríssimo para as indústrias farmacêuticas, pois todo esse processo dura, em média, 15 anos. Primeiramente, inicia-se com as pesquisas em universidades e centros de pesquisa identificando compostos naturais, isolados ou sintéticos e suas atividades biológicas. A partir da descoberta de uma nova molécula com potencial farmacológico, que seja candidata a se tornar uma nova droga, começam a realizar os testes farmacotécnicos e otimização química visando a sua estabilidade, efetividade e segurança (SANTOS, 2019, s.d.). O potencial medicamento deve seguir, então, para os testes pré-clínicos laboratoriais (in vitro) e em animais (in vivo), com o objetivo de avaliar a toxicidade, a segurança e a eficácia do novo fármaco. Nessa etapa também é avaliada a absorção e eliminação do fármaco no organismo, além das doses eficazes (SANTOS, s.d.). Após o fármaco apresentar eficácia e segurança nas doses testadas, o dossiê de pesquisa é apresentado aos órgãos regulatórios e a comitês de ética em pesquisa (CEP), que aprovam o novo medicamento, passando para a fase dos testes clínicos, os quais visam testar o fármaco em seres humanos. Os testes clínicos são divididos em três fases, de acordo com a BNDES (2018): Fase I – o medicamento é testado em um pequeno grupo de voluntários sadios. O principal objetivo desta fase é verificar os efeitos indesejáveis, determinar a forma de administração e verificar como o organismo reage ao medicamento. Fase II – o medicamento é testado em um grupo de voluntários acometidos pela doença investigada. Os objetivos dessa fase são avaliar sua eficácia, se ele possui ação para a doença investigada, e definir seu regime terapêutico, sua dose e intervalo de uso. Essa fase também permite obter informações mais detalhadas sobre a segurança (toxicidade) em curto prazo. Somente se os resultados forem bons passa-se para a fase seguinte. Fase III – com a dose e o intervalo de uso estabelecido, o medicamento é testado em um grupo maior de pacientes, avaliando novamente a eficácia e a segurança. Nesta fase, ocorre a comparação com o tratamento padrão já existente ou placebo. Normalmente, nos estudos desta fase os pacientes são divididos em dois grupos: o grupo controle (recebe o tratamento padrão, já existente no mercado, ou placebo, em casos de nova substância) e o grupo investigacional (recebe o novo fármaco). UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 8 Você sabia que os voluntários que participam dos testes clínicos são denominados de sujeitos da pesquisa e assinam um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)? O TCLE consiste no consentimento livre do envolvido manifestar seu consentimento à participação na pesquisa após uma explicação clara, acessível e minuciosa sobre os procedimentos a serem realizados na pesquisa, os possíveis riscos e benefícios esperados, a assistência, a indenização de danos, a garantia do sigilo a sua privacidade e a liberdade de recusar sua participação em qualquer fase da experiência (DINIZ, 2009). UNI Ao término dessa fase são encaminhados para ANVISA os resultados de todas as fases pré-clínicas e estudos clínicos com a descrição dos processos de produção do medicamento. Se a ANVISA estiver de acordo com os dados submetidos referentes à qualidade, eficácia e segurança do medicamento, a autorização para lançamento e comercialização é concedida, e o novo medicamento estará disponível aos pacientes. Após o medicamento estar no mercado, ocorre a pesquisa de pós- comercialização. Essa pesquisa ocorre num período de 10 anos de comercialização do medicamento, avaliando os efeitos crônicos e acumulação de dose em pacientes usuários do medicamento. É a farmacovigilância, que acompanha esse processo, para verificar o surgimento de novas reações adversas e/ou confirmação da frequência de surgimento das já conhecidas e as estratégias de tratamento. Esses estudos são essenciais principalmente para os medicamentos novos, pois proporcionam a avaliação do seu uso em grandes populações (CECIERJ, 2019). FIGURA 4 – INVESTIGAÇÃO FARMACOLÓGICA FONTE: <https://temciencianoteucha.com/2015/10/25/como-nasce-um-medicamento- parte-i/>. Acesso em: 25 nov. 2019. TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA 9 5 CONCEITOS DE FARMACOLOGIA Caro acadêmico! Acreditamos que já tenha reparado em algumas novas palavras que são incomuns no nosso vocabulário, mas na área da farmacologia isso ocorre com frequência. Assim, antes de embarcarmos no mundo da farmacologia, vamos conhecer um pouco mais sobre os conceitos dessa área. Os medicamentos são substâncias químicas que influenciam em processos fisiológicos ou psicológicos, esses processos ocorrem devido à presença do princípio ativo, substância responsável pela ação terapêutica, com composição química e ação farmacológica conhecidas, é o principal agente do medicamento. Quando o medicamento não possui o princípio ativo, são denominados de medicamento placebo ou apenas placebo, utilizados quando há necessidade de suprir fatores psicológicos (SCHELLCK, 2005). Veremos agora as definições de droga, fármaco, remédio e medicamento de acordo com Schellck (2005). • Droga é qualquer substância exógena que ao ser introduzida no organismo altera sua função resultando em mudanças fisiológicas ou comportamentais (com ou sem efeito benéfico). Exemplo: cafeína, cocaína, nicotina. • Fármaco é uma substância exógena, com estrutura química definida, que ao ser introduzida no organismo promove uma ação benéfica, um efeito terapêutico. Exemplo: ácido acetilsalicílico (princípio ativo da Aspirina®), diclofenaco de sódio (princípio ativo do Cataflan®). • Remédio é qualquer dispositivo que produz ações benéficas, bem-estar ao paciente. Exemplos: chás, dietas, fisioterapia, atividade física, massagem, acupuntura, medicina alternativa. • Medicamento é toda substância, ou associação de substâncias contida em um produto farmacêutico, empregada para modificar ou explorar sistemas fisiológicos ou estados patológicos em benefício da pessoa a que se administra, ou seja, é um produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico. A palavra remédio é muito utilizada pelos leigos como sinônimo de medicamento, mas como vimos anteriormente, as duas palavras possuem significados diferentes. Assim, concluímos que todo medicamento é um remédio, mas nem todo remédio é um medicamento. Aliás, você sabe a diferença de medicamento de referência, similar e genérico? De acordo com Lei nº 9.787, de 10 de fevereiro de 1999, artigo 3: Medicamento de Referência – produto inovador registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do registro. UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 10 Medicamento Similar – aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, preventiva ou diagnóstica, do medicamento de referência registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca; Medicamento Genérico – medicamento similar a um produto de referência ou inovador, que se pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade, e designado pela Denominação Comum Brasileira (DCB) ou, na sua ausência, pela Denominação Comum Internacional (DCI). FIGURA 5 – MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA X SIMILAR X GENÉRICO DO PRINCÍPIO ATIVO DA DIPIRONA FONTE: <https://marcioantoniassi.wordpress.com/2014/01/25/genericos-x-similares-entenda-a- diferenca-entre-os-medicamentos/>. Acesso em: 22 ago. 2019. TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA 11 No Brasil, os medicamentos genéricos para serem comercializados devem ser identificados na embalagem com uma tarja amarela, contendo a letra G maiúscula na cor azul e a inscrição Medicamento Genérico, conforme a Lei dos Medicamentos Genéricos (Lei nº 9.787, de 1999). UNI FONTE: <http://momentosaudeufpel.blogspot.com/2012/04/como-identificar-um- medicamento.html>. Acesso em: 24 ago. 2019. Na farmacologia estudamos o medicamento num todo, sua composição química, a ação esperada, seus efeitos desejáveis e indesejáveis e o modo de uso. Com relação ao modo de uso, temos a posologia que está relacionada com o estabelecimento das doses, a sua frequência de administração e a duração do tratamento, ou seja, é a forma de utilizar o medicamento. Ela é definida através da concentração terapêutica, que compreende a concentração plasmática mínima do fármaco para fazer o efeito terapêutico e a concentração máxima tolerada, no qual o fármaco apresentará efeitos tóxicos (SCHELLCK, 2005). Entre essas faixas de concentração, encontra-se a janela terapêutica, conforme demonstrado na Figura 6. MEDICAMENTO GENÉRICO Lei 9.787/99 UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 12 FIGURA 6 – CONCENTRAÇÃO TERAPÊUTICA DO FÁRMACO FONTE: <https://farmaceuticodigital.com/2012/09/o-que-e-posologia.html>. Acesso em: 24 ago. 2019. A partir disso são determinadas as doses, a dose terapêutica é a dose administrada com a intenção de obter seus efeitos terapêuticos. A dose de manutenção está relacionada às doses que serão administradas a fim de manter a concentração plasmática do fármaco constante para uma melhor eficiência no tratamento. A dose de ataque corresponde a uma única dose com concentração superior ao que é normalmente administrado com a finalidade de obter uma resposta mais rápida, seguida posteriormente de doses com concentrações inferiores à de ataque. A dose tóxica está relacionada a uma dose que será administrada numa concentração superior à terapêutica, podendo levar a um quadro de intoxicação ou à morte. Existe ainda o efeito dose dependente, que é o atingimento de efeitos farmacológicos decorrentes do aumento da dose utilizada (SCHELLCK, 2005). A eficácia farmacológica ocorre no pico de ação do fármaco, que é o efeito máximo do fármaco, a ação farmacológica. A quantidade de fármaco (dose) que produz o efeito farmacológico é denominada de potência (SCHELLCK, 2005). A diminuição da resposta farmacológica que se deve à administração repetida ou prolongada de alguns fármacos é denominada de tolerância (SCHELLCK, 2005). O medicamento pode causar efeitos indesejáveis, como já relatado anteriormente, isso ocorre devido ao princípio ativo não possuir alta especificidade ao sítio de ligação (local onde o fármaco se liga ao receptor), ou seja, acaba TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA 13 interagindo em mais de um alvo farmacológico, ocasionando sintomas e reações adversas (SCHELLCK, 2005). Os efeitos colaterais, também chamados de efeitos secundários do medicamento, são reações esperadas e explicáveis após o uso do medicamento, relacionado ao mecanismo de ação ou propriedades químicas. Ocorrem devido a não seletividade do fármaco, aparecem como efeito terapêutico. Um exemplo disso é a diminuição da coagulação sanguínea que a Aspirina® causa (TAVEIRA; GUIMARÃES, 2014). A reação adversa medicamentosa (RAM) é qualquer resposta do medicamento que seja nociva, não intencional, e que ocorra nas doses normalmente utilizadas para profilaxia, diagnóstico e tratamento de doenças, ou para a modificação de uma função fisiológica (ANVISA, 2004). Um exemplo disso é a tosse seca intermitente que surge com o uso de Captopril. Por fim, os efeitos idiossincrásicos são reações adversas raras, inesperadas e inexplicáveis após o uso do fármaco (TAVEIRA; GUIMARÃES, 2014). Há também as interações medicamentosas, que ocorrem quando administramos mais de um medicamento concomitantemente, ocasionando um aumento ou diminuição do efeito terapêutico. A interação medicamentosa pode promover um aumento de toxicidade de um fármaco. Por exemplo, pacientes que fazem uso de varfarina podem ter sangramentos se passarem a usar um anti-inflamatório não esteroide (AINE) sem reduzir a dose do anticoagulante. O álcool reforça o efeito sedativo de hipnóticos e anti-histamínicos (TAVEIRA; GUIMARÃES, 2014). A interação medicamentosa pode reduzir a eficácia de um fármaco, por exemplo, o uso de antibiótico com anticoncepcional oral, que provoca alterações na absorção intestinal dos anticoncepcionais orais, diminuindo a eficácia contraceptiva (SILVA; ROCHA, 2013). Há interações que podem ser benéficas, por exemplo, o uso de anti-hipertensivos e diuréticos, visto que o uso de diuréticos potencializa o efeito do anti-hipertensivo. Lembrando que as interações medicamentosas também podem ocorrer com alimentos e bebidas. Por exemplo, a tetraciclina sofre quelação por alimentos lácteos, sendo excretada nas fezes, sem produzir o efeito antimicrobiano desejado. UNI UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 14 6 FORMAS FARMACÊUTICAS Caro acadêmico! Você viu que a farmacotécnica estuda os fármacos nas formas farmacêuticas, analisando sua estabilidade, absorção e sua ação terapêutica. Para que o fármaco possua sucesso terapêutico são adicionados outros componentes a ele, denominados de adjuvantes ou excipientes, que são matérias-primas que irão favorecer ou melhorar a sua estabilidade, o sabor, o odor, facilitar a administração, dar volume a forma farmacêutica, entre outras funções. São eles que dão forma e estado final ao medicamento (TAVEIRA; GUIMARÃES, 2014). Existem várias formas farmacêuticas para preparar um fármaco. Um mesmo princípio ativo, por exemplo, o diclofenaco de sódio, pode ser apresentado em várias formas farmacêuticas distintas para diferentes vias de administração ou para a mesma via. Os motivos de produzir diferentes formas farmacêuticas são para uma fácil administração, diferentes doses o tempo de ação, local de ação, proteção da substância ativa contra as barreiras do organismo, que dificultam a sua entrada ou inativam o fármaco, por exemplo, o suco gástrico do estômago. Existem as formas farmacêuticas sólidas, líquidas e semissólidas (TAVEIRA; GUIMARÃES, 2014). Vamos agora conhecê-las! As formas farmacêuticas sólidas são as mais usualmente conhecidas. Os comprimidos são uma mistura de pós e/ou grânulos, contendo o fármaco e seus adjuvantes, que passam por um processo de compressão. Apresentam inúmeras vantagens, como estabilidade físico-química; economia na preparação; boa apresentação; precisão na dosagem, fácil administração e fácil manuseio (FERRAZ, s.d.). As desvantagens são a perda do fármaco pela ação do suco gástrico; a não desintegração do comprimido; e a irritação do trato gastrointestinal. As cápsulas são preparações farmacêuticas constituídas por um invólucro de formato cilíndrico ou ovoide, contendo substâncias ativas. O envoltório que forma a cápsula pode ser tanto duro quanto mole, as cápsulas duras são feitas de gelatina e as moles de glicerina. Elas têm como objetivo eliminar o sabor e/ ou odor desagradável, bem como facilitar a deglutição e a liberação do fármaco (TAVEIRA; GUIMARÃES, 2014). As drágeas são comprimidos com revestimento açucarado. É o uso desse revestimento em que se dá a nomenclatura a esse tipo de forma farmacêutica. Para um entendimento melhor, podemos exemplificar as drágeas com confetes de chocolate. Um exemplo de medicamento com essa forma farmacêutica é a Neosaldina®. A drágea geralmente é utilizada para administração oral de medicamentos irritantes da mucosa gástrica (TAVEIRA; GUIMARÃES, 2014). TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA 15 FIGURA 7 – EXEMPLOS DE FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS FONTE: <https://farmaceuticodigital.com/2014/10/formas-farmaceuticas.html>. Acesso em: 25 ago. 2019. Os supositórios são formas farmacêuticas sólidas destinadas à inserção nos orifícios corporais, onde se fundem, amolecem ou dissolvem, exercendo efeito local ou sistêmico. A vantagem dessa forma está relacionada a crianças que não conseguem ou possuem dificuldade para engolir formas orais. Os óvulos são muito parecidos com os supositórios, apresentam formato ovoide, difundem-se ou se dispersam e são utilizados na aplicação vaginal (TAVEIRA; GUIMARÃES, 2014). Já as formas farmacêuticas semissólidas normalmente são utilizadas para aplicação na pele ou em mucosas, possuindo ação local ou penetração percutânea dos medicamentos, podem ainda exercer ação emoliente ou protetora. Dentre essas formas existem os cremes, géis, pastas, pomadas e emplastros (TAVEIRA; GUIMARÃES, 2014). Os cremes são emulsões do tipo óleo/água ou água/óleo, contendo o princípio ativo imerso neles. As pomadas são preparações oleosas de consistência semissólida destinadas a serem aplicadas sobre a pele ou sobre determinadas mucosas, possuem características adesivas ou oclusivas a fim de exercer uma ação local. Os géis são dispersões de pequenas ou grandes moléculas em um veículo aquoso que adquire consistência semelhante de geleia, após ajustar o pH. A pasta é uma preparação que possui 20% de sólido, em que o pó é disperso em um ou mais excipientes, possuindo efeito secante. Devido a essa característica é utilizado rigorosamente na pele, já que a penetração do fármaco é dificultada. Os emplastros, por fim, consistem em um suporte com função adesiva à pele, contendo uma base com um ou mais princípios ativos (TAVEIRA; GUIMARÃES, 2014). As formas farmacêuticas líquidas são mais utilizadas em crianças e idosos, devido à fácil administração quando comparadas às formas farmacêuticas sólidas tradicionais. Por serem líquidas, aceitam uma variação de dosagem pela mudança do volume a ser administrado. As soluções são preparações farmacêuticas líquidas, sendo sistemas monofásicos e termodinamicamente estáveis. Os elixires são soluções UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 16 hidroalcoólicas edulcoradas com açúcar, apresentado graduações alcoólicas na faixa de 20 a 30%. Os xaropes são preparações farmacêuticas aquosas, límpidas, altamente viscosas que contêm alta concentração próxima à saturação de açúcar. A suspensão é um sistema heterogêneo de dispersão mecânica em que a fase externa é liquida e a fase interna ou dispersa é constituída por sólidos insolúveis (TAVEIRA; GUIMARÃES, 2014). 17 Neste tópico, você aprendeu que: • A farmacologia é a ciência que estuda as interações entre as substâncias químicas (fármaco) e os sistemas biológicos. Está subdividida em classes, na qual cada uma estuda uma função. • A investigação farmacológica passa pela fase pré-clínica (estudo da substância em animais e in vitro). A fase clínica (humanos) é dividida em três fases: Fase I – testada em voluntários sadios, dose, avaliação, efeitos adversos; Fase II – testada em voluntários doentes, dosagem mais eficaz e segura; Fase III – Triagem Clínica. • Eficácia Farmacológica: é o efeito máximo do fármaco. • Potência: quantidade do fármaco (dose) que produz efeito. • Tolerância: é a diminuição da resposta fármaco lógica que se deve à administração repetida ou prolongada de alguns fármacos. • As formas farmacêuticas são os estados físicos finais dos medicamentos, podendo ser sólido, líquido e semissólido. Visam facilitar a administração e atingir a disponibilidade biológica desejada. RESUMO DO TÓPICO 1 18 1 Diferencie os conceitos de droga, fármaco e medicamento. 2 Com relação à linguagem farmacológica, relacione a coluna da direita com os números da coluna da esquerda: AUTOATIVIDADE (2) São reações esperadas e explicáveis que aparecem após o uso do fármaco devido a sua não seletividade, aparecem lateralmente com o efeito terapêutico. ( ) Tolerância. (4) São reações inesperadas e inexplicáveis que aparecem após o uso do fármaco. ( ) Efeitos colaterais. Processo pelo qual só se consegue o mesmo efeito fármaco lógico, com a administração de doses cada vez mais altas do fármaco. ( ) Potência. (3) Propriedade de um fármaco que em pequena quantidade produz efeito farmacológico máximo. ( ) Efeitos adversos. (5) Efeito máximo do fármaco, produzindo sobre uma ação. ( ) Eficácia farmacológica. 3 Conforme a Lei dos medicamentos genéricos, descreva as características de um medicamento genérico. 19 TÓPICO 2 PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA UNIDADE 1 1 INTRODUÇÃO Caro acadêmico! Neste tópico abordaremos os princípios da farmacocinética e farmacodinâmica. A farmacocinética é o estudo do destino dos fármacos no organismo após sua administração e abrange os processos de absorção, distribuição, metabolização e excreção. A ideia de “cinética” está relacionada à movimentação dos fármacos pelo organismo (NUNES, 2018). Já a farmacodinâmica estuda os efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação. Fornece as bases para a utilização terapêutica e racional de um fármaco e o desenvolvimento de agentes terapêuticos novos e mais eficazes (SCHELLCK, 2005). Assim, a abordagem da farmacocinética pode-se resumir a “o que o organismo faz com o fármaco”, o que a distingue da farmacodinâmica, que aborda “o que o fármaco faz com o organismo”. Vamos aos estudos! 2 FARMACOCINÉTICA A farmacocinética estuda a maneira como os processos de absorção, distribuição, metabolismo (ou biotransformação) e excreção determinam o destino das moléculas das drogas dentro dos organismos vivos. Descreve, ainda, os efeitos dos processos (ADME) corporais nas moléculas das drogas, como uma função do tempo (isto é, medidos com o passar do tempo) (SCHELLCK, 2005). UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 20 Caro acadêmico! Os quatro processos destacados se referem como processos ADME, que quer dizer: A = Absorção D= Distribuição M = Metabolismo E = Excreção Mais adiante, abordaremos cada um desses processos. UNI Segundo Rang e Dale (2012), na prática, a farmacocinética tem como foco as concentrações do fármaco no plasma sanguíneo, que é facilmente obtido por venopunção, pois assume-se que as concentrações plasmáticas apresentem uma relação evidente com as concentrações de um fármaco no líquido extracelular que envolve as células, as quais expressam receptores e outros alvos com os quais as moléculas do fármaco interagem. No caso de alguns fármacos, as concentrações plasmáticas também são utilizadas na prática clínica de rotina para individualizar a dose, com a finalidade de alcançar o efeito terapêutico desejado, ao passo em que os efeitos adversos são minimizados em cada paciente, uma abordagem denominada monitoração terapêutica do fármaco (frequentemente abreviada como MTF). Como já estudado anteriormente, o objetivo do tratamento medicamentoso é prevenir, curar ou controlar doenças. Para atingir esse objetivo, doses adequadas do fármaco devem ser oferecidas ao tecido-alvo, de forma a serem obtidos níveis terapêuticos, porém não tóxicos. O clínico necessita reconhecer que a velocidade do início da ação, a intensidade do efeito e a duração da ação do fármaco são controladas pelos quatro processos fundamentais do movimento e da modificação do fármaco no organismo. Primeiro a absorção do fármaco a partir do local de administração (entrada) permite o acesso do agente terapêutico (seja direta ou indiretamente) no plasma. Segundo, o fármaco pode, então, reversivelmente sair da circulação sanguínea e distribuir-se nos líquido intersticial e intracelular (distribuição). Terceiro, o fármaco pode ser metabolizado no fígado ou em outros tecidos. Finalmente, o fármaco e seus metabólitos são eliminados do organismo (saída) na urina, na bile ou nas fezes, completando assim os processos ADME (HOWLAND; MYCEK, 2007). Quando falamos de absorção nos referimos à passagem das moléculas da droga através de diversas membranas mucosas, ele ou tecido subcutâneo para a circulação sanguínea. A distribuição refere-se ao transporte dessas moléculas através da circulação sistêmica para os diversos compartimentos fluidos, tecidos e sistemas de órgãos que constituem seus sítios de ação. Por fim, a ação do fármaco necessita ser interrompida por meio do metabolismo (biotransformação) do fármaco e da eventual excreção de seus metabólitos para fora do organismo TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA 21 (SCHELLCK, 2005). Para que ocorram esses processos cinéticos, as moléculas dos fármacos necessitam possuir a capacidade de atravessar barreiras biológicas, tais como a membrana plasmática das células, o endotélio das paredes dos vasos capilares, as membranas mucosas etc. (SCHELLCK, 2005). 2.1 Vias de administração dos fármacos Conforme já fora mencionado, a absorção é o primeiro dos processos cinéticos. Para que a absorção das moléculas dos fármacos ocorra, primeiramente o fármaco necessita ser introduzido ou administrado ao organismo (SCHELLCK, 2005). A determinação de qual via de administração será utilizada se dá primariamente pelas propriedades do fármaco (ex.: hidro ou lipossolubilidade, ionização etc.) e pelos objetivos terapêuticos (ex.: a necessidade de um início rápido da ação ou a necessidade de administração por longo tempo ou restrição de acesso a um local especifico). Há duas vias principais de administração de fármacos, enteral e parenteral (HOWLAND; MYCEK, 2007). Vamos então conhecer as principais vias de administração. FIGURA 8 – PRINCIPAIS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO FONTE: Whalen et al. (2016, p. 4) UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 22 2.1.1 Enteral A administração enteral é a via mais segura, comum, conveniente e econômica de administrar os medicamentos. Veremos que o medicamento poderá ser deglutido, por via oral, ou poderá ser colocado sob a língua (sublingual), entre a bochecha e a gengiva (bucal) ou no ânus (retal), facilitando a absorção direta na circulação sanguínea (WHALEN et al., 2016). 2.1.1.1 Via oral (pela boca, per os, P.O) O processo cinético da absorção pode ser apresentado de uma maneira melhor se utilizarmos o exemplo da administração por via oral. A administração do fármaco oralmente é a via mais comum, mas também é a mais variável e envolve o caminho mais complicado até os tecidos. É geralmente considerada a via mais conveniente e aceitável de administrar um medicamento, já que o ato de engolir é a maneira natural de ingerir alimentos ou bebidas. Além disso, a maioria dos leigos não requer a ajuda de um profissional da saúde para tomar medicamentos pela boca (mas com injeções, por exemplo, eles podem precisar de assistência). Alguns fármacos são absorvidos no estômago; no entanto, o duodeno é o principal local de entrada na circulação sistêmica devido a sua maior superfície absortiva. A partir do estômago e do intestino delgado, as moléculas das drogas precisam, então, atravessar uma série de membranas biológicas e barreiras para alcançar a circulação porta hepática. A maioria dos fármacos absorvidos no trato gastrintestinal (TGI) entram na circulação portal e encontra o fígado antes de ser distribuída na circulação geral (HOWLAND; MYCEK, 2007; SCHELLACK, 2005). A biotransformação de primeira passagem ou metabolismo de primeira passagem, no intestino ou no fígado, limita a eficácia de vários fármacos quando administrados por via oral. A ingestão de fármacos com alimento no estômago retarda o esvaziamento gástrico de forma que os fármacos que são destruídos pelo ácido e se tornam indisponíveis para a absorção. Em circunstâncias gástricas normais, o esvaziamento levará até quatro horas, e o tempo de trânsito pelo intestino delgado levará outras seis horas para se completar (HOWLAND; MYCEK, 2007; SCHELLACK, 2005). Como já abordado no Tópico 1, o revestimento entérico do fármaco o protege do meio ácido e pode evitar a irritação gástrica. Dependendo da formulação, a liberação do fármaco pode ser prolongada, produzindo um efeito de liberação sustentada. Formas de administração líquidas são as fórmulas orais que melhor são absorvidas (SCHELLACK, 2005). 2.1.1.2 Via bucal e sublingual (S.L) As membranas da mucosa oral possuem um grande suprimento sanguíneo, proporcionando, portanto, uma superfície de absorção altamente vascularizada. TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA 23 Fármacos lipossolúveis podem ser rapidamente absorvidos diretamente para a circulação sistêmica, pois o retorno venoso para o coração se dá por meio da veia cava superior, evitando, assim, a circulação porta hepática (SCHELLACK, 2005). Você sabe a diferença entre substâncias lipossolúveis e hidrossolúveis? Substâncias lipossolúveis se dissolvem em lipídios e substâncias hidrossolúveis são solúveis em água. ATENCAO A administração bucal consiste em borrifar ou colocar o fármaco entre a mucosa jugal (bochecha) e a mucosa mastigatória (gengiva). Para a administração sublingual, o fármaco é colocado embaixo da língua. Os fármacos que são administrados por essa via precisam ser solúveis na saliva e devem ser ativos em concentrações muito baixas (SCHELLACK, 2005). A colocação sob a língua permite ao fármaco difundir-se através dos capilares e, assim, entrar diretamente na circulação sistêmica. A administração de um fármaco por essa via também possui a vantagem de que o fármaco não passa pelo intestino e pelo fígado e, assim, evita a biotransformação de primeira passagem (HOWLAND; MYCEK, 2007; SCHELLACK, 2005). 2.1.1.3 Via retal (per rectum, P.R) O uso dessa via de administração relativamente impopular, desconfortável e pouco ortodoxa, é indicado nos casos de estado de inconsciência, náuseas e vômitos, estados febris e convulsivos, e outras situações em que há o perigo de aspiração ou quando a administração via oral necessita ser evitada por causa de irritação gástrica, disfagia e outros problemas clínicos. A droga ativa é formulada dentro de um supositório retal ou pode estar disponível na forma de enema retal (SCHELLACK, 2005). A taxa de absorção retal é lenta, pois a superfície de absorção do reto é pequena, devido à ausência de vilosidades intestinais. Anatomicamente falando, o sangue venoso da porção distal do reto é drenado pelas veias retais inferior e média, enquanto o sangue do reto proximal é drenado para o sistema porta hepático por meio da veia retal superior. As veias retais inferior e média, entretanto, desembocam diretamente na veia cava inferior, por meio da veia hipogástrica, efetivamente evitando o sistema porta hepático. A existência de uma rica anastomose (comunicação) entre as três veias retais, produzindo uma importante área de anastomose porta-cava (uma vez que a circulação porta hepática pode ser UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 24 desviada de maneira significante), tem significância clínica. Portanto, cinquenta por cento (50%) da drenagem da região retal não passa pela circulação portal; assim, a biotransformação dos fármacos pelo fígado é minimizada. Tanto a via de administração sublingual quanto a retal têm a vantagem adicional de evitar a destruição do fármaco pelas enzimas intestinais ou pelo pH no estômago (HOWLAND; MYCEK, 2007; SCHELLACK, 2005). A via retal também é útil se o fármaco provoca vômito quando administrado oralmente ou se o paciente já se encontra vomitando. O diazepam e o metronidazol são particularmente bem absorvidos pela mucosa retal. Muitas drogas antipiréticas, anti-inflamatórias, antieméticas, anticonvulsivantes e broncodilatadores podem ser encontrados na forma de supositórios retais. Supositórios devem ser cuidadosamente inseridos na porção distal do reto, logo acima do esfíncter anal interno e do anel anorretal (HOWLAND; MYCEK, 2007; SCHELLACK, 2005). 2.1.1.4 Parenteral A administração parenteral assegura o melhor controle sobre a dose real de fármaco administrada ao organismo. É utilizada para administrar fármacos que são pouco absorvidos no TGI e para aqueles que são instáveis no TGI, como a insulina. As três principais vias parenterais são a intravascular (intravenosa ou intra-arterial), a intramuscular e a subcutânea. Cada via apresenta suas vantagens e desvantagens (HOWLAND; MYCEK, 2007). 2.1.1.5 Intravascular A injeção intravenosa (I.V) é a via parenteral mais comum. Para fármacos que não são absorvidos por via oral, em geral, não há outra escolha. O fato de o fármaco ser injetado nas veias periféricas das extremidades superiores, ou por meio de cateteres venosos centrais, que fornecem uma entrada direta na circulação pulmonar e sistêmica pela veia cava superior, sem passagem pelo TGI, evita completamente a necessidade de absorção da droga e, por conseguinte, a biotransformação de primeira passagem pelo fígado. Essa via permite um efeito rápido e um grau de controle máximo sobre os níveis circulantes do fármaco, portanto, muito útil para drogas que têm uma curta meia-vida de eliminação e para aquelas que requerem uma titulação muito cuidadosa de suas doses, necessitando, portanto, de infusões intravenosas contínuas (HOWLAND; MYCEK, 2007; SCHELLACK, 2005). TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA 25 Meia-vida é o tempo gasto para que a concentração plasmática de um fármaco no organismo se reduza à metade. UNI Essa via de administração é indicada quando a absorção pelos tecidos está comprometida de alguma maneira (por ex.: em vítimas de traumas por queimadura, pacientes hipovolêmicos e pacientes em insuficiência cardíaca severa) ou quando a condição de um paciente demanda uma resposta imediata, essa via de administração também é de grande utilidade. É preciso menos de um minuto (vinte segundos quando o funcionamento cardíaco está perfeito) para que a dosagem administrada se misture suficientemente com o volume de sangue circulante (SCHELLACK, 2005). No entanto, diferente dos fármacos usados no TGI, os que são injetados não podem ser retirados com estratégias como vômito ou ligação a carvão ativado. A injeção I.V tem a seu desfavor algumas possíveis adversidades, como a possibilidade de introduzir bactérias por meio de contaminação no local da injeção. Pode também produzir hemólise ou causar outras ações adversas por liberação muito rápida de altas concentrações do fármaco ao plasma e aos tecidos. Por isso, a velocidade de administração deve ser cuidadosamente controlada. Preocupações similares se aplicam aos fármacos injetados por via intra-arterial (HOWLAND; MYCEK, 2007). 2.1.1.6 Injeção intra-arterial Nos casos em que se deseja o efeito localizado de um fármaco em apenas um órgão específico, pode-se optar por injetar o fármaco na corrente sanguínea arterial. Os carcinomas são, às vezes, tratados dessa maneira, pela injeção do fármaco oncostático no suprimento de sangue arterial apropriado (SCHELLACK, 2005). 2.1.1.7 Injeção intramuscular (I.M) e subcutânea (S.C) Essas duas vias fazem uso do suprimento de sangue do tecido adiposo subcutâneo e do tecido muscular esquelético para a absorção das moléculas dos fármacos, e são amplamente indicadas. A absorção pela via intramuscular é mais rápida do que a absorção de uma injeção subcutânea, isso ocorre em virtude do tecido muscular esquelético receber um suprimento maior de sangue do que a gordura subcutânea. Fármacos de depósito podem ser injetados no músculo para estender a duração de sua atividade por horas, dias ou semanas. A severa UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 26 vasoconstrição ou a hipoperfusão retardarão a absorção das moléculas a partir desses tecidos (SCHELLACK, 2005). Segundo Howland e Mycek (2007), fármacos administrados por via I.M podem ser soluções aquosas ou preparações especializadas de depósito, com frequência uma suspensão do fármaco em um veículo não aquoso. A absorção dos fármacos em solução aquosa é rápida, enquanto a preparação tipo depósito é lenta. À medida que o veículo difunde para fora do músculo, o fármaco precipita no local da injeção. O fármaco, então, se dissolve lentamente, fornecendo uma dose sustentada durante um período de tempo estendido. A via subcutânea minimiza os riscos associados à injeção intravascular. A injeção S.C, assim como a injeção I.M, requerem absorção e é um pouco mais lenta do que a I.V, e, como citado anteriormente, um pouco mais lenta que a própria I.M (HOWLAND; MYCEK, 2007). 2.1.1.8 Injeção intradérmica ou intracutânea (I.D) Indicada para processos que envolvem reações imunológicas (exemplo: testes de sensibilidade, alergia e tuberculose), aplicação de vacinas e anestésico local. Locais mais comuns para injeção I.D são: parte ventral do antebraço e ventral superior do tórax; parte superior das costas; parte superior dorsal dos braços. O volume injetado deve ser muito pequeno (menos de 0,2 ml) e é administrado dentro da pele (SCHELLACK, 2005). 2.1.1.9 Vias menos utilizadas • Injeção intra-articular: em casos de artrite, fármacos podem ser injetados nos espaços articulares para um efeito localizado (SCHELLACK, 2005). • Intratecal/intraventricular: utilizada quando há necessidade de administração de fármacos diretamente no líquido cérebro-espinhal. Por exemplo, a anfotericina B é usada no tratamento da meningite criptocócica (SCHELLACK, 2005). • Inalação: essa via produz efeito tão rápido quanto à intravenosa, sua oferta é através da superfície da membrana mucosa do trato respiratório e do epitélio pulmonar (HOWLAND; MYCEK, 2007). • Tópica: essa via possui efeito localizado do fármaco, diretamente na pele ou mucosa (HOWLAND; MYCEK, 2007). 2.2 ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Segundo Howland e Mycek (2007), absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea. A velocidade e a eficiência da absorção dependem da via de administração. Para a via I.V, toda TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA 27 a dose do fármaco alcança a circulação sistêmica. A liberação do fármaco por outras vias pode resultar em absorção parcial e, consequentemente, em menor biodisponibilidade. Por exemplo, a via oral exige que o fármaco se dissolva nos líquido GI e, então, penetre as células epiteliais da mucosa intestinal; doenças ou a presença de alimentos podem afetar esse processo. Dependendo das propriedades químicas, os fármacos podem ser transportados desde o TGI por difusão passiva ou por transporte ativo. A maioria dos fármacos tem acesso ao organismo por difusão passiva. Fármacos lipossolúveis movem-se facilmente através da maioria das membranas biológicas, enquanto os hidrossolúveis penetram através de canais aquosos. A entrada de fármacos através de transporte ativo é dependente de energia e movido pela hidrólise de trifosfato de adenosina (ATP). O transporte ativo é capaz de mover fármacos contra um gradiente de concentração. De acordo com Howland e Mycek (2007), os fatores físicos que influenciam a absorção são: • Fluxo de sangue no local de absorção: o fluxo de sangue para o intestino é muito maior do que o fluxo para o estômago; assim, a absorção no intestino é maior do que a que ocorre no estômago. O estado de choque hipovolêmico reduz drasticamente o fluxo sanguíneo aos tecidos cutâneos, minimizando a absorção de administrações subcutâneas. NOTA • Área ou superfície disponível para absorção: como o intestino tem uma superfície rica em microvilosidades, ele apresenta uma superfície cerca de 1.000 vezes maior do que a do estômago; assim, a absorção de fármacos através do intestino é mais eficiente. • Tempo de contato com a superfície de absorção: se um fármaco se desloca muito rápido ao longo do TGI, como ocorre em uma diarreia intensa, ele não é bem absorvido. Ao contrário, qualquer retardo no transporte do fármaco do estômago para o intestino reduz a sua velocidade de absorção. UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 28 O tônus parassimpático acelera o esvaziamento gástrico, enquanto o tônus simpático [causado pelo exercício ou por emoções estressantes] o retarda. Assim, a presença de alimento no estômago dilui o fármaco e retarda o esvaziamento gástrico. Portanto, quando um fármaco é ingerido com o alimento, em geral é absorvido mais lentamente. É importante ressaltar que existem exceções, visto que alguns fármacos são recomendados com alimentos para evitar irritação gástrica ou até mesmo melhorar a absorção. NOTA 2.2.1 Biodisponibilidade Biodisponibilidade é a fração do fármaco administrado que alcança a circulação sistêmica na forma química inalterada. Por exemplo, se 100 mg de um fármaco forem administrados por via oral, e 70 mg desse fármaco forem absorvidos inalterados, a biodisponibilidade é 70%. Apenas uma fração da dose da droga alcança de fato a circulação sistêmica depois da administração oral. Uma razão para isso é que nem todas as moléculas da droga são de fato absorvidas no trato GI (por causa do tamanho das moléculas, seu grau de ionização e lipossolubilidade, a qualidade do fluxo sanguíneo mesentérico etc.). Outro fator muito importante é a biotransformação das moléculas da droga na sua primeira passagem pelo fígado. Todas as moléculas da droga absorvidas passam pelo fígado uma primeira vez. O fígado pode até eliminar uma porcentagem significativa das moléculas da droga em seu caminho para a veia cava inferior. Em suas passagens subsequentes pelo fígado, frações menores da droga absorvida serão biotransformadas (HOWLAND; MYCEK, 2007; SCHELLACK, 2005). 2.2.1.1 Determinação de biodisponibilidade A determinação da biodisponibilidade é realizada através da comparação dos níveis plasmáticos do fármaco após sua administração através de uma via de administração (por ex.: administração oral) com os níveis plasmáticos do fármaco obtidos por injeção I.V, na qual o fármaco entra na circulação em sua totalidade. Quando o fármaco é administrado por via oral, apenas uma fração da dose aparece no plasma. Lançando a concentração plasmática do fármaco contra o tempo, é possível mensurar a área sob a curva (ASC). Essa curva reflete a extensão da absorção do fármaco (HOWLAND; MYCEK, 2007). Fatores que influenciam a biodisponibilidade A) Biotransformação hepática de primeira passagem. Quando um fármaco é absorvido a partir do TGI, ele entra na circulação portal antes de entrar na circulação sistêmica. Se o fármaco é rapidamente biotransformado pelo fígado, a TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA 29 quantidade de fármaco inalterado que tem acesso à circulação sistêmica diminui. B) Solubilidade do fármaco. Fármacos muito hidrofílicos (afinidade pela água) são pouco absorvidos devido a sua inabilidade em atravessar as membranas celulares ricas em lipídeos. Paradoxalmente, fármacos que são extremamente hidrofóbicos (avessos à água) são pouco absorvidos, pois são totalmente insolúveis nos líquidos aquosos do organismo e, portanto, não tem acesso à superfície das células. Para que um fármaco seja bem absorvido, ele deve ser basicamente hidrofóbico, mas ter alguma solubilidade em soluções aquosas. C) Instabilidade química. Alguns fármacos são instáveis no pH do conteúdo gástrico. Outros, são destruídos no TGI pelas enzimas. D) Natureza da formulação do fármaco. A absorção do fármaco pode ser alterada por fatores não relacionados com a sua estrutura química. Por exemplo, o tamanho da partícula, o tipo de sal, o polimorfismo cristalino e a presença de excipientes (como os agentes aglutinantes e dispersantes) podem influenciar a facilidade da dissolução e, por conseguinte, alterar a velocidade de absorção (HOWLAND; MYCEK, 2007, p. 7). 2.2.1.2 Bioequivalência Dois fármacos relacionados são considerados bioequivalentes caso apresentem biodisponibilidades comparáveis e tempos similares para alcançar o pico de concentração plasmática (HOWLAND; MYCEK, 2007). Dois fármacos com biodisponibilidades significativamente diferentes são denominados de bioenequivalentes. NOTA 2.2.1.3 Equivalência terapêutica São considerados terapeuticamente equivalentes dois fármacos que possuem eficácia e segurança comparáveis. A eficácia clínica frequentemente depende tanto da concentração plasmática máxima como do tempo necessário para atingir o pico de concentração após a administração. Portanto, dois fármacos que possuem bioequivalência podem não possuir equivalência terapêutica (HOWLAND; MYCEK, 2007). UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 30 2.3 DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS O segundo processo cinético do farmacocinética é a distribuição (movimento do fármaco). Na distribuição, os fármacos atingem a circulação sanguínea sistêmica e são conduzidos até as células dos tecidos e/ou no interstício (HOWLAND; MYCEK, 2007). Nesse processo, os fármacos podem ser encontrados na forma livre ou ligados a proteínas plasmáticas (geralmente albumina). A corrente sanguínea conduz o fármaco não só para os seus sítios de ação, bem como para os sítios de eliminação (SCHELLACK, 2005). Você sabia? O fármaco na forma livre é ativo, atua no seu sítio de ação (alvo), proporcionando sua atividade biológica. Já os que estão ligados a proteínas plasmáticas são inativos e precisam se desconectar de suas ligações para serem eliminados. INTERESSANTE O caminho do fármaco do plasma para o interstício depende de vários fatores, tais como fluxo sanguíneo, permeabilidade capilar, grau de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas e tissulares e as propriedades físico-químicas do fármaco (HOWLAND; MYCEK, 2007). A dimensão da quantidade total do fármaco no organismo pela quantidade livre no plasma é chamada de volume de distribuição (Vd): Vd = quantidade no organismo/quantidade no plasma Fármacos que entram no compartimento intracelular apresentam volumes maiores de distribuição, já os fármacos ligados a proteínas plasmáticas mostram volumes menores de distribuição (SCHELLACK, 2005). 2.4 METABOLIZAÇÃO DE FÁRMACOS Os fármacos são eliminados normalmente por dois processos: a biotransformação e/ou excreção. A biotransformação (metabolismo) é o conjunto de alterações que ocorre no fármaco dentro do organismo, visando aumentar a polaridade (solubilidade em água) e facilitando a excreção. O fígado é o principal local de metabolização dos fármacos, mas pode ocorrer em outros tecidos. No fígado, as enzimas microssomais são as responsáveis pelo processo de biotransformação (HOWLAND; MYCEK, 2007). TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA 31 Após as reações de metabolização, todos os compostos formados tendem a ser mais hidrossolúveis e com menor atividade biológica. As reações de metabolização dos fármacos ocorrem em duas fases. Na Fase I ocorrem reações de oxidação, redução e hidrólise. Essas reações fornecem grupos funcionais que produzem metabólitos mais polares e hidrossolúveis. O metabólito produzido pode ser inativo, menos ativo ou, às vezes, mais ativo que a molécula original (pró-fármaco ou pró-droga). Na Fase II, ocorrem reações de conjugação, em que grandes grupamentos químicos são ligados à molécula formada na fase I, conforme exemplo na Figura 9, aumentando assim a solubilidade em água e facilitando a excreção do metabólito pelos rins (SCHELLACK, 2005). Quando o próprio metabólito é a forma ativa, o composto original é denominado pró-droga. Assim, as pró-drogas são fármacos convertidos em substâncias fármaco logicamente ativas após a biotransformação. Temos como exemplo o medicamento Enalapril. NOTA Como abordado anteriormente, vários sistemas enzimáticos atuam nas reações da Fase I, tais como: o citocromo p450, as monoamino-oxidase (MAO) e as flavinas mono-oxigenases (FMO). Nas reações de Fase II atuam o Uridinadifosfato glicuronil transferase (UGT), N-acetiltransferase (NAT), Glutation-S-transferase (GST) e Sulfotransferase (ST) (MATUO, 2011). Vale ressaltar que o Citocromo P450 é conhecido como o principal responsável por modificar as estruturas químicas dos fármacos, atuando na ativação ou eliminação dos fármacos nas reações de Fase I (MATUO, 2011). O Citocromo P450 (CYP) possui diversas isoformas, aproximadamente 4000 diferentes sequências já foram identificadas. Devido à ampla multiplicidade de formas do Citocromo P450 foi criada uma nomenclatura para a subdivisão e classificação destas isoformas, divididas em famílias e subfamílias. Por exemplo: a CYP 3A4 corresponde à isoforma 4, da subfamília A e família 3 (MATUO, 2001). UNI UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 32 FIGURA 9 – EXEMPLO DE METABOLIZAÇÃO DE FASE I E II COM O FÁRMACO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO FONTE: Boas (2004, p. 15) Vale lembrar que um mesmo fármaco pode sofrer várias metabolizações em diversas vias no organismo, e que não necessariamente em ambas as fases ou na ordem que elas se apresentam. 2.5 EXCREÇÃO DE FÁRMACOS Após as metabolizações dos fármacos, ocorre a secreção. A principal excreção acontece nos rins através da urina, mas outros órgãos podem realizar a eliminação do fármaco, tais como o pulmão, o intestino e a bile (fezes) e as secreções corporais (suor, lágrima e saliva) (WHALEN; KAREN, 2016). TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA 33 FIGURA 10 – ESQUEMA DEMONSTRANDO OS PROCESSOS ADME DA FARMACOCINÉTICA FONTE: <https://luizcarlosfarmaceutico.webnode.com/news/fases-farmaceuticas/>. Acesso em: 21 ago. 2019. O conhecimento da farmacocinética é fundamental para o desenvolvimento de fármacos, tanto para se entender os testes pré-clínicos de toxicidade e toda a farmacologia animal quanto para decidir sobre o esquema posológico apropriado para ser empregado em ensaios clínicos para testar a sua eficácia (RANG; DALE, RITTER, 2012). Um entendimento dos princípios gerais da farmacocinética é importante para os clínicos, que precisam entender como se chegou às recomendações de dosagens para os fármacos licenciados, para que sejam utilizados de modo adequado. Os clínicos também precisam entender os princípios da farmacocinética para identificar e avaliar possíveis interações medicamentosas. Eles também precisam ser capazes de interpretar as concentrações do fármaco para monitoração terapêutica do fármaco (MTF) e para ajustar o esquema posológico de maneira racional. Em especial, para o tratamento de pacientes em estado muito grave, os clínicos frequentemente precisam individualizar o esquema posológico dependendo da rapidez com que se precisa alcançar uma concentração plasmática terapêutica e do comprometimento da depuração do fármaco por causa de doença renal ou hepática (RANG; DALE, 2012). UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 34 3 FARMACODINÂMICA A farmacodinâmica estuda a relação do fármaco com o organismo, bem como o local de ação, mecanismo de ação, relação entre concentração do fármaco e magnitude do efeito, os efeitos e a variação das respostas aos fármacos (WHALEN; KAREN, 2016). A maior parte dos fármacos necessita ligar-se a um receptor para promover seu efeito. Os receptores são proteínas que possuem um ou mais sítios de ligação que, quando ativados por substâncias endógenas, são capazes de ativar uma resposta fisiológica, ou que podem também reagir com substâncias exógenas, que tenham características químicas e estruturais similares às substâncias endógenas (BOAS, 2004). Substâncias endógenas são substâncias oriundas do interior do organismo. Substâncias exógenas são substâncias que têm origem fora do organismo. UNI A ligação química que ocorre entre o fármaco e o receptor pode ser reversível (não covalente) ou irreversível (covalente). A maioria das ligações são reversíveis e dinâmicas. A força de ligação é reflexo da afinidade do fármaco pelo receptor, ou seja, fármacos com alta afinidade possuem maior tendência de se ligar aos receptores do que fármacos com baixa afinidade. Quanto maior for a afinidade do fármaco, mais forte será sua ligação, por conseguinte, mais potente será a ação do fármaco. Os fármacos que se ligam irreversivelmente só perdem a atividade após uma nova síntese do receptor (SCHELLCK, 2005). TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA 35 FONTE: <https://www.msdmanuals.com/pt/casa/medicamentos/fármaco din%C3%A2mica/ seletividade-do-local>. Acesso em: 21 ago. 2019. FIGURA 11 – INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR De acordo com Rang e Dale (2011), há quatro tipos de receptores que atuam como alvos farmacológicos: Receptores: são os elementos sensores no sistema de comunicação química que gerenciam a função de todas as distintas células do organismo, sendo mensageiros químicos de hormônios, neurotransmissores ou autacoides (e drogas que agem como agonistas ou antagonistas destas substâncias). Canais Iônicos: são portões presentes nas membranas celulares, que seletivamente permitem a passagem de determinados íons ao ligar-se com o fármaco. Enzimas: normalmente, a molécula do fármaco é um substrato análogo que age como um inibidor competitivo da enzima. Alguns fármacos ligam- se diretamente a enzimas celulares alterando a função destes catalisadores e modificando diretamente uma via metabólica. Moléculas arreadoras (transportadoras): a movimentação de íons, pequenas moléculas ou fármacos se dá através da ligação de proteínas carreadoras de membrana, alterando o transporte através desta. UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 36 FIGURA 12 – TIPOS DE ALVOS PARA FÁRMACOS RECEPTORES Agonista Antagonista CANAIS IÔNICOS Bloqueadores Molduladores Direito Mecanismos de transdução Abertura/fechamento dos canais iônicos Ativação/inibição de enzimas Modulação dos canais iônicos Transcrição do DNA Nenhum efeito Bloqueio dos mediadores endógenos Permeabilidade bloqueada Aumento ou redução da probabilidade de abertura ENZIMAS Inibidor Substrato falso Pró-fármaco Inibição da reação normal Produção de metabólito anormal Produção da substância ativa TRANSPORTADORES Transporte normal Inibidor ou Bloqueio do transporte Substrato falso Acúmulo de composto anormal Agonista/substrato normal Antagonista/Inibidor Produto anormal Pró-fármaco FONTE: Katzung (2014, p. 26) A interação de um receptor com a molécula de um fármaco pode ou não resultar na ativação desse receptor, sendo essas moléculas denominadas de agonistas ou antagonistas. Os agonistas são fármacos que provocam atividade celular máxima (atividade intrínseca = 1), ou seja, possuem afinidade pelo receptor e produzem efeito máximo. Os antagonistas competitivos são fármacos que bloqueiam o receptor impedindo que o agonista tenha ação farmacológica (atividade intrínseca = 0), ou seja, o antagonista tem afinidade pelo receptor, mas não produz resposta direta. Ainda temos o agonista parcial, como o nome já diz, irá produzir parcialmente a ação, ou seja, possui afinidade pelo receptor, mas não produz efeito máximo (atividade intrínseca entre 0 e 1) (SCHELLCK, 2005). TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA 37 FONTE: <http://anestesiologia.paginas.ufsc.br/files/2015/02/Fármaco dinamica-texto.pdf>. Acesso em: 26 mar. 2020. FIGURA 14 – RESUMO DA AÇÃO DOS AGONISTAS E ANTAGONISTAS 38 RESUMO DO TÓPICO 2 Neste tópico, você aprendeu que: • Farmacocinética é o estudo do destino dos fármacos no organismo após sua administração e abrange os processos de absorção, distribuição, metabolização e excreção (ADME). A ideia de “cinética” (movimento) está relacionada à movimentação dos fármacos pelo organismo. • A absorção é o primeiro dos processos cinéticos. Para que a absorção dos fármacos aconteça, o medicamento precisa primeiramente ser introduzido ou administrado ao organismo. • A via de administração é determinada primariamente pelas propriedades do fármaco e pelos objetivos terapêuticos. Há duas vias principais de administração de medicamento, a enteral (via oral, via sublingual, via retal) e parenteral (via intramuscular, via subcutânea, via intravenosa). • A distribuição é a passagem do fármaco absorvido da corrente sanguínea para os tecidos, órgãos e fluidos corporais. A distribuição é afetada por fatores fisiológicos e pelas propriedades físico-químicas do fármaco. • A biotransformação ou metabolização consiste numa modificação química estrutural do fármaco, gerando outra substância, essa será mais polar e mais solúvel na água do que o fármaco original. • O fígado é o principal órgão de metabolização de 1ª passagem. • A excreção é a eliminação do fármaco do organismo, seja na forma inalterada ou na forma de metabólitos ativos e/ou inativos. As vias de excreção são os rins (principal órgão), pulmão, suor, glândulas lacrimais e salivares, e tubo digestivo (fezes e excreção biliar). • A farmacodinâmica estuda os efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação. • Os receptores são proteínas possuidoras de um ou mais sítios que, quando ativados por substâncias endógenas, são capazes de desencadear uma resposta fisiológica. • Sítios de ação: locais onde as substâncias endógenas ou exógenas (fármacos) interagem para promover uma resposta fisiológica ou fármaco lógica. • Para produzir efeito farmacológico, o fármaco precisa ter duas características: afinidade pelo receptor (capacidade de se ligar) e atividade intrínseca (depois 39 de se ligar no receptor tem que ter capacidade de ativar o efeito fármaco lógico). • Agonista tem afinidade pelo receptor e produz efeito máximo. • Agonistas parciais têm afinidades pelo receptor e não produzem efeito máximo. • Antagonistas têm afinidades pelo receptor, mas não produzem respostas diretas. Bloqueiam o receptor impedindo que o agonista tenha ação farmacológica. 40 1 Que via de administração tem maior probabilidade de submeter uma droga a um efeito de primeira passagem? a. ( ) Via intravenosa. b. ( ) Via inalação. c. ( ) Via oral. d. ( ) Via sublingual. e. ( ) Via intramuscular. 2 Com relação às vias de administração de medicamentos, classifique V para as sentenças verdadeiras e F para as falsas: ( ) A via oral é usualmente a mais segura, além de ser considerada a mais econômica e adequada para a administração de medicamentos. ( ) A via intramuscular é utilizada quando a substância é muito irritante à mucosa gástrica e de fácil absorção. ( ) A via subcutânea é indicada quando se quer uma absorção muito rápida, sendo que as drogas podem ser irritantes aos tecidos. ( ) Na intravenosa, os medicamentos possuem efeitos mais rápidos. ( ) Na via respiratória por inalação, as drogas devem ser voláteis e tem-se a vantagem de a absorção ser imediata. 3 Podemos dizer que um antagonista farmacológico é um fármaco que: a) ( ) Tem afinidade pelo receptor e possui atividade intrínseca (eficácia). b) ( ) Tem afinidade pelo receptor, mas não possui atividade intrínseca. c) ( ) Impede a ação de um outro fármaco através de sua destruição. d) ( ) Aumenta a excreção de outro fármaco. e) ( ) Nenhuma das alternativas. AUTOATIVIDADE 41 TÓPICO 3 SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E CLASSES DE MEDICAMENTOS UNIDADE 1 1 INTRODUÇÃO O sistema nervoso é dividido em Sistema Nervoso Central (SNC) (cérebro e medula óssea) e o Sistema Nervoso Periférico (neurônios localizados fora do cérebro e da medula espinhal). O sistema nervoso periférico está subdividido em aferente (que carregam impulsos para o SNC) e eferente (que carregam impulsos a partir do SNC). Esta última pode ser tanto somática (envolvido no controle voluntário de funções como a contração dos músculos esqueléticos, responsável pela locomoção) quanto autônomo involuntário (regulando as necessidades diárias e as exigências das funções corporais vitais, como por exemplo, a frequência cardíaca). Veremos adiante, de forma mais detalhada, o sistema nervoso autônomo. Neste tópico, nós abordaremos também resumidamente as classes medicamentosas. Vamos aos estudos! 2 SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO O Sistema Nervoso Autônomo (SNA) coordena a regulação e a integração das funções corporais de forma inconsciente, ou seja, sem a participação do encéfalo. Ele é dividido em três subdivisões: simpático (SNAS), parassimpático (SNAP) e o sistema entérico (SNAE). Os dois primeiros estabelecem um vínculo entre o sistema nervoso central e os órgãos periféricos (RANG; DALE, RITTER, 2012). De acordo com Rang, Dale e Ritter (2012), os principais processos de regulação que o SNA faz são: a contração e o relaxamento da musculatura lisa de vasos e vísceras; as secreções exócrinas e algumas endócrinas; os batimentos cardíacos; e o metabolismo energético. 42 FIGURA 15 – REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DO SNA FONTE: <https://www.anatomiadocorpo.com/sistema-nervoso/autonomo-simpatico- parassimpatio/>. Acesso em: 28 ago. 2019. 43 O SNA possui dois tipos de neurônios, o pré-ganglionar e o pós-ganglionar. No SNAS, os neurônios pré-ganglionares se originam das regiões torácica e lombar da medula espinhal e realizam sinapses em duas cadeias de gânglios que correm paralelos em cada lado da medula espinhal. Os pós-ganglionares se estendem desses gânglios até o tecido que eles inervam e regulam. No SNAP, os neurônios pré-ganglionares se originam nas áreas cranial e sacral da medula espinhal e fazem sinapse nos gânglios dos órgãos efetores. Os dois principais neurotransmissores que atuam no sistema autônomo são a acetilcolina (ACH) e a norepinefrina ou noradrenalina (NOR) (SCHELLACK, 2005). FIGURA 16 – VIA AUTÔNOMA FONTE: <https://docplayer.com.br/5040021-Sistema-nervoso-autonomo.html>. Acesso em: 29 ago. 2019. Os neurotransmissores promovem respostas excitatórias ou inibitórias entre neurônios que se comunicam por sinapses químicas. Normalmente, os neurotransmissores são produzidos e armazenados em vesículas no corpo da célula neuronal que, posteriormente, são liberadas na fenda sináptica por exocitose (HOWLAND; MYCEK, 2007). Vamos ver agora alguns exemplos de neurotransmissores e o seu local de ação, demonstrados no quadro a seguir. QUADRO 1 – NEUROTRANSMISSORES E SEUS LOCAIS DE AÇÃO Neurotransmissor Local de ação Acetilcolina SNC, nervos parassimpáticos Serotonina (5-Hidroxitriptamina) SNC, células cromafins do trato digestivo, células entéricas GABA SNC Glutamato SNC Aspartato SNC Glicina Espinha dorsal Histamina Hipotálamo Epinefrina (adrenalina) Medula adrenal, algumas células do SNC 44 Norepinefrina (noradrenalina) SNC, nervos simpáticos Dopamina SNC Adenosina SNC, nervos periféricos ATP Nervos simpáticos, sensoriais e entéricos Óxido Nítrico SNC, trato gastrointestinal FONTE: Adaptado de Garriba (2011) Depois de transmitida, a ação é finalizada pela quebra (metabolismo) do neurotransmissor ainda na sinapse ou no axônio terminal. São exemplos de enzimas que realizam este metabolismo de neurotransmissores (e seus análogos) (RANG; DALE, 2011): • Acetilcolinesterase – inativa a acetilcolina. • Monoaminoxidade (MAO) – inativa noradrenalina e serotonina. • Catecol-O-metiltransferase (COMT) – inativa noradrenalina e serotonina. Os produtos do metabolismo são levados de volta ao axônio terminal para reciclagem. Pode também ocorrer reabsorção do neurotransmissor íntegro pelo axônio terminal (RANG; DALE, 2011). FIGURA 17 – FENDA SINÁPTICA FONTE: <https://alunosonline.uol.com.br/biologia/neurotransmissores.html>. Acesso em: 30 ago. 2019. 3 CLASSES MEDICAMENTOSAS Caro acadêmico! Existe uma ampla diversidade de classes medicamentosas, as quais agem no sistema nervoso central, endócrino, digestivo, pulmonar, cardiovascular, em processos inflamatórios, em hospedeiros, entre outros sítios de ação. Além disso, são estudados seus mecanismos de ação, seus feitos terapêuticos, metabólitos, efeitos adversos, interações e toxicidade. Abordaremos resumidamente 45 algumas classes medicamentosas. 3.1 FÁRMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL (SNC) Os fármacos que afetam o SNC atuam em alguma etapa do processo de neurotransmissão, pode ser tanto na pré-sinapse como na pós-sinapse. O tratamento do Parkinson, por exemplo, é direcionado para o controle de déficit de dopamina, do excesso de acetilcolina e para os tremores musculares. Assim, o principal medicamento para essa patologia é a levodopa ou L-dopa, que é um precursor metabólico da dopamina, sua ação é restabelecer os níveis de dopamina nos centros extrapiramidais (HOWLAND; MYCEK, 2007). A ansiedade está associada ao aumento nas concentrações de serotonina e noradrenalia nas sinapses cerebrais. Em vista disso, os fármacos ansiolíticos têm por ação diminuir as concentrações desses neurotransmissores. As principais classes medicamentosas para esse tratamento são os benzodiazepínicos (alprazolam), os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (fluoxetina) e inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (Venlafaxina). Já na depressão ocorre o contrário da ansiedade, há uma diminuição na concentração de serotonina e noradrenalina, o objetivo terapêutico é aumentar as concentrações desses neurotransmissores na fenda sináptica. As principais classes medicamentosas para o tratamento da depressão são os antidepressivos tricíclicos (imipramina), os inibidores seletivos da recaptação de serotonina e os inibidores da monoaminoxidase (exemplo: moclobemida) (KATZUNG, 2014). 3.2 FÁRMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA CARDIO- VASCULAR Os agentes anti-hipertensivos atuam produzindo efeitos ao interferirem nos mecanismos normais de regulação da pressão arterial. De acordo com Katzung (2014), dispomos de quatro tipos de anti-hipertensivos, são eles: • Diuréticos: reduzirão a pressão arterial principalmente por meio da diminuição de sódio corporal e diminuição do volume sanguíneo. Como exemplos dessa classe temos os tiazídicos (hidroclorotiazida), diuréticos de alça (furosemida), espirolactona e eplerenona. • Agentes simpaticoplégicos: são fármacos que baixarão a pressão arterial por meio da redução da resistência vascular periférica, diminuição da função cardíaca e aumento do acúmulo venoso nos vasos. Como exemplos dessa classe temos a cloridina, metildopa, reserpina e guanetina. • Vasodilatadores diretos: esses fármacos reduzirão a pressão arterial ao relaxarem o músculo liso vascular, relaxando assim os vasos de resistência e em graus variáveis, aumentando também a capacitância vascular. Como exemplos dessa classe temos verapramil, minoxidil, hidralazina e diltiazem. 46 • Agentes que bloqueiam a produção ou ação da angiotensina: reduzirão a resistência vascular periférica e o volume sanguíneo. Como exemplos dessa classe temos o captopril e a losartana. Além disso, a atuação desses fármacos por diferentes mecanismos permite a associação de dois ou mais fármacos para o tratamento da hipertensão, aumentando a eficácia e diminuindo assim a toxicidade em alguns casos. 3.3 ANTIBIÓTICOS Os antibióticos são substâncias naturais ou sintéticas que atuam sobre microrganismos, inibindo o seu crescimento ou causando a sua eliminação. Eles podem ser classificados como bactericidas, quando ocasionam a morte da bactéria, ou bacteriostáticos, quando propiciam a inibição do crescimento microbiano (WALSH, 2003), ou seja, exercem efeito prevenindo ou tratando doenças infecciosas. A atividade específica desses fármacos vem de sua seletividade para alvos que são exclusivos dos microrganismos procariotas e fungos, protegendo assim nossas células da ação desses fármacos (KATZUNG, 2014). Os antibióticos de origem natural e seus derivados semissintéticos e sintéticos diferem uns dos outros quanto as suas propriedades químicas, seus espectros e mecanismos de ação. As principais classes de antibióticos em uso clínico são: β-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapeninas, oxapeninas e monobactamas), tetraciclinas, aminoglicosídeos, macrolídeos, peptídios cíclicos (glicopeptídeos, lipodepsipeptídeos), estreptograminas, sulfonamidas, fluoroquinolonas, oxazolidinonas e entre outros (lincosamidas, cloranfenicol, rifamicinas etc.) (KATZUNG, 2014). FIGURA 18 – PRINCIPAIS ANTIBIÓTICOS, ALVOS E MECANISMOS DE AÇÃO DOS AGENTES ANTIMICROBIANOS FONTE: Guimarães, Momesso e Pupo (2010, p. 669) Antibióticos Alvo Mecanismo de ação β-lactâmicos (oxapeninas, sulfoxapeninas) Macrolídeos, lincosamidas, estreptograminas (dalfopristina e quinupristina), cloranfenicol, oxazolidinonas (linezolida) Aminoglicosídeos, tetraciclinas Glicopeptídeos (vancomicina, teicoplanina) Peptídeos não ribossomais (bacitracina, gramicidina C, polimixina B) Lipodepsipeptídeos (daptomicina) Rifampicina Fluroquinolonas Sulfonamidas β-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapeninas, monobactamas) Enzima β-lactamase Enzima transpeptidase Subunidade 50S ribossômica Subunidade 30S ribossômica Dipeptídeo terminal D-Ala-D-Ala do peptideoglicano Membrana plasmática Membrana plasmática RNA polimerase dependente de DNA Enzima DNa girase Enzima di-hidropteroato sintetase Inibição da formação de ligação cruzada entre cadeias de peptideoglicano, impedindo a formação correta da parede celular bacteriana. Inibição da enzima de resistência bacteriana, que degrada antibióticos β-lactâmicos. Inibição da síntese proteico basteriana. Inibição da síntese proteica basteriana. Bloqueio da replicação e reparo do DNA. Bloqueio da formação de cofatores do ácido fólico, importantes para síntese de ácidos nucleicos. Complexação com as cadeias peptídicas não ligadas e bloqueio da transpeptidação, impedindo a formação correta da parede celular bacteriana. Afetam permeabilidade da membrana bacteriana por facilitares o movimento descontrolado de íons através da membrana. Afeta permeabilidade da membrana bacteriana e bloqueia síntese de ácido pipoteicoico, componente da membrana externa de bactérias Gram positivo. Inibição da síntese de RNA. 47 3.4 ANTIFÚNGICOS Os antifúngicos são fármacos utilizados no tratamento das micoses subcutâneas, cutâneas e sistêmicas. Os fármacos de uso mais frequente são a anfotericina B e os “azois” (cetoconazol, fluconazol e itraconazol). Estas duas classes de medicamentos têm como alvo a membrana celular dos fungos (HOWLAND; MYCEK, 2007). O mecanismo de ação da anfotericina B baseia-se na ligação da droga ao ergosterol da membrana celular dos fungos sensíveis, formando poros ou canais, resultando em um aumento na permeabilidade da membrana que permite o extravasamento de diversas pequenas moléculas, levando à morte celular fúngica (HOWLAND; MYCEK, 2007). A anfotericina B é um potente fungicida de largo espectro de ação, porém possui efeitos adversos significantes como nefrotoxicidade e febre com calafrios. A farmacocinética deste fármaco não permite administração via oral sendo administrado por via intravenosa (GOODMAN; GILMAN, 1996). A nistatina é um antifúngico semelhante à anfotericina B, mas seu uso é restrito para via tópica devido ao fato de possuir toxicidade sistêmica (HOWLAND; MYCEK, 2007). O cetoconazol foi o primeiro da classe dos “azois” a ser utilizado por via oral. O mecanismo de ação dessa classe baseia-se na inibição da esterol-14- α-desmetilase, bloqueando, assim, a desmetilação do lanosterol em ergosterol, desorganizando a estrutura e a função da membrana, bem como inibindo o crescimento da célula antifúngica (HOWLAND; MYCEK, 2007). 3.5 FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) representam uma ampla classe heterogênea de fármacos, muito disseminado no mundo. São empregados no tratamento da dor aguda e crônica decorrente de processo inflamatório, nas osteoartrites, artrite reumatoide e distúrbios musculoesqueléticos. Esses fármacos são ácidos orgânicos fracos que possuem um ou mais anéis aromáticos ligados a um grupamento ácido funcional (MONTEIRO et al., 2008) e exercem efeito antipirético (controle da febre), analgésico e anti-inflamatório. O mecanismo envolvido no efeito desses medicamentos está relacionado com a inibição da síntese de prostaglandinas mediante ao bloqueio da ciclooxigenase1 (COX-1) e ciclooxigenase2 (COX-2), criando subgrupos de AINE seletivos e não seletivos para COX-2 (BATLOUNI, 2010). 48 FIGURA 19 – CLASSIFICAÇÃO QUÍMICA DOS PRINCIPAIS AGENTES ANTI- INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (s) FONTE: MONTEIRO et al. (2008, p. 54) Com relação à farmacocinética, esses fármacos são bem absorvidos e sua biodisponibilidade não é considerada modificada pela presença de alimentos. O metabolismo ocorre, em grande parte, pelas famílias CYP3A ou CYP2C das enzimas P450 do fígado. A principal via de eliminação é a excreção renal, mas quase todos os AINEs sofrem graus variáveis de excreção biliar e reabsorção (circulação entero-hepática). Ligam-se amplamente na albumina plasmática (KATZUNG, 2014). Os efeitos colaterais dos AINEs por vezes são muito semelhantes, isso se deve à inibição de prostaglandinas. Os principais efeitos colaterais são gastrite, disfunção plaquetária, comprometimento renal e asma (KATZUNG, 2014). 49 Para saber mais sobre outras classes de medicamentos e aprofundamento deste conteúdo, acesse a Biblioteca Virtual da Uniasselvi, através do site https://portal. uniasselvi.com.br/graduacao/alunos/bibliotecas/biblioteca-virtual e pesquise livros de Farmacologia. UNI 50 UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA LEITURA COMPLEMENTAR INTERAÇÕES DE MEDICAMENTOS COM ÁLCOOL: VERDADES E MITOS Lenita Wannmacher O que é considerado como verdade? O emprego de bebidas alcoólicas está genericamente contraindicado durante a gestação, pois não se identificou limiar seguro para o álcool na gênese da síndrome alcoólica fetal que pode ocorrer em até 30% dos filhos de mães dependentes de álcool. A síndrome completa associa-se a uso crônico de álcool (consumo de 48 ou mais gramas de álcool/dia) pela gestante no primeiro trimestre da gravidez, não se excluindo efeitos parciais com a ingestão de menores doses ou em segundo e terceiro trimestres de gestação. As peculiaridades farmacocinéticas da gestante podem afetar as características do álcool, contribuindo para a neurotoxicidade que se estabelece durante o desenvolvimento fetal. O efeito teratogênico do álcool em humanos é dose-dependente. Os neonatos de mães alcoolistas estão sob maior risco de síndrome fetal do que os de bebedoras moderadas. Outro fato inconteste é que o uso concomitante de álcool com outros depressores do sistema nervoso central exacerba efeitos, tais como sedação, prejuízo de coordenação motora e de memória, risco de quedas etc., pelo que deve ser desaconselhado o emprego simultâneo. O que é considerado um mito? Um conceito arraigado entre os leigos é de que não se deva utilizar qualquer quantidade de bebida alcoólica durante o tratamento com antimicrobianos porque aquela prejudica a eficácia desses. Em realidade, não há em geral interferência com a eficácia de antimicrobianos. Outras razões, no entanto, podem justificar está recomendação. A primeira é de que não parece lógico estar sob tratamento para uma doença infecciosa e utilizar álcool com objetivo recreacional, especialmente se houver risco de intoxicação alcoólica. A outra consiste na contraindicação específica de uso de bebida alcoólica concomitante ao de alguns antimicrobianos, como metronidazol, cloranfenicol e sulfas, pois causam reação similar à do dissulfiram (ver adiante), em presença de álcool. Ainda, se a ingestão corresponder a grande volume de líquido (de cerveja, por exemplo), a sobrecarga hídrica aumentará filtração glomerular e diurese, acelerando a excreção renal de fármacos ativos. Também há relação entre uso abusivo de álcool, nicotina, cocaína e maconha e suscetibilidade aumentada a infecções. Essas substâncias interagiriam com receptores específicos em células do sistema imune, produzindo TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA 51 imunomodulação. Álcool exerce efeito imunomodulador, embora não mediado por receptor. Assim, não é proibitivo o uso social de álcool, pois não está relacionado à perda de eficácia dos antimicrobianos em geral. No entanto, o uso abusivo é totalmente desaconselhado. Para compreender essas interações – tanto sinergias quanto antagonismos – é preciso considerar sua classificação pelo modo de atuação: Farmacocinética – em que o álcool acelera o esvaziamento gástrico, altera a biotransformação de fármacos (exemplo: interação de álcool com metronidazol – efeito tipo dissulfiram) ou sua excreção. Farmacodinâmica – em que o álcool interfere em sítio de ação dos fármacos, por meio de modificação em receptores, neurotransmissores ou efetores. Interações de efeito – quando o álcool reforça ou inibe os efeitos de outros fármacos, atuando em sítios diferentes e por mecanismos diversos (exemplo: sinergia dos efeitos de depressores do sistema nervoso central, como sedativos, opioides, anestésicos gerais etc.). Do ponto de vista clínico, interessa saber se a interação será benéfica ou prejudicial, o que vale tanto para sinergias como para antagonismos. Para não falar apenas dos efeitos maléficos do álcool, a ingestão moderada e sistemática de bebidas alcoólicas em pacientes cardiopatas tem sido associada com baixa mortalidade em doença coronariana, reforçando a ação de outros fármacos destinados ao controle dessa condição. Um estudo transversal cruzado investigou a interação entre moderada quantidade de vinho com ácidos graxos ômega-3 (ácido alfa-linolênico) provenientes da dieta em pacientes coronariopatas. Nos pacientes que tomavam vinho, as concentrações de ômega-3 foram maiores do que nos que não o faziam. Atribuiu-se ao vinho um efeito protetor comparável ao da ingestão de peixe. Também se relataram interações com flavonoides e outros componentes polifenólicos do vinho tinto. Como antisséptico, o álcool destrói muitos microrganismos encontrados na pele. Associado ao iodo (álcool iodado), em concentrações ótimas, ou em solução aquosa (70% p/v), constitui-se num dos mais eficazes antissépticos disponíveis. Pela vasodilatação que determina, aumentando a dissipação de calor corporal, pode ser considerado um agente antifebril, reforçando o efeito de antitérmicos. Em pacientes com dor crônica refratária a outras medidas, o bloqueio anestésico definitivo é obtido com injeção direta de altas concentrações de álcool nos nervos periféricos (neurólise). Ao contrário, exacerba os efeitos do aumento da secreção gástrica em doença péptica. A exposição crônica induz alterações hepáticas que variam desde infiltração gordurosa subclínica até hepatites clinicamente identificáveis e esteatose, evoluindo com frequência para cirrose. As alterações hepáticas, mesmo subclínicas, podem ser detectadas laboratorialmente por elevação de gama- 52 UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA glutamiltransferase (GGT), cuja dosagem se tornou teste de triagem diagnóstica. Também se elevam bilirrubinas e transaminases, e diminui a atividade de protrombina. Interações clinicamente relevantes Farmacocinética O álcool é absorvido no estômago e, predominantemente, no intestino delgado. Sua biodisponibilidade é de 100%. A presença de alimento retarda o esvaziamento gástrico, diminuindo a velocidade de absorção e produzindo menor intensidade de efeitos. Distribui-se amplamente no organismo, atingindo concentrações cerebrais semelhantes às plasmáticas. A biotransformação hepática do álcool envolve duas enzimas: álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase. A primeira metaboliza o álcool a acetaldeído, substância tóxica e carcinogênica. Numa segunda etapa, acetaldeído transforma-se em acetato que, por sua vez, é facilmente metabolizado em água e CO2. Enzimas do sistema citocromo P450 (CYP2E1) e catalase também metabolizam álcool em acetaldeído. Todavia, CYP2E1 somente se ativa depois de a pessoa ter consumido grande quantidade de álcool, e catalase metaboliza somente pequena fração de álcool no organismo. Álcool também pode interagir com ácidos graxos, formando ésteres que contribuem para o dano hepático e pancreático. A eliminação obedece à cinética de ordem zero. O fígado só consegue metabolizar uma quantidade fixa na unidade de tempo, aproximadamente 10 ml por hora, em média. Se o indivíduo ingeriu 40 ml, a meia-vida será de duas horas. Para 80 ml, a meia-vida será de quatro horas. Etanol altera a expressão ou a atividade de algumas enzimas utilizadas na biotransformação de vários fármacos. Em uso crônico, induz a atividade microssomal, determinando maior metabolismo de alguns fármacos. Em caso de sobrecarga aguda de álcool, há competição por sistemas detoxificadores hepáticos, com diminuição do metabolismo de certos medicamentos. Etanol induz a enzima CYP2E1, envolvida na formação do metabólito hepatotóxico de paracetamol. Por isso, no decorrer de anos, associou-se dano hepático a uso de paracetamol em pacientes alcoolistas. Ensaios randomizados e controlados por placebo mostraram que a ingestão repetida de dose terapêutica de paracetamol durante 48 horas por pacientes com alcoolismo grave não produziu aumento em aminotransferases hepáticas, tempo de protrombina e outros parâmetros bioquímicos, nem manifestações clínicas adversas em comparação ao placebo. Em vários estudos, dose única de 1-2 gramas de paracetamol, administrada a pacientes alcoólicos para estudar metabolismo, não causou danos hepáticos. Assim, o uso terapêutico de paracetamol em alcoolistas é razoável. Para controle de dor crônica nesses indivíduos, paracetamol deve ser preferido ao uso prolongado de anti-inflamatórios não esteroides. TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA 53 Interação pouco comum é a que ocorre entre álcool e dissulfiram, caracterizada por rubefação, cefaleia, náuseas e vômitos, e taquicardia (reação Antabuse). Baseado nisso, dissulfiram tem sido usado no manejo de pacientes com dependência alcoólica. Dissulfiram interfere no metabolismo do álcool por meio da inibição irreversível da enzima acetaldeído desidrogenase, levando ao aumento de acetaldeído, responsável pelos sintomas desagradáveis. Reações similares às do dissulfiram em presença de álcool ocorrem com os medicamentos vistos no Quadro a seguir. O álcool afeta a ação de histamina porque ambos têm enzimas metabolizadoras em comum, tais como a aldeído desidrogenase e a aldeído oxidase. O acetaldeído pode competir com aldeídos derivados do metabolismo de histamina. Antagonistas H2 influenciam o metabolismo do álcool por inibição de enzimas que o biotransformam no fígado e no estômago. A diminuída atividade da desidrogenase alcoólica aumenta as concentrações de etanol, resultando em diminuição de habilidades psicomotoras. Álcool também interfere no metabolismo de metilfenidato. Em pequeno ensaio clínico cruzado18, metilfenidato foi administrado 30 minutos antes de etanol, 30 minutos depois de etanol e sem etanol a 10 homens e 10 mulheres sadios. Etanol antes e depois de metilfenidato aumentou significativamente as concentrações plasmáticas desse em relação ao valor sem álcool, bem como as médias das áreas sob a curva correspondentes. Efeitos estimulantes foram mais relatados por mulheres de que por homens. Medicamentos que aceleram o esvaziamento gástrico (metoclopramida, UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 54 eritromicina, ácido acetilsalicílico) aumentam a absorção de álcool no intestino delgado, influenciando o metabolismo de primeira passagem do álcool e aumentando suas concentrações plasmáticas 16. Ao contrário, simpaticomiméticos, anticolinérgicos e opioides reduzem a absorção de etanol e retardam o pico plasmático. Dentre fármacos que têm metabolismo reduzido por sobrecarga aguda de álcool estão varfarina, tolbutamida e doxiciclina. A não detoxificação resulta em aumento das concentrações, com maior risco de efeitos tóxicos. Farmacodinâmica O álcool pode induzir tolerância fármaco dinâmica, associada ao desenvolvimento de dependência física. Na vigência de tolerância pode haver concentrações plasmáticas muito altas com mínima ou até nenhuma expressão clínica de intoxicação. Não há, entretanto, tolerância aos efeitos letais do álcool. Existe tolerância cruzada entre álcool e outros depressores generalizados do SNC, como barbitúricos e benzodiazepínicos, o que permite que nos processos de desintoxicação do álcool sejam utilizados fármacos similares do ponto de vista fármaco dinâmico – habitualmente diazepam – que competem pelo mesmo sítio de ação e facilitam o processo controlado de abstinência sem sintomas exagerados. Benzodiazepínicos constituem os agentes de escolha para o tratamento da síndrome de abstinência alcoólica. Quando comparados com placebo ou outros fármacos, benzodiazepínicos – particularmente os de longa ação (clordiazepóxido, oxazepam) – demonstraram eficácia em desfechos clínicos: gravidade dos sintomas de abstinência, ocorrência de delirium e convulsões, entre outros. A preferência por agentes de longa ação, além da eficácia propriamente dita, leva em conta o potencial de abuso, o qual parece maior para agentes de curta ação. Interações de efeito Depressores do sistema nervoso central – anestésicos gerais, analgésicos opioides, antipsicóticos, anticonvulsivantes, anti-histamínicos, hipno-sedativos e antidepressivos e outros psicotrópicos – podem apresentar interações sinérgicas com álcool, aprofundando a depressão central. Diferentemente de anti-histamínicos H1 que mostram sedação aumentada e desempenho psicomotor alterado pelo uso de álcool, desloratadina, em dose única, não potenciou os efeitos depressores do álcool. Em estudo cruzado, duplocego e controlado por placebo, 25 adultos foram alocados para receber desloratadina administrada sozinha e com álcool e placebo sozinho e com álcool. Os resultados de cinco testes não mostraram diferenças significativas entre desloratadina sozinha e com álcool versus placebo sozinho e com álcool. No entanto, houve diferenças entre desloratadina e placebo sozinhos versus ambos com álcool (P < 0,01). Os efeitos adversos foram de leve a moderada gravidade. Anticonvulsivantes também têm sido preconizados para tratamento da abstinência alcoólica. Propalada vantagem desses agentes seria a ausência de interação com álcool e de indução de dependência física. Em estudo duplocego, TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA 55 35 indivíduos alcoolistas receberam 1200 mg de gabapentina (n=18) ou placebo (n=17) por oito dias. Não houve efeito de gabapentina sobre a compulsão para beber ou o padrão de uso do álcool, mas ela foi tão bem tolerada quanto o placebo sob uso concomitante de álcool. Já ensaio clínico brasileiro, randomizado, duplocego e controlado por placebo, avaliou o efeito do tratamento de gabapentina na redução de consumo e compulsão por álcool em 60 homens que ingeriam 165-170 g/dia de álcool e foram previamente desintoxicados. Após 28 dias de tratamento, o grupo que recebeu gabapentina reduziu significativamente o número de drinques por dia e a percentagem de dias de ingestão pesada de álcool (P = 0,02 para ambos os desfechos) e aumentou a percentagem de dias de dias de abstinência (P = 0,008) em comparação ao grupo placebo. O perfil de segurança do tratamento foi favorável. Outro estudo corroborou a boa tolerabilidade do fármaco concomitante com álcool, mas não demonstrou eficácia no tratamento da dependência e da abstinência. Naltrexona, antagonista de opioides, contrapõe-se ao efeito do álcool, provavelmente por reduzir sintomas prazerosos desencadeados pelo uso de bebidas alcoólicas. Em um estudo, naltrexona diminuiu os efeitos do álcool sobre excitação, elevação do humor, compulsão e bem-estar. Os efeitos de naltrexona são mais acentuados em indivíduos com polimorfismos genéticos. É comum o uso recreacional combinado de vários psicotrópicos. Em estudo cruzado, duplocego e controlado por placebo, os usos combinado e isolado de álcool e 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA – ecstasy) foram avaliados com respeito à capacidade de dirigir e no desempenho de outras tarefas relacionadas ao dirigir. O álcool interfere com tal desempenho, bem como o ecstasy, em menor grau. Este significativamente moderou a alteração do álcool no teste de direção em estrada, mas não o impedimento de outras tarefas induzido por álcool. Estudo similar mostrou aumento de 13% nas concentrações plasmáticas de MDMA depois do uso de álcool, enquanto as concentrações de álcool decresceram de 9% a 15%, depois da administração de MDMA. A combinação induziu euforia e “bem-estar” mais duradouros do que os vistos com cada um deles isoladamente. MDMA reverteu a sedação induzida por álcool, mas não reduziu os sintomas de embriaguez ou o impedimento no desempenho psicomotor. Etanol aumenta os efeitos de ivermectina e loperamida sobre o sistema nervoso central. Acentua a tendência a sangramento digestivo decorrente do uso de ácido acetilsalicílico e anti-inflamatórios não esteroides, porque destrói a barreira de muco gástrico e aumenta a retrodifusão de íons hidrogênio. Em revisão sistemática sobre interações com analgésicos, os autores encontraram relatos de caso de interações entre álcool e anti-inflamatórios não esteroides, anti-hipertensivos, metotrexato em altas doses, lítio e depressores do UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 56 sistema nervoso central. Ao contrário, não se encontrou evidência de que ingestão alcoólica recente possa exacerbar a hepatotoxicidade de paracetamol. Conclusões • Ingestão de álcool, como sobrecarga aguda ou em uso crônico, tem potencial de interação com medicamentos, atuando por mecanismos diferentes. • As consequências clínicas das interações são bilaterais: álcool interferindo com o efeito de outros fármacos ou esses interferindo com os efeitos do álcool. • As interações podem ser fármaco cinéticas, fármaco dinâmicas e de efeito. • Interações fármaco cinéticas resultam em: - interferência na velocidade de esvaziamento gástrico: aumento (metoclopramida, eritromicina, ácido acetilsalicílico) e diminuição (simpaticomiméticos, anticolinérgicos e opioides), acarretando maior ou menor absorção de álcool, respectivamente; - interferência na biotransformação hepática, havendo indução (por exemplo, paracetamol), inibição (com antagonistas H2, por exemplo) ou competição em sobrecarga alcoólica por enzimas que detoxificam outros fármacos (como varfarina, tolbutamida e doxiciclina); - interferência na biotransformação do álcool, com acúmulo de acetaldeído, responsável pela reação tipo dissulfiram (como metronidazol); • Interações fármaco dinâmicas resultam em: tolerância cruzada entre álcool e outros depressores do SNC, pois competem pelo mesmo sítio de ação e facilitam o controle da abstinência alcoólica. • Interações de efeito resultam em: - acentuação dos efeitos de outros depressores do sistema nervoso central (antidepressivos, hipno-sedativos, anticonvulsivantes etc.) e dos efeitos adversos de outros fármacos (ácido acetilsalicílico, anti-inflamatórios não esteroides); - inibição de efeitos de dependência e abstinência alcoólica (gabapentina, naltrexona); • O reconhecimento de potenciais interações entre álcool e medicamentos, as quais sejam capazes de gerar danos, deve desestimular o uso de polifarmácia em indivíduos sabidamente etilistas. • A atenção para preparações medicamentosas que contenham álcool permite evitar o uso em indivíduos mais suscetíveis à sua presença, como crianças, gestantes e idosos. FONTE: Disponível em: <http://www.ufrgs.br/boletimcimrs/2007-Intera%C3%A7%C3%B5esmedi camentosx%C3%A1lcool.pdf>. Acesso em: 21 ago. 2019. 57 RESUMO DO TÓPICO 3 Neste tópico, você aprendeu que: • O Sistema Nervoso Autônomo regula as condições internas do organismo, transmite todas as informações do SNC para o restante do corpo, exceto para a inervação motora da musculatura esquelética. Controla funções que não requerem controle do consciente. Ex.: frequência cardíaca e respiratória, pressão arterial. E é dividido em SN parassimpático (resposta ao estresse) e simpático (homeostase do descanso). • Os neurotransmissores promovem respostas excitatórias ou inibitórias entre neurônios que se comunicam por sinapses químicas. • Os fármacos, que afetam o SNC, atuam em alguma etapa do processo de neurotransmissão, pode ser tanto na pré-sináptica como na pós-sináptica. • O principal medicamento para Parkinson é a levodopa, que é um precursor metabólico da dopamina e sua ação é restabelecer os níveis de dopamina. • A ansiedade está associada a um aumento nas concentrações de serotonina e noradrenalia nas sinapses cerebrais. Na depressão ocorre uma diminuição de concentração desses neurotransmissores. As principais classes medicamentosas para esses tratamentos são os benzodiazepínicos, os inibidores seletivos de recaptação de serotonina, os inibidores de recaptação de serotonina-norepinefrina, os antidepressivos tricíclicos e os inibidores da monoaminoxidase. • As classes de anti-hipertensivos são os diuréticos, agentes simpaticoplégicos, vasodilatadores diretos e os agentes que bloqueiam a produção ou ação da angiotensina. Ficou alguma dúvida? Construímos uma trilha de aprendizagem pensando em facilitar sua compreensão. Acesse o QR Code, que levará você ao AVA, e veja as novidades que preparamos para seu estudo. CHAMADA 58 1 Quando ouvimos expressões como: “Meu coração disparou”, “Fiquei tão nervoso que comecei a suar”, “Senti a boca seca”, sabemos que essas reações são características de um estado emocional alterado e que são controladas sob a ação do(s): a) ( ) Sistema nervoso autônomo. b) ( ) Sistema nervoso somático. c) ( ) Hormônios da tireoide. d) ( ) Nervos do cerebelo. e) ( ) Centro nervoso medular. 2 Quais são os principais neurotransmissores do S. N. Autônomo? a) ( ) Dopamina e Serotonina. b) ( ) Noradrenalina e Glutamato. c) ( ) GABA e Histamina. d) ( ) Aceltilcolina e Norepinefrina. e) ( ) Epinefrina e Adenosina. 3 Quais são as classes de anti-hipertensivos disponíveis para o uso clínico? AUTOATIVIDADE 59 UNIDADE 2 TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM PLANO DE ESTUDOS A partir do estudo desta unidade, você será capaz de: • relacionar os principais personagens associados ao desenvolvimento da toxicologia; • compreender as principais descobertas científicas da toxicologia; • analisar o aspecto social, econômico e político da toxicologia; • correlacionar os achados toxicológicos da Antiguidade com a toxicologia atual. Esta unidade está dividida em três tópicos, sendo que em cada um deles, você encontrará atividades que o auxiliarão na compreensão dos conteúdos apresentados. TÓPICO 1 – HISTÓRIA DA TOXICOLOGIA TÓPICO 2 – ASPECTOS E ÁREAS DE ESTUDO DA TOXICOLOGIA TÓPICO 3 – CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA Preparado para ampliar seus conhecimentos? Respire e vamos em frente! Procure um ambiente que facilite a concentração, assim absorverá melhor as informações. CHAMADA 60 61 TÓPICO 1 HISTÓRICO DA TOXICOLOGIA UNIDADE 2 1 INTRODUÇÃO “Em vez de raízes, um bebezinho extremamente feio saiu da terra. As folhas cresciam diretamente de sua cabeça. Ele tinha a pele verde-clara malhada e era visível que berrava a plenos pulmões. A professora tirou um vaso de plantas grandes sob a bancada e mergulhou nele a mandrágora, cobrindo-a com o composto escuro e úmido até ficarem apenas as folhas visíveis. Depois, limpou as mãos, fez sinal com o polegar para os alunos e retirou os abafadores dos ouvidos. — As nossas mandrágoras são apenas mudinhas, por isso seus gritos ainda não dão para matar — disse ela calmamente como se não tivesse feito nada mais excitante do que regar uma begônia. — Mas, elas deixarão vocês inconscientes por várias horas, e como tenho certeza de que nenhum de vocês quer perder o primeiro dia na escola, certifiquem-se de que seus abafadores estão no lugar antes de começar a trabalhar. Chamarei sua atenção quando estiver na hora da saída”. (Harry Potter e a Câmara Secreta – J. K. Rowling) O texto anterior foi retirado do universo fantástico de Harry Potter, criado pela escritora inglesa J. K. Rowling. Se você não leu ou assistiu a saga de Harry Potter, com certeza, você já ouviu falar dele! Existe forma melhor de começar a estudar toxicologia do que falar sobre Harry Potter e a mandrágora? Neste tópico iremos “viajar” na história da toxicologia e entender como esta ciência evoluiu e se mesclou com a farmacologia e outras ciências para constituir o que consideramos hoje como toxicologia moderna. Além disso, veremos a utilização tanto benéfica como maléfica dos chamados “venenos” de diferentes origens: vegetal, animal e mineral, além dos sintetizados pelo homem. UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE 62 Então, vamos começar a nossa viagem pelo tempo para entender o fascinante universo da toxicologia! Bom estudo! 2 O PASSADO DA TOXICOLOGIA Além de Harry Potter, em algum outro filme, série, site ou livro, você ouviu falar desta planta exótica? Não? Então, vamos começar falando dela e assim despertar o nosso “apetite” pela toxicologia! A mandrágora (Mandragora officinarum) é uma planta que foi bastante utilizada na Idade Média e durante o Renascimento, fortemente associada a cultos praticados por feiticeiras e magos. A mandrágora é uma fonte de substâncias (alcaloides tropânicos), que tanto em baixas quanto em altas doses pode fazer com que o indivíduo vivencie diversas situações que vão desde a diminuição da secreção salivar e sudorese até alucinações que fazem com que o indivíduo possa ver e conversar com pessoas ausentes ou animais que não existem (MARTINEZ; ALMEIDA; PINTO, 2009; BURRESSON; COUTEUR, COUTEUR, 2006). Quer saber um pouco mais sobre a estrutura, extração, propriedades físico- químicas e farmacológicas dos alcaloides tropânicos? Então dê uma “olhada” no link a seguir, uma aula bem interessante sobre estes alcaloides! Disponível em: https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/1735922/mod_resource/content/1/Alcaloides%20 %202016.pdf. DICAS Ainda falando sobre a mandrágora, ela também aparece em livros bíblicos, como Gênesis e Cantares, que relatam que o seu uso possui propriedades afrodisíacas (MARTINEZ; ALMEIDA; PINTO, 2009; BURRESSON, J.; COUTEUR, 2006): “Raquel: Ora dá-me as mandrágoras de teu filho. Lia: E já pouco que hajas tomado o meu marido, tomarás também as mandrágoras de meu filho? Raquel: Por isso ele se deitará contigo esta noite, pelas Mandrágoras de teu filho” (GÊNESIS, 30:14 apud MARTINEZ; ALMEIDA; PINTO, 2009, s.p.). “As mandrágoras exalam o seu perfume, e às nossas portas há toda sorte de excelentes frutos, novos e velhos; eu vos reservei ó meu marido” (CANTARES, 7:13 apud MARTINEZ; ALMEIDA; PINTO, 2009, s.p.). TÓPICO 1 | HISTÓRICO DA TOXICOLOGIA 63 A seguir, você pode observar uma ilustração medieval que ensina como realizar a coleta da mandrágora com o auxílio de um cão, que de acordo com as lendas medievais, só poderia ser retirada da terra com o auxílio deste animal. FIGURA 1 – COLHEITA DE MANDRÁGORA FONTE: <https://veja.abril.com.br/blog/jardineiro-casual/fatos-e-mitos-sobre-a-mandragora- planta-magica-de-hogwarts/>. Acesso em: 26 mar. 2020. Na próxima figura, você pode observar a beleza da Mandrágora, apesar de perigosamente venenosa. FIGURA 2 – MANDRÁGORA FONTE: <https://veja.abril.com.br/blog/jardineiro-casual/fatos-e-mitos-sobre-a-mandragora- planta-magica-de-hogwarts/>. Acesso em: 26 mar. 2020. UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE 64 Agora que vimos quão fascinante pode ser a toxicologia, começando pela mandrágora, vamos aprender um pouco mais sobre a história desta ciência. A história da toxicologia é tão antiga quanto a própria história da humanidade, uma vez que o ser humano necessitava se alimentar, ele se expunha a consumir produtos que encontrava e estavam ao seu alcance. Assim conheceu o envenenamento de sua pior forma: através de seus efeitos mortais (BARLY et al., 2014). O primeiro registro associado à descrição da utilização de venenos pela humanidade é o papiro de Ebers, datado de cerca de 1500 a.C., este papiro apresenta diversas informações sobre venenos, como a cicuta e o acônito, além de metais, como o cobre e o chumbo. O papiro de Ebers encontra-se atualmente na Universidade de Leipzig, na Alemanha, e você pode ver uma reprodução dele a seguir, retirada do próprio site da universidade. FIGURA 3 – PAPIRO DE EBERS FONTE: <https://www.ub.uni-leipzig.de:9000/54d8b146f3e91b134c000038/ apps/55327c81569c2c2d3d000ed3/en.html>. Acesso em: 27 nov. 2019. Posteriormente, o livro de Jó, do Velho Testamento, datado de cerca de 1.400 a.C., relata o uso de flechas envenenadas e cerca de 1.000 anos depois (400 a.C.), Hipócrates, o pai da medicina, discorre sobre a utilização de venenos, acrescentando conhecimentos sobre a biodisponibilidade destes, e princípios relacionados ao que hoje conhecemos como toxicologia clínica (CASARETT; DOULL, 2012). TÓPICO 1 | HISTÓRICO DA TOXICOLOGIA 65 Teofrasto, que viveu entre 370 a 286 a.C., um discípulo do filósofo Aristóteles, relatou em seu livro ”De Historia Plantarum”, diversas plantas que possuíam características venenosas (CASARETT; DOULL, 2012). Discórides, um médico que pertencia à corte de Nero (imperador de Roma), tentou classificar os venenos de acordo com o reino ao qual pertenciam (animal, vegetal e mineral), o que ficou publicado em seu livro: De materia medica (CASARETT; DOULL, 2012). No século II a.C., Mitrídates VI, conhecido como rei do ponto, possuía medo extremo de ser envenenado, o que fazia com que ele tomasse pequenas doses de substâncias tóxicas com o propósito de habituar-se a estas e assim, tornar-se imune. Este rei experimentou, com o auxílio de médicos e botânicos de sua corte, a utilização de venenos em prisioneiros de guerra, utilizando antídotos nos homens recém-envenenados, o que permitiu a ele conhecer novos compostos que eram antídotos a estes venenos (CASARETT; DOULL, 2012). Obviamente, a toxicologia teve seu uso relacionado a diversos fins, inclusive associado a fins políticos. Um dos exemplos da utilização de venenos em execuções promovidas pelo Estado foi o filósofo Sócrates, que viveu entre 470 a 399 a.C. e foi condenado à morte por envenenamento com cicuta por desafiar o Estado ateniense e perturbar os concidadãos, uma vez que se utiliza da filosofia como um direito e dever do conceito de cidadania (GOTO, 2010; OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Esta passagem da história foi retratada pelo pintor Jacques Louis David (1748-1825), nesta belíssima obra neoclássica que se encontra no Metropolitan Museum of Art em Nova York: FIGURA 4 – PINTURA DEMONSTRANDO A EXECUÇÃO DE SÓCRATES COM CICUTA FONTE: <https://www.metmuseum.org/art/collection/search/436105>. Acesso em: 1 dez. 2019. Em diversas cidades e civilizações, o uso de maneira indiscriminada de venenos causou a morte de inúmeros indivíduos, por exemplo, em Roma, durante UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE 66 o século IV a.C. Esse uso foi realizado em larga proporção até que Sulla (cônsul romano) elaborou uma lei denominada Lex Cornelia (aproximadamente em 82 a.C.), que visava punir os envenenadores (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). A classificação dos venenos também é datada de tempos bastante remotos. O primeiro a classificar os venenos como de origem vegetal, mineral e animal, foi Dioscórides, conforme já pontuamos anteriormente. Ele classificou como exemplos de venenos de origem animal os venenos de víboras, sapos e salamandras, os venenos tóxicos originários de plantas como pertencentes ao reino vegetal, citando como exemplo o ópio e a cicuta e, por fim, os venenos minerais, nos quais se incluíam o chumbo, o cobre e o antimônio (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Dioscórides viveu no século I d.C. e escreveu uma obra intitulada De Materia Medica, que versava sobre ervas e remédios e foi amplamente utilizada até o século XVII (ELÍA, 2009). O livro de Dioscórides possui mais de 600 imagens de plantas e animais, mostrando as espécies descritas em vários idiomas. Durante os séculos XVII e XVIII, a toxicologia mostrou lenta evolução e baseava-se no empirismo (observação e correlação dos eventos) (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). A partir de Avicena (980-1037) a toxicologia volta a ganhar força com o reconhecimento da toxicidade do ópio por este pesquisador, que amplamente fazia uso desta substância e de acordo com alguns autores, sua morte deveu-se à “overdose” de ópio (DUARTE, 2005). Outro expoente da toxicologia na Idade Média foi Maimônides (1135-1204 d.C.), que escreveu um tratado sobre intoxicações ocasionadas por insetos, cobras e cachorros loucos (Poisons and their antidotes – 1198). Sua obra foi de grande importância para a toxicologia, pois ele descreve, pela primeira vez, o fenômeno da biodisponibilidade ao observar que determinados produtos, como o leite e a manteiga, são capazes de alterar o processo de absorção intestinal (CASARETT; DOULL, 2012). Catarina de Médici, rainha consorte da França, no início do período do Renascimento e com o pretexto de tratar os pobres e doentes, utilizava diversas misturas tóxicas e acompanhava a rapidez de resposta destes agentes, a eficácia, o grau de resposta das partes do corpo e, por fim, os relatos das vítimas. Com isso, Catarina começa a detalhar os conceitos que veremos mais adiante de início de ação de um agente toxicante, potência, local de ação e especificidade de ação e sinais e sintomas clínicos (CASARETT; DOULL, 2012). Assim como todas as ciências, a Idade Média confere obscurantismo para o desenvolvimento do conhecimento, mergulhando a Europa em uma idade de trevas. Desta forma, a sociedade europeia, durante a Idade Média, considera um risco normal o envenenamento, sendo plenamente aceito pela sociedade. Com exceção do tratado escrito por Maimônides descrito anteriormente, pouco TÓPICO 1 | HISTÓRICO DA TOXICOLOGIA 67 se evoluiu em termos do conhecimento sobre toxicologia neste período (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Já no início do período seguinte, o Renascimento, que se estende do século XV ao século XVI, envenenadores surgem na Itália, assassinando grande quantidade de pessoas. Nessa época, merece destaque uma senhora chamada Giullia Toffana, a qual preparava um cosmético que possuía arsênico, denominado Acqua Toffana. Acredita-se que madame Giullia tenha matado mais de 600 pessoas com seu perfume feito com arsênico, que era livremente vendido na Itália (GUPTA, 2016). O “cosmético” Acqua Toffana, aparentemente, era vendido em frascos de vidros disfarçados, onde se dizia conter “Maná de São Nicolás”, um óleo que se acreditava ser milagroso para doenças ósseas. Quer conhecer mais sobre o Maná de São Nicolás? Então confira no link um texto interessante sobre esse óleo. Acesse: https://es.aleteia.org/2017/05/09/el-misterioso- aceite-de-los-huesos-de-san-nicolas/. DICAS FIGURA 5 – ACQUA TOFFANA FONTE: <http://curiosities137.rssing.com/chan-4378685/latest.php>. Acesso em: 26 mar. 2020. Ainda durante o Renascimento, surge um personagem de extrema UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE 68 importância para o desenvolvimento da toxicologia, autor da seguinte frase: “Todas as substâncias são venenos; não há nenhuma que não seja um veneno. A dose correta distingue o veneno do remédio”. O autor desta frase é Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim, conhecido como Paracelso (1493-1541). Paracelso desenvolveu estudos que misturavam conceitos de medicina e alquimia, entremeando conceitos que envolviam a magia e a filosofia, relacionados com a mais pura ciência. Paracelso realizou estudos impactantes e revolucionários para a época, postulando conceitos que até hoje são utilizados junto à farmacologia, a toxicologia e a terapêutica. Paracelso foi também o autor do estudo mais completo sobre toxicologia ocupacional realizado até então, no qual abordava as doenças ocupacionais observadas em mineiros (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; CASARETT; DOULL, 2012). Com todas estas contribuições, Paracelso constitui-se em uma das figuras mais importantes para o estudo da Toxicologia e da Farmacologia. Em 1700, mais estudos relacionados à Toxicologia Ocupacional são levados a cabo por Bernardino Ramazzini, através da publicação do livro “Morbis Artificum Diatriba”, traduzido para o português como “As doenças dos trabalhadores”. Justamente pela publicação deste livro, Ramazzini é considerado o “Pai da Medicina do Trabalho” (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). O Ministério do Trabalho brasileiro, juntamente à Fundacentro (Fundação Jorge Duprat Figueiredo de Segurança e Medicina do Trabalho), em comemoração aos seus 50 anos, publicou a 4ª edição deste livro clássico da Toxicologia Ocupacional. Ficou curioso para ver quais as doenças que afetavam os trabalhadores e quais eram os ofícios naquela época? No link a seguir, você tem acesso ao livro “As doenças dos trabalhadores”. Disponível em: http://www.fundacentro.gov.br/biblioteca/biblioteca-digital/ publicacao/detalhe/2016/6/as-doencas-dos-trabalhadores. DICAS O século XVIII chegou e com ele o Iluminismo, responsável por impulsionar as ciências de modo geral e com elas a toxicologia ganha força, apoiada no crescimento da química orgânica. Entre os séculos XVIII e XIX, diversos nomes despontam na toxicologia, como Magendie (1783-1885), Orfila (1787-1853) e Claude Bernard (1813-1878), expoentes que foram responsáveis por formular os conceitos básicos de ciências, como a farmacologia, a terapêutica experimental e a toxicologia ocupacional (CASARETT; DOULL, 2012). Orfila, um médico espanhol que servia à corte francesa, escreveu “Traitè de Toxicologie” (Tratado de Toxicologia), na qual, utilizando material de autópsia e análises químicas de envenenamentos, destaca a importância da Toxicologia Forense, Clínica e da Química Analítica. Estes conceitos básicos postulados por TÓPICO 1 | HISTÓRICO DA TOXICOLOGIA 69 Orfila persistem até hoje, no que conhecemos como Toxicologia Forense (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; CASARETT; DOULL, 2012). Magendie estudou os mecanismos envolvidos na ação da emetina e estricnina. Ele estudou os processos que envolviam a absorção destes compostos e sua distribuição pelo organismo (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; CASARETT; DOULL, 2012). Magendie foi mestre de um brilhante aluno que também revolucionaria a toxicologia: Claude Bernard. A maior contribuição deste brilhante pupilo à toxicologia foi a introdução do conceito de toxicidade de substâncias em determinados órgãos-alvo, destacando-se o estudo do curare e sua ação sobre a placa motora muscular, possibilitando a aplicação em pacientes em procedimentos cirúrgicos (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Por fim, antes de falarmos sobre a toxicologia pós-Segunda Guerra Mundial (toxicologia moderna), merecem destaque os cientistas germânicos Oswald Schmiederberg (1838-1921) e Louis Lewin (1850-1929). Schmiederberg foi responsável pela formação de diversos cientistas que trabalharam em importantes laboratórios de toxicologia e farmacologia em diversos países e Lewin foi responsável pela publicação de diversos trabalhos que iniciaram o estudo da toxicologia, por exemplo, o estudo de narcóticos, metanol e clorofórmio (CASARETT; DOULL, 2012). 3 TOXICOLOGIA MODERNA A toxicologia como ciência possui a capacidade de incluir e ao mesmo tempo apoiar-se em diversas ciências com o objetivo de confirmar hipóteses e diagnósticos. Entretanto, o avanço dessa ciência fez necessária sua regulamentação (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; CASARETT; DOULL, 2012). O desenvolvimento de diversos compostos impulsionados pelo desenvolvimento da química e a consequente síntese de novas substâncias químicas ocasionaram inúmeros casos de intoxicação. Além disso, no início do século XX, a descoberta da radioatividade e o desenvolvimento sintético de vitaminas fizeram com que se estabelecessem ensaios em animais de laboratório, justamente com o objetivo de se determinar a toxicidade destes novos compostos (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; CASARETT; DOULL, 2012). Assim, no intuito de regulamentar a pesquisa em toxicologia experimental, surge na Europa a primeira revista científica dedicada à toxicologia experimental em 1930, subsequentemente, em 1938, nos EUA, é promulgada a Lei Copeland, um dos embriões para a criação do FDA (Food and Drug Administration), o órgão regulamentador responsável pela segurança de alimentos, medicamentos e cosméticos naquele país (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; CASARETT; DOULL, 2012). Em 1947, nos EUA, ocorre a assinatura do primeiro ato que visa regulamentar a utilização e venda de pesticidas, praguicidas, fungicidas e UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE 70 rodenticidas, regulamentando uma substância que não possui características nem de alimento e/ou medicamento e necessitava ser avaliada com relação à eficácia e segurança (CASARETT; DOULL, 2012). Apesar do estabelecimento do FDA nos anos seguintes e do desenvolvimento na pesquisa toxicológica, fazendo com que novas substâncias fossem testadas em animais de laboratório e proibindo que qualquer substância com potencial cancerígeno fosse adicionada em alimentos nos EUA, as décadas seguintes ainda reservariam trágicos acidentes toxicológicos que chocariam o mundo (CASARETT; DOULL, 2012). Durante a década de 1950, uma indústria química japonesa derramou milhares de toneladas de mercúrio na baía de Minamata, o que levou à morte e lesão do sistema nervoso central de milhares de pessoas e animais, em virtude dos peixes contaminados nesta baía e consumidos pelos japoneses. Em virtude desse desastre, somente em 2013 ocorreu a Convenção de Minamata sobre Mercúrio, um acordo assinado inicialmente por 92 países, entre os quais se encontra o Brasil e que prevê a eliminação da produção e uso de mercúrio em diversas atividades comerciais até o ano de 2025 (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). No link a seguir, você pode ler um artigo que faz alguns comentários sobre o impacto ambiental da Convenção de Minamata: http://www.scielo.br/pdf/sdeb/ v41nspe2/0103-1104-sdeb-41-spe2-0050.pdf. DICAS Logo no início dos anos 1960, o mundo presenciou o surgimento dos “filhos da talidomida”. Você já ouviu falar sobre esse assunto? O UNI vai nos contar um pouco mais desse trágico incidente na história da humanidade. Na década de 1960, milhares de crianças nasceram com malformações congênitas decorrentes do uso de um medicamento (talidomida). Esta droga, utilizada inicialmente como antigripal devido as suas propriedades histamínicas e, posteriormente como antiemética para prevenir enjoos durante a gravidez, provocou o nascimento de milhares de crianças com malformações congênitas em todo o mundo, inclusive no Brasil. Você pode saber mais sobre a história da talidomida e seu uso atual no Brasil (uso INTERESSANTE TÓPICO 1 | HISTÓRICO DA TOXICOLOGIA 71 controlado) através da cartilha do Ministério da Saúde disponibilizada neste link: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/talidomida_orientacao_para_uso_controlado. pdf. Você pode ver mais sobre a talidomida assistindo aos documentários disponibilizados nos seguintes links: https://www.youtube.com/watch?v=83PL-3Pqi9A. https://www.youtube.com/watch?v=bEfFgeQfgbU. https://www.youtube.com/watch?v=mnz3NIQRiVI. A talidomida teve sua descoberta em 1953 por Wilhelm Kunnz, na antiga Alemanha Oriental. Ele foi um cientista da companhia farmacêutica Chemie Grünenthal. Essa substância teve seu uso mundialmente conhecido com o intuito de ser utilizada para o tratamento da insônia, sendo utilizada como sedativo e hipnótico. No ano de 1956, a talidomida foi lançada no mercado alemão como antigripal, uma vez que existia a possibilidade de uma epidemia de influenza chegar às terras alemãs no ano seguinte (MORO; INVERNIZZI, 2017). Em 1957, a mesma substância foi lançada no mercado alemão alegando possuir propriedades sedativas, sendo comercializada com o nome de Contergan®. Esse medicamento foi lançado na Alemanha como isento de qualquer atividade tóxica e vendido sem prescrição médica. Nessa época, ainda não haviam sido relacionados os efeitos decorrentes do uso dessa medicação e sua correlação com teratogenicidade, conforme demonstrado posteriormente, uma vez que não se dispunham de metodologias relacionadas à identificação de reações adversas ocasionadas pelo uso de medicamentos (BRASIL, 2013; MORO; INVERNIZZI, 2017). A talidomida, em associação, também foi utilizada em diversos medicamentos para diferentes patologias, como tosse, asma, resfriados e cefaleias. Já em 1959 começou a ocorrer a correlação de efeitos teratogênicos em crianças nascidas de mães que utilizaram a medicação, através do aparecimento de focomelia. A focomelia se caracteriza pela aproximação ou encurtamento dos membros junto ao tronco, o que dá uma aparência de foca ao recém-nascido (SIAT, 2011; BRASIL, 2013). Em função do surgimento dessas graves reações congênitas, a substância foi retirada do mercado a partir de 1961. No Brasil, a talidomida entrou no mercado em 1958, sendo os primeiros casos de malformações congênitas relatados em 1960. A retirada da droga no mercado brasileiro iniciou-se em 1962 (BRASIL, 2013). A talidomida é derivada do ácido glutâmico (aminoácido). A dose de 200 mg da droga leva à concentração plasmática máxima em aproximadamente 4,39 horas, possuindo uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 8,7 horas. A sua excreção é preferencialmente não renal, possuindo uma baixa excreção urinária em torno de 0,6% em 24 horas. No plasma, a talidomida pode ser detectada em período superior a 24 horas, utilizando-se uma única dose (PENNA; PINHEIRO; UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE 72 HAJJAR, 1998). Como o mecanismo de ação tóxica da droga ainda não está totalmente elucidado, acredita-se que ela possa agir sobre seis diferentes categorias, agrupadas a seguir (PENNA; PINHEIRO; HAJJAR, 1998). • Replicação ou transcrição do DNA. • Síntese ou função de integrinas (proteínas). • Angiogênese. • Condrogênese. • Injúria ou morte celular. Entretanto, a talidomida também possui sua utilização para diferentes fins e quando o seu uso é monitorado e acompanhado por profissionais de saúde, principalmente em mulheres grávidas, é utilizada com resultados altamente satisfatórios em diversas patologias, com destaque para a hanseníase, mas podemos citar lúpus eritematoso, estomatite aftosa, doença de Behçet, prurigo nodular, artrite reumatoide, cirrose, tuberculose, neoplasias, entre outras (PENNA; PINHEIRO; HAJJAR, 1998; BORGES; GUERRA; AARESTRUP, 2007). O mecanismo de ação proposto para a ação medicamentosa da talidomida se baseia principalmente na inibição de TNF-α, importante mediador inflamatório, relacionado com as patologias citadas (PENNA; PINHEIRO; HAJJAR, 1998; BORGES; GUERRA; AARESTRUP, 2007). FIGURA 6 – ESTRUTURA QUÍMICA DA TALIDOMIDA FONTE: <http://portalarquivos.saude.gov.br/images/pdf/2014/abril/11/talidomida-orientacoes- web-2.pdf>. Acesso em: 3 mar. 2020. No entanto, esse não foi o único incidente que causou grande impacto na humanidade. Mesmo com as tentativas de regulamentação do uso e da pesquisa toxicológica, outros desastres mais recentes também ocorreram englobando diversas áreas da toxicologia. Vamos ver alguns deles! Em 1984, na Índia, na cidade de Bhopal, o vazamento de um gás tóxico proveniente de uma indústria química fabricante de pesticidas matou mais de 8.000 pessoas durante a madrugada. Estas pessoas residiam próximas à fábrica e TÓPICO 1 | HISTÓRICO DA TOXICOLOGIA 73 não foram avisadas do vazamento, pois não existia nenhum sistema de alarme. Até os dias atuais ainda se discute quem foram os responsáveis pelo vazamento tóxico e as indenizações pagas às famílias afetadas foram extremamente baixas (BBC, 2014). Você pode saber mais sobre o desastre de Bhopal acessando o seguinte link: https://www.youtube.com/watch?v=tgZwQ503uLo. Aproveite também para ver um vídeo curto sobre o desastre de Minamata. Vale a pena! https://www.youtube.com/watch?v=_ zMG0MsyIQ0. DICAS Em 1986, a tragédia de Chernobyl, ocasionada pela explosão de um reator nuclear na antiga União Soviética, levou à morte milhares de pessoas em decorrência deste desastre de proporções épicas. Os números desta tragédia nunca foram precisamente apurados. Recentemente, após 33 anos do desastre de Chernobyl, foi realizada uma minissérie por uma produtora de TV que mostra, de maneira fictícia, os horrores deste desastre ocasionados logo após a explosão do reator nuclear (GRAY, 2019). Você pode ver mais sobre o desastre de Chernobyl acessando um documentário no seguinte link: https://www.youtube.com/watch?v=bv4AoqZsfHs. DICAS No Brasil, podemos citar tragédias que se relacionam à toxicologia ambiental e que você deve se lembrar! A tragédia de Goiânia, relacionada ao vazamento de Césio 137 (1987), e mais recentemente as tragédias de Mariana (2015) e Brumadinho (2019), que levaram milhares de vidas e não nos deixam esquecer o impacto ambiental que será gerado por anos nestes ecossistemas. A empresa responsável pela tragédia de Mariana nega uma relação direta entre a intoxicação por metais pesados observada em indivíduos que moram na região após a tragédia, mas estudos recentes relatam que, aparentemente, esta relação parece ser evidente (MOTA, 2018). UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE 74 A tragédia de Goiânia completou, em 2017, trinta anos e ainda faz com que diversas pessoas recebam tratamento. A seguir, você pode ver um vídeo sobre a tragédia de Goiânia e entender mais sobre os fatores e consequências relacionados a essa tragédia. Acesse: https://www.youtube.com/watch?v=hP-8D-YglDo. DICAS A tragédia de Brumadinho ainda dói em todos nós brasileiros. Entretanto, apesar das inúmeras vítimas ocasionadas pela tragédia, todo um ecossistema também foi comprometido. Você pode entender melhor o impacto da tragédia do ponto de vista da toxicologia ambiental acessando o seguinte link: https://www.youtube.com/ watch?v=heFmSseAR_Q. IMPORTANTE Caro acadêmico! Após as tragédias citadas, temos a certeza de que a regulamentação e a fiscalização com a aplicação de leis severas e punição exemplar aos responsáveis é o caminho para que novas tragédias não ocorram. Devemos sempre lembrar que o bem maior é a vida, em qualquer uma de suas formas e não o interesse comercial de grandes grupos econômicos. 75 RESUMO DO TÓPICO 1 Neste tópico, você aprendeu que: • A história da Toxicologia desenvolve-se desde a antiguidade. • Diversos expoentes foram extremamente importantes para a construção da história da toxicologia antiga. • A história da Toxicologia continua seu desenvolvimento durante a era moderna, com o surgimento de novas técnicas de detecção e ensaio de drogas e agentes toxicantes. • Desastres recentes impactaram o estudo da toxicologia, ressaltando a sua importância para que novos desastres que impactam o ambiente quanto são capazes de promover a morte de pessoas sejam impedidos. 76 AUTOATIVIDADE 1 Importante tratado datado do século XVIII a.C., contém informações sobre venenos e medicamentos utilizados para o tratamento das mais diversas doenças. Esse documento foi fundamental para a medicina da época e atualmente encontra-se preservado na Universidade de Leipzig, na Alemanha. Sobre esse documento, assinale a alternativa CORRETA: (a) ( ) Papiro de Ebers. (b) ( ) Livro de Jó. (c) ( ) De Materia Medica. (d) ( ) Aqua Toffana. (e) ( ) Livro de Dioscórides. 2 Recentemente, o Brasil passou por duas tragédias devastadoras que ceifaram dezenas de vidas, a tragédia de Mariana e Brumadinho. Em um passado relativamente recente, o Brasil também foi palco de outra tragédia, uma tragédia radioativa que matou pessoas e contaminou o ambiente. Essa tragédia deu-se em função do vazamento de um elemento químico. Este elemento é o: (a) ( ) Urânio 92. (b) ( ) Césio 137. (c) ( ) Rádio 88. (d) ( ) Césio 135. (e) ( ) Tório 90. 3 Como você viu no vídeo sobre os “Filhos da Talidomida”, essa droga é capaz de, mesmo em uma única dose, gerar alterações teratogênicas que levam ao encurtamento dos membros tanto superiores quanto inferiores. A esta malformação dos membros chamamos de: (a) ( ) Ratomelia. (b) ( ) Discrasia. (c) ( ) Focomelia. (d) ( ) Aneuploidia. (e) ( ) Displasia. 4 Importante órgão norte-americano, responsável pela regulamentação de drogas, cosméticos e alimentos, possui importância no registro e acompanhamento de novas substâncias utilizadas com uso medicamentoso, pesticida e/ou alimentar. Estamos falando da: (a) ( ) NDA. (b) ( ) EMA. 77 (c) ( ) NIH. (d) ( ) NHI. (e) ( ) FDA. 5 É uma droga capaz de agir sobre a placa motora muscular e assim possibilitar a indução e a paralisia motora em pacientes durante procedimentos cirúrgicos. Estamos falando da: (a) ( ) Papoula. (b) ( ) Cocaína. (c) ( ) Estricnina. (d) ( ) Curare. (e) ( ) Ópio. 78 79 TÓPICO 2 ASPECTOS E ÁREAS DE ESTUDO DA TOXICOLOGIA UNIDADE 2 1 INTRODUÇÃO Agora que você aprendeu um pouco sobre a história da toxicologia, vamos abordar quais são as diferentes áreas em que esta fantástica ciência atua. Você já parou para pensar que a toxicologia pode estar naquela comida que você tanto gosta? Ou naquele spray contra insetos que ajuda você a dormir nas noites quentes de verão? Ou ainda, será que também está naquele medicamento para enxaqueca? Ou até mesmo aparece, disfarçada, no telejornal da noite? Então, vamos mergulhar mais fundo nas diferentes áreas nas quais a toxicologia nos auxilia não só no dia a dia, mas a sociedade de modo geral! Bom estudo! 2 ASPECTOS E ÁREAS DE ABRANGÊNCIA DA TOXICOLOGIA Caro acadêmico! Conforme comentamos na introdução deste tópico, a toxicologia pode estar inserida junto a diferentes ciências e ao mesmo tempo em diferentes áreas do desenvolvimento da ciência, relacionando-se diretamente ao desenvolvimento social. A característica multifacetária desta ciência faz com que ela também possa contribuir para o desenvolvimento de outras ciências além de diferentes áreas do desenvolvimento humano (CASARETT; DOULL, 2012). Quando pensamos em toxicologia, não temos como deixar de pensar em bioquímica, química analítica, farmacologia, patologia, fisiologia, anatomia, epidemiologia, imunologia, ecologia, história, entre outras diferentes áreas do conhecimento humano e científico (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; CASARETT; DOULL, 2012). Não podemos esquecer que diversas outras ciências vêm recentemente evoluindo e, consequentemente, se agregam à toxicologia, propiciando o seu desenvolvimento, por exemplo, a genética e a biologia molecular (OGA; UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE 80 CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; CASARETT; DOULL, 2012). Além disso, a maior preocupação com o meio ambiente neste século incentiva novas pesquisas na área ambiental, o que faz com que a toxicologia possa também “beber desta fonte”. Entretanto, devemos ressaltar que um dos conceitos aplicados à toxicologia, que é utilizado até os dias de hoje, provém de uma frase de Paracelso, importante pesquisador da área de toxicologia citado no tópico anterior: “Todas as substâncias são venenos; não há nenhuma que não seja um veneno. A dose correta diferencia o veneno do remédio” (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Desta forma, podemos observar uma estreita relação entre a toxicologia e a farmacologia, uma vez que vários conceitos básicos são aplicados a ambas ciências e estas são capazes de compartilhar muitas das suas áreas de atuação. A participação destas ciências no desenvolvimento social também é evidente. Vamos analisar da seguinte forma: por exemplo, será que você consegue imaginar uma sociedade sem leis e sem regulamentações? Difícil, não é? Neste contexto, a toxicologia, assim como a farmacologia, assume funções extremamente importantes, pois ambas são capazes de propor ferramentas que regulam o que chega a nossa mesa e os medicamentos que tratam nossas doenças, regulamentando leis e normas para a segurança da população (CASARETT; DOULL, 2012). Como já discutimos anteriormente, a toxicologia é uma ciência ampla e capaz de abranger diferentes áreas do conhecimento científico, englobando diferentes formações profissionais e ainda assim subdividir-se a fim de conectar- se com diferentes campos de atuação (BRASIL, 2010). Antes de abordarmos as divisões e subdivisões da toxicologia, devemos ressaltar que esta ciência possui algumas finalidades no seu estudo. Vamos ver quais são as finalidades a fim de compreender melhor as divisões desta ciência? Então, vamos lá! Como a toxicologia possui uma função social, uma das suas finalidades compreende o ASPECTO PREVENTIVO. A regulação e a aplicação de leis baseadas em critérios toxicológicos são capazes de fornecer padrões de segurança alimentar, por exemplo, quando imaginamos determinados alimentos que serão tratados por substâncias químicas como os agrotóxicos (RUPPENTHAL, 2013). Outro aspecto pelo qual podemos abordar a toxicologia é sob o ASPECTO CURATIVO. Neste aspecto, nós podemos pensar a toxicologia como uma ferramenta que visa detectar o agente causador da intoxicação através da realização de testes clínicos e/ou laboratoriais. Estas alterações podem ser do ponto de vista fisiológico e/ou bioquímico que ocorrem no organismo do indivíduo. TÓPICO 2 | ASPECTOS E ÁREAS DE ESTUDO DA TOXICOLOGIA 81 O terceiro aspecto pelo qual podemos analisar a toxicologia é de acordo com um ASPECTO REPRESSIVO, que visa estabelecer limites legais e evitar que pessoas e empresas possam cometer crimes ou fraudar leis. Duas situações em que podemos exemplificar este aspecto para você, acadêmico, são atletas que utilizam o doping para obter vitórias em competições esportivas e com relação às empresas e indústrias que submetem os profissionais trabalhadores a condições, do ponto de vista toxicológico, insalubres (RUPPENTHAL, 2013). Logo adiante, subdividiremos a toxicologia em diferentes áreas e assim, poderemos classificar cada uma das áreas sob determinado aspecto abordado anteriormente. Continuando nosso raciocínio acerca das divisões da toxicologia, vamos propor três divisões básicas, que você pode observar a seguir, de acordo com o campo de trabalho em que elas se aplicam: • Toxicologia Analítica ou Química. • Toxicologia Clínica ou Médica. • Toxicologia Experimental. Como já comentamos, você verá que estas divisões da toxicologia se agrupam em áreas, mas vamos compreender primeiramente o que cada uma propõe, dividindo-as em áreas de abrangência e posteriormente, no decorrer do tópico, em áreas de atuação. Vamos observar quais são as áreas de abrangência da toxicologia: Toxicologia analítica: esta divisão da toxicologia visa propiciar a detecção de determinado agente químico ou de determinado parâmetro que se encontra diretamente relacionado à exposição ao agente tóxico. Para esta análise, podemos determinar a presença do agente tóxico em vários materiais, por exemplo, no próprio ar, na água, no solo, nos alimentos, nos fluídos orgânicos, onde for possível se extrair e determinar a presença do agente tóxico. A toxicologia analítica, por subsidiar-se pela ciência, faz uso de metodologia analítica, com ensaios precisos e reprodutíveis que visam à identificação correta do agente tóxico. Como você pode observar, neste momento, a toxicologia encontra apoio na química (RUPPENTHAL, 2013). Toxicologia clínica ou médica: esta divisão da toxicologia fica mais clara aos nossos olhos. É exatamente isso que você pensou, caro acadêmico, esta divisão da toxicologia consiste no atendimento ao paciente que sofreu intoxicação. Visa não somente identificar o agente tóxico como diagnosticar ou prevenir novas intoxicações. Além disso, esta área da toxicologia também visa dar o tratamento terapêutico adequado ao paciente. Além da toxicologia clínica utilizar-se de metodologia analítica, esta área também se utiliza de análises laboratoriais, clínicas e toxicológicas (HERNANDEZ; RODRIGUES; TORRES, 2017). Toxicologia experimental: esta divisão da toxicologia tem o objetivo de estabelecer e desenvolver métodos e estudos que visam ao entendimento de como os agentes tóxicos são capazes de agir sobre o organismo humano, animal ou de UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE 82 modo geral sobre sistemas biológicos e assim compreender os efeitos ocasionados pela ação deste agente. Para que a toxicologia experimental seja executada, ela deve obedecer a rígidas regras e padrões protocolados por órgãos nacionais e internacionais, de modo a evitar ao máximo a morte e o sofrimento destas espécies no decorrer do estudo (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Logo você vai entender mais sobre como se desenvolve a toxicologia experimental! De qualquer forma, vale ressaltar que, de maneira geral, a toxicologia tem por fim diagnosticar e tratar diferentes tipos de intoxicações, e talvez sua mais importante função seja prevenir novas intoxicações. Ainda, neste tópico, no próximo item, detalharemos as diferentes áreas de atuação da toxicologia. Vamos lá? 3 ÁREAS DE ATUAÇÃO DA TOXICOLOGIA A toxicologia pode ser avaliada e consequentemente dividida em diferentes áreas de atuação. 3.1 TOXICOLOGIA AMBIENTAL De acordo com Brilhante e Caldas (1999), a toxicologia ambiental estuda as interações tóxicas de substâncias químicas no ecossistema e sua capacidade de afetar a fisiologia de organismos vivos. Talvez, você, neste momento, esteja tentando lembrar-se o que é exatamente um ecossistema. Olá, caro acadêmico! No link a seguir, você verá uma aula sobre ecossistema! Aproveite para relembrar os conhecimentos e entender o que são componentes bióticos e abióticos. Acesse: https://www.youtube.com/watch?v=VO0z1u7YPxA&t=47s. NOTA Esta área da toxicologia tem a finalidade de estudar os efeitos da interação de agentes contaminantes do ambiente (ar, solo, água) com os fatores bióticos e abióticos que compõem o ecossistema (BRILHANTE; CALDAS, 1999). Recentemente, no Brasil, as tragédias de Mariana e Brumadinho, ambas em Minas Gerais, são exemplos da atuação da toxicologia ambiental. Estas tragédias modificaram completamente os ecossistemas locais e necessitam da participação ativa deste ramo da toxicologia a fim de monitorar e prevenir maiores efeitos danosos. TÓPICO 2 | ASPECTOS E ÁREAS DE ESTUDO DA TOXICOLOGIA 83 3.2 TOXICOLOGIA FORENSE De acordo com Dorta et al. (2018), a toxicologia forense é definida como a aplicação da toxicologia visando ao cumprimento da lei. Esta definição é bastante ampla, implicando que a aplicação mais clara da toxicologia forense é baseada na identificação de substâncias que podem estar relacionadas com a morte ou o prejuízo para a saúde de indivíduos e/ou dano à propriedade e também ao meio ambiente. Esta área da toxicologia você também conhece! Você já deve ter visto séries policiais em que a toxicologia forense participa diretamente para auxiliar na identificação dos autores de crimes, do agente tóxico causador da morte do indivíduo ou até mesmo para remontar o possível local do crime, por exemplo, utilizando-se o luminol, uma substância que brilha em contato com a hemoglobina (sangue) e assim auxilia diretamente nas investigações. No UNI DICA segue uma lista de séries e filmes em que a toxicologia forense é, muitas vezes, a “atriz principal”. Você gosta de elucidar mistérios? Gosta de séries e filmes policiais e de ação? Então aproveite o seu tempo vago entre os estudos e relaxe vendo algumas séries e filmes que têm a toxicologia forense como protagonista! Séries: • Dexter. • CSI. • Cold Case. • Bones. Filmes: • Quem é Erin Brockovich? • Seven – Os sete pecados capitais. Também tem o documentário brasileiro Investigação Criminal (2012). Você pode encontrá-lo em algumas plataformas de streaming. DICAS 3.3 TOXICOLOGIA OCUPACIONAL A toxicologia ocupacional visa estudar especificamente os efeitos nocivos que são ocasionados por substâncias químicas ou contaminantes que se encontram no ambiente de trabalho e que são capazes de afetar a população produtiva (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008. O crescimento acelerado da indústria, após a Revolução Industrial, tem UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE 84 feito com que novas substâncias químicas sejam sintetizadas continuamente, fazendo com que grande parte da população mundial se encontre sob risco. Dados da OIT (Organização Internacional do Trabalho), coletados em 2004, estimavam que cerca de 35 milhões de casos anuais de doenças tenham sido relacionados com o trabalho por exposição a substâncias químicas, promovendo a morte de 439 mil pessoas (CARVALHO et al., 2017). Vale ressaltar que não somente a presença de substâncias químicas associam-se à exposição ocupacional, mas também a presença de forças físicas, por exemplo, a radiação está diretamente associada à toxicologia no ambiente de trabalho, podemos citar como exemplos os profissionais de saúde que trabalham diretamente com radiação (GRONCHI et al., 2009). 3.4 TOXICOLOGIA DE ALIMENTOS “Você é o que você come”. Você já deve ter escutado ou lido a frase. Este velho ditado parece fazer ainda mais sentido quando associamos a toxicologia de alimentos a ele. De acordo com Bjeldanes e Shibamoto (2009), o estudo da toxicologia dos alimentos tem enfoque na análise de substâncias tóxicas e dos compostos bioativos que se encontram presentes nos alimentos. Por isso, a regulação de procedimentos de boas normas de manipulação de alimentos, bem como a regulação do desenvolvimento e utilização de agrotóxicos é tão importante quando pensamos nesta área específica da toxicologia. Para exemplificar a importância da área da toxicologia, vamos falar sobre uma doença rara, mas grave, ocasionada por uma bactéria chamada Clostridium botulinum. Você já ouviu falar da doença botulismo? O UNI a seguir vai direcioná- lo a uma reportagem que explica o que é a doença e como a toxina contaminou e levou à internação de oito pessoas. UNI Nota: Você sabe o que é botulismo? O botulismo é uma doença rara, mas potencialmente fatal produzida pela bactéria Clostridium botulinum. A doença inicia-se com visão dupla, fraqueza, sensação de cansaço e dificuldade de fala. Aproveite e dê uma “olhada” na reportagem do Portal G1 do ano de 2019 em Rondônia. Disponível em: https://g1.globo.com/ro/cacoal-e-zona-da-mata/noticia/2019/02/13/oito- pessoas-da-mesma-familia-sao-contaminadas-com-bacteria-rara-em-ro.ghtml. NOTA TÓPICO 2 | ASPECTOS E ÁREAS DE ESTUDO DA TOXICOLOGIA 85 3.5 TOXICOLOGIA DE COSMÉTICOS Cosméticos são preparações compostas por substâncias de origem natural ou sintética utilizadas para uso externo nas diferentes partes do corpo humano, por exemplo, pele, unhas, cabelos, lábios, órgãos genitais externos, dentes e também membranas mucosas da cavidade oral, com o intuito inclusivo ou primordial de limpá-los, perfumá-los, alterar a sua aparência, promover a correção de odores corporais e/ou protegê-los e mantê-los em bom estado (CHORILLI et al., 2007). Assim, uma vez que todos utilizamos um ou mais desses produtos, é necessário que os testes de toxicologia analítica e/ou toxicologia experimental estejam preconizados e estabelecidos, e daí vem a importância da toxicologia nesta área. Diversos agentes presentes em cosméticos podem ocasionar reações adversas e toxicológicas, sendo que alguns já se encontram bastante documentados na literatura (CHORILLI et al., 2007). Testes cosméticos em animas são proibidos na União Europeia desde 2013. No Brasil, alguns estados já aboliram a prática no desenvolvimento de produtos cosméticos, entretanto, outros estados ainda permitem a realização de testes em animais. O UNI vai mostrar algumas reportagens que falam sobre a proibição de testes em animais no mundo e sobre a legislação brasileira. Vamos ver algumas reportagens sobre o uso de animais em testes cosméticos? Disponível em: https://exame.abril.com.br/negocios/nasce-uma-gigante-pelo-fim-dos- testes-de-cosmeticos-em-animais/. No Brasil, temos uma lei contra o uso de animais em testes cosméticos? Ela ainda está tramitando no Congresso e você pode acompanhá-la através do link: https://www25.senado.leg.br/web/atividade/materias/-/materia/118217. IMPORTANTE 3.6 TOXICOLOGIA SOCIAL E DE MEDICAMENTOS Por fim, mas extremamente importante no nosso contexto social, discutiremos sobre a toxicologia social e de medicamentos como outra importante área da toxicologia atual. A toxicologia social objetiva direcionar o seu estudo principalmente para as drogas de abuso, o uso excessivo ou ocasional. Possui a finalidade de identificar este consumo através de análises toxicológicas, possibilitando, assim, UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE 86 a utilização de medidas e estratégias que objetivem impedir a dependência destas drogas (ALVES, 2005). A toxicologia de medicamentos estuda os efeitos nocivos decorrentes da interação de medicamentos com o organismo, efeitos que podem ser provenientes de susceptibilidade de cada indivíduo ou decorrente do uso inadequado deles (LUIZ; MEZZAROBA, 2008). No Brasil, de acordo com dados publicados em 2019 pela Fiocruz, aproximadamente cinco milhões de brasileiros relataram o uso de alguma droga ilícita nos 12 meses anteriores à realização da pesquisa, sendo que entre jovens de 18 a 24 anos o percentual é maior (BASTOS et al., 2017). Com relação ao aumento do uso de medicamentos psicoativos sem utilização de receita médica ou inadequadamente, 3% dos entrevistados relataram que fizeram uso nos últimos 12 meses (BASTOS et al., 2017). Em 2018, a UNODC (United Nations Office on Drugs and Crime) publicou um relatório mundial completo e detalhado sobre o uso de drogas de abuso e medicamentos, que levam à preocupação de entidades de saúde em âmbito mundial. Você pode ler partes deste artigo acessando o link: https://www.unodc.org/ lpo-brazil/pt/frontpage/2018/06/relatorio-mundial-drogas-2018.html. Quer ler o relatório na íntegra? É só acessar: http://www.unodc.org/wdr2018/index.htm. O relatório completo está em inglês. DICAS Assim, caro acadêmico, finalizamos o tópico, que objetivou conceituar a toxicologia sob alguns aspectos, dividi-la em áreas de abrangência e, posteriormente, em áreas de atuação. Dessa forma, podemos inferir algumas relações no que se refere ao entendimento da toxicologia, por exemplo, a toxicologia social ou de medicamentos (área de atuação) relaciona-se diretamente à área de abrangência da Toxicologia Médica e da Toxicologia Analítica, também se relacionando ao aspecto preventivo, curativo e repressivo desta ciência. Como podemos observar, a toxicologia analítica (área de abrangência) estará relacionada a todas as demais áreas, pois baseia-se na detecção do agente tóxico. Estas divisões e subdivisões da toxicologia não são padronizadas e nem mesmo estáticas, diferentes autores e pensadores da toxicologia realizam essa divisão de diferentes maneiras, o que não diminui o brilho contido no entendimento dessa ciência! TÓPICO 2 | ASPECTOS E ÁREAS DE ESTUDO DA TOXICOLOGIA 87 A figura a seguir representa esquematicamente as relações e inter-relações existentes entre os aspectos, os campos de atuação e as áreas da toxicologia. FIGURA 7 – RELAÇÕES E INTER-RELAÇÕES DA TOXICOLOGIA FONTE: O autor 88 RESUMO DO TÓPICO 2 Neste tópico, você aprendeu que: • A toxicologia pode ser estudada sobre diferentes aspectos: - Aspecto preventivo - Aspecto curativo - Aspecto repressivo. • A toxicologia pode ser avaliada sobre diferentes áreas de abrangência: - Toxicologia Analítica ou Química - Toxicologia Clínica ou Médica - Toxicologia Experimental. • A toxicologia também pode ser avaliada sobre diferentes áreas de atuação: - Toxicologia Ambiental - Toxicologia Forense - Toxicologia Ocupacional - Toxicologia de Alimentos - Toxicologia de Cosméticos - Toxicologia Social e de Medicamentos. • A toxicologia pode ser analisada de acordo com as inter-relações existente entre suas diferentes áreas e aspectos que a abrangem. 89 AUTOATIVIDADE 1 O relatório da UNODC relata o aumento do abuso de medicamentos em âmbito mundial, especificamente de uma classe de medicamentos. Como se chama essa classe de medicamentos? (a) ( ) Barbitúricos. (b) ( ) Benzodiazepínicos. (c) ( ) Opioides. (d) ( ) Analgésicos. (e) ( ) Anti-inflamatórios. 2 A tragédia de Brumadinho, em Minas Gerais, fez com que o Brasil e o mundo tivessem um novo olhar sobre a toxicologia ambiental, mostrando o impacto que isso pode ocasionar aos diversos componentes de um ecossistema, por exemplo, os peixes e os crustáceos. Estes fatores citados, com relação ao ecossistema são: (a) ( ) Abióticos. (b) ( ) Bióticos. (c) ( ) Autótrofos. (d) ( ) Coprófagos. (e) ( ) Heterótrofos. 3 A manipulação de alimentos em condições inadequadas e por pessoas não treinadas em boas práticas de manipulação de alimentos pode levar a doenças e até mesmo à morte. A reportagem que você leu no tópico anterior demonstra um exemplo disso, pois ocasionou a internação em estado grave de diversos membros de uma família. A bactéria citada na reportagem também pode ser encontrada em conservas, pois ela cresce em ambientes pobres em oxigênio. A bactéria é: (a) ( ) S. aureus. (b) ( ) Clostridium botulinum. (c) ( ) S. pyogenes. (d) ( ) E. coli. (e) ( ) Pneumococco. 4 Recentemente, na grande São Paulo, quatro pessoas morreram após ingerirem um líquido de uma garrafa, o link da reportagem a seguir foi retirado do Portal G1: https://g1.globo.com/sp/sao-paulo/noticia/2019/11/21/policia- investiga-outra-garrafa-deixada-em-praca-de-barueri-13-horas-antes-de- grupo-morrer-apos-ingerir-bebida-veja-video.ghtml. 90 A toxicologia exerce ação fundamental na elucidação destes crimes. A área de atuação da toxicologia que é responsável por auxiliar a elucidação deste crime é: (a) ( ) Toxicologia ambiental. (b) ( ) Toxicologia ocupacional. (c) ( ) Toxicologia médica. (d) ( ) Toxicologia de alimentos. (e) ( ) Toxicologia forense. 91 TÓPICO 3 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA UNIDADE 2 1 INTRODUÇÃO Neste tópico, caro acadêmico, começaremos a entender os conceitos básicos aplicados à toxicologia, além de conceituarmos alguns termos que utilizaremos ao longo do nosso livro didático. A partir de agora você entenderá como um agente tóxico ou toxicante é capaz de penetrar no organismo humano, distribuir-se pelos diversos órgãos, ser metabolizado e até mesmo eliminado. Neste tópico, também vamos entender quão tóxicos podem ser estes agentes e ao mesmo tempo como nosso organismo tenta se proteger deles. De uma maneira simplificada percorreremos o caminho dos toxicantes pelo organismo humano, entendendo como eles agem sobre o organismo e de que forma o organismo humano age sobre eles. Então, vamos ver de perto o caminho do toxicante sobre o organismo e do organismo sobre o toxicante? Boa leitura! 2 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA Acadêmico, neste tópico, nós precisamos estabelecer alguns conceitos que serão muito importantes para o entendimento dos assuntos que virão posteriormente. Primeiro, abordaremos o caminho que o agente tóxico percorre no organismo e isso chamamos de toxicocinética. 2.1 TOXICOCINÉTICA A toxicocinética corresponde ao estudo dos modelos e da descrição matemática envolvida nos processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção de agentes toxicantes no organismo (CASARETT; DOULL, 2012). 92 UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE Assim, podemos deduzir que o efeito que um agente tóxico ocasiona em um organismo é diretamente proporcional a sua concentração no tecido-alvo, ou seja, no tecido ou tecidos que sofrerá(ão) a(s) consequência(s) de sua ação (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Este tecido-alvo também é chamado de sítio molecular de ação, ou seja, onde a substância tóxica se ligará e desencadeará o seu efeito. Pensando de maneira lógica, o ideal seria determinarmos exatamente a concentração do agente tóxico no tecido-alvo, entretanto, pela dificuldade de conseguirmos obter a determinação na prática, optamos por determinar a concentração do agente tóxico no sangue, em virtude da maior facilidade de obtenção. Além disso, o sangue encontra-se em contato com os tecidos do organismo e assim, pode fornecer informações fidedignas acerca da ligação do tóxico no tecido-alvo (CASARETT; DOULL, 2012). Dessa forma, podemos dizer que a toxicocinética avalia o “caminho” percorrido pelo agente tóxico no organismo, atravessando membranas plasmáticas, chegando aos tecidos-alvo, distribuindo-se no organismo, lesionando células e, por fim, sendo eliminado. De que forma este agente tóxico pode atravessar as membranas plasmáticas do nosso organismo e assim danificar as células? A figura a seguir auxiliará você a relembrar como é constituída a membrana de uma célula. FIGURA 8 – MEMBRANA PLASMÁTICA FONTE: <https://commons.wikimedia.org/wiki/User:LadyofHats>. Acesso em: 1 mar. 2020. Como acontece o transporte de substâncias através da membrana celular? Este transporte pode ocorrer de diversas maneiras: uma forma passiva (transporte passivo), que depende única e exclusivamente do gradiente de concentração e das características físico-químicas destes agentes tóxicos. Outro transporte possível é o transporte ativo, que como o próprio nome sugere, ocorre de maneira ativa, necessitando de gasto energético e envolve proteínas transportadoras contra um TÓPICO 3 | CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA 93 gradiente de concentração (ALBERTS et al., 2011). Outras duas formas excepcionais pelas quais as substâncias tóxicas são capazes de atravessar a membrana chama-se difusão facilitada, onde a substância atravessa a membrana também através de uma proteína transportadora, mas sem gasto energético (o que acontece com a glicose, por exemplo), e pinocitose, que corresponde à passagem de partículas líquidas através da membrana (ALBERTS et al., 2011). Este tipo de transporte acontece de maneira semelhante à fagocitose. Você entenderá melhor quando assistir ao vídeo que o UNI irá sugerir! A passagem de substâncias (tóxicas ou não) através da membrana plasmática pode envolver o gasto ou não de energia (ATP), o que denominamos de transporte ativo (com gasto energético) e transporte passivo (sem gasto energético). Tudo isso você pode entender melhor assistindo ao vídeo no seguinte link: https://www.youtube.com/ watch?v=QW-L5QZw56E. DICAS Outro conceito básico que devemos definir dentro da toxicocinética é o conceito de absorção de uma substância, assim como ocorre a absorção na farmacocinética, discutida na Unidade 1. A absorção é um processo caracterizado pela passagem de uma substância, que entra em contato com o indivíduo, em direção à circulação sanguínea (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Sendo o processo de absorção definido de acordo com o conceito anterior, podemos imaginar que a passagem do agente tóxico até o sangue pode se dar de diversas maneiras, certo? Corretíssimo! Na figura a seguir, você poderá observar as diversas formas de absorção de substâncias até a corrente sanguínea. 94 UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE FIGURA 9 – PRINCIPAIS VIAS DE ABSORÇÃO DE AGENTES TÓXICOS FONTE: <https://pt.slideshare.net/pamcolbano/toxicologia-2012-b2>. Acesso em: 7 mar. 2019. A via de absorção parenteral, representada pela seringa, consiste nas vias de absorção intramuscular, intravenosa e subcutânea, principalmente a via intravenosa utilizada por alguns usuários de drogas de abuso. Além destas vias de absorção parenteral, podemos citar a via intraperitoneal (dentro do peritônio). Esta via é utilizada somente em ensaios toxicológicos realizados em animais de experimentação (CASARETT; DOULL, 2012). Uma vez que a substância tóxica é absorvida pelo organismo, devemos acompanhá-la, pois ela se distribuirá pelo organismo. Logo, teremos mais um conceito em toxicologia: a distribuição. A distribuição de um agente tóxico, ou seja, a distribuição deste agente pelos diferentes tecidos do organismo é dependente de diversos fatores, como: fluxo sanguíneo e linfático no tecido (volume de distribuição), ligação às proteínas plasmáticas, diferenças de pH entre os tecidos (órgãos) e coeficiente de partição óleo/água (RANG; DALE, 2008). Uma vez que entendemos como ocorre a distribuição do toxicante no organismo e vimos que esta distribuição é dependente destes fatores, discutiremos TÓPICO 3 | CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA 95 mais detalhadamente alguns deles. O volume de distribuição é um parâmetro que avalia a extensão da distribuição do toxicante, um agente tóxico que possui grande volume de distribuição significa que ele se distribui de maneira uniforme para todos os tecidos, ficando somente uma pequena fração no plasma (sangue). Já o contrário indica que o toxicante permanece no plasma, se distribuindo pouco nos tecidos, ou seja, quanto maior o volume de distribuição, maior seu poder de intoxicação (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016). Veremos uma provável explicação para isso no decorrer do texto. Em determinadas situações, o órgão que recebe maior volume de agente tóxico é o mais lesionado, mesmo esse órgão sendo apenas um “depósito” para o agente toxicante, que posteriormente será novamente distribuído pelo organismo; um exemplo disso são tóxicos lipofílicos (afinidade por lipídios), que utilizam o tecido adiposo como depósito e assim, possuem sua distribuição alterada (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; CASARETT; DOULL, 2012). Outro fator que pode estar relacionado ao baixo volume de distribuição de um toxicante é a ligação a proteínas plasmáticas. Algumas moléculas têm a capacidade de se ligar fortemente às proteínas plasmáticas e, assim, permanecem no sangue e são lentamente distribuídas aos tecidos. Logo, a ligação às proteínas plasmáticas é bastante importante para avaliar o volume de distribuição de um tóxico (DEVLIN, 2002; CASARETT; DOULL, 2012). Dentre as proteínas plasmáticas capazes de se ligar a fármacos, conforme discutido na Unidade 1, e agentes tóxicos, a albumina merece destaque devido a sua elevada concentração no sangue. A albumina é a proteína plasmática em maior concentração no sangue e liga-se fortemente a determinados medicamentos e agentes toxicantes (GUYTON; HALL, 2017). Outro fator importante associado à distribuição de agentes tóxicos consiste nas barreiras biológicas. Estas barreiras são importantes à medida que possuem uma capacidade seletiva no que se refere à passagem de fármacos ou agentes tóxicos. Você já ouviu falar da barreira hematoencefálica (que separa o sistema nervoso central do sangue) e da barreira placentária (que separa a circulação materna do feto)? Não? Ambas possuem função e estrutura semelhantes. O nosso encéfalo é considerado um “órgão nobre”, portanto, não são todas as substâncias que são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica (BHE) e chegar até ele. Isso inclui fármacos e agentes tóxicos. O link a seguir é de um artigo que explica como acontece essa permeabilidade seletiva da BHE. Link: http://crliquor.com.br/2017/10/26/o- que-e-a-barreira-hematoencefalica/. DICAS 96 UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE FIGURA 10 – BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA (BHE) FONTE: Ovalle e Nahirney (2014, p. 114) Após ser distribuído pelo organismo, o agente tóxico exercerá sua ação no tecido-alvo, como veremos posteriormente. De qualquer forma, agindo mais ou menos intensamente por um período maior ou menor de tempo, de maneira geral, o agente tóxico tenderá a ser eliminado do organismo (CASARETT; DOULL, 2012). Para isso, ele poderá sofrer inúmeros processos de transformações químicas que visam, justamente, facilitar a sua eliminação. Estes processos são chamados de biotransformação ou metabolização. Vamos definir o que é a biotransformação (metabolização)? TÓPICO 3 | CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA 97 A biotransformação (metabolização) é toda alteração evidenciada na estrutura química do agente tóxico no organismo. Estas transformações são catalisadas por reações enzimáticas, em sua maioria. Contudo, algumas substâncias podem sofrer reações não enzimáticas com o objetivo de serem eliminadas, mas isso ocorre de maneira mais rara (RANG; DALE, RITTER, 2008). As enzimas que realizam esses processos encontram-se distribuídas por todo o organismo, mas o local de maior concentração enzimática é o tecido hepático (fígado). Estas reações enzimáticas de metabolização podem ser classificadas em reações de fase I e reações de fase II (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016). Dentro do conceito de toxicocinética, vimos que um dos fatores envolvidos na ação de um toxicante é seu coeficiente de partição óleo/água, mas o que isso quer dizer exatamente? Isso significa que toxicantes com maior afinidade pela água, ou seja, hidrofílicos, serão eliminados mais facilmente, enquanto toxicantes com maior afinidade por lipídios, ou seja, lipofílicos, serão mais dificilmente eliminados (RANG; DALE, RITTER, 2008). Desta maneira, as reações de biotransformação visam facilitar a eliminação destes agentes toxicantes, fazendo com que substâncias lipofílicas, por ação destas reações, se tornem mais hidrofílicas e, consequentemente, sejam eliminadas (GOODMANN; GILMAN, 2019). Entretanto, neste processo, alguns metabólitos provenientes destas reações podem tornar-se ainda mais tóxicos que o composto original (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Isso pode ser um problema em termos de toxicidade. A figura a seguir demonstra as diferentes reações de fase I e fase II neste processo de biotransformação. FIGURA 11 – BIOTRANSFORMAÇÃO HEPÁTICA FONTE: <http://nutricao.educacaofisicaa.com.br/2018/10/3-fases-da-destoxificacao hepatica. html>. Acesso em: 7 dez. 2019. 98 UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE Este complexo sistema enzimático que envolve as reações de fase I e fase II é chamado de Citocromo P450. Em inglês é denominado CYP450. Consiste em um sistema enzimático que corresponde à ação sequencial de uma série de enzimas, neste caso, visam à eliminação do fármaco. Este sistema enzimático CYP450 encontra-se expresso no fígado e qualquer substância que seja ingerida por via oral sofrerá a ação deste complexo sistema (GOODMANN; GILMAN, 2019). Atenção, caro acadêmico! Alguns fármacos (medicamentos) ou óleos são administrados pela boca, mas de maneira sublingual. Estes fármacos/óleos não sofrem ação do CYP450, apesar de sua administração ser considerada via oral, a molécula não chega até a veia porta para que seja metabolizada pelo fígado (GOODMANN; GILMAN, 2019). A ação desse sistema (CYP450) é denominada fenômeno de primeira passagem ou metabolismo de primeira passagem, conforme você já aprendeu na Unidade 1 sobre farmacologia. Na figura a seguir, você pode ver algumas reações de fase I e a reação de conjugação presente na fase II (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016). FIGURA 12 - REAÇÕES DE FASE I E FASE II – BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS OU TÓXICOS FONTE: Whalen, Finkel e Panavelil (2016, p. 14). Entretanto, alguns fatores são capazes de alterar a biotransformação destes agentes tóxicos. Estes fatores são denominados fatores internos e externos (RANG; DALE, 2008). O esquema a seguir torna mais fácil compreender estes fatores. TÓPICO 3 | CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA 99 FIGURA 13 – FATORES QUE INTERFEREM NA BIOTRANSFORMAÇÃO FONTE: <https://slideplayer.com.br/slide/10313053/>. Acesso em: 7 dez. 2019. Fatores internos parecem ser mais claros de entender, por exemplo: japoneses possuem menor capacidade de biotransformar o álcool, em decorrência de menor expressão de enzimas capazes de metabolizá-lo, como a aldeído desidrogenase (GOEDDE et al., 1992). Também se sabe que mulheres possuem menor expressão de enzimas que participam desta metabolização (CISA, 2015). Com relação aos fatores externos, o que são indução e inibição enzimática exatamente? A indução enzimática é o processo em que se observa um aumento no tempo de biotransformação de um fármaco ou agente tóxico. Como isso acontece e quais são os indutores enzimáticos? Dentre os indutores enzimáticos podemos citar vários exemplos, como os hormônios esteroidais, inseticidas clorados, barbitúricos e o álcool (RANG; DALE, 2008). Estas substâncias são capazes de induzir o aumento da expressão de algumas enzimas do complexo enzimático CYP450, logo, as substâncias fazem com que os fármacos ou tóxicos sejam degradados mais rapidamente. Além disso, a interação entre indutores enzimáticos pode alterar a metabolização de determinados fármacos, é o que verificamos, por exemplo, quando acontece a ingestão de álcool e fármacos (GOODMANN; GILMAN, 2019). Outra forma de indução enzimática acontece entre fármacos que utilizam o mesmo sistema CYP450, é o caso do uso concomitante do antibiótico rifampicina e do anticoagulante varfarina. Nesta situação, a rifampicina age como indutor enzimático, aumentando a metabolização da varfarina e, consequentemente, reduzindo seu efeito. Assim, um ajuste da dose de varfarina se faz necessário (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). 100 UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE A inibição enzimática é exatamente o inverso da indução, ou seja, a utilização de determinadas substâncias capazes de promover a inibição de enzimas do CYP450 é capaz de reduzir a biotransformação de determinados fármacos ou toxicantes e assim prolongar o tempo de ação destas substâncias no organismo. Várias substâncias podem ser consideradas inibidores enzimáticos, mas podemos citar como exemplo mais clássico o dissulfiram, substância que inibe a enzima aldeído desidrogenase (que não faz parte do CYP450). Este medicamento, conhecido pelo nome comercial de antabuse®, era utilizado para o tratamento de etilistas (alcoólatras), pois o consumo de álcool na presença deste medicamento aumentava os níveis de aldeído, substância responsável pelos efeitos deletérios do álcool, ou seja, a popular “ressaca” (JERÓNIMO et al., 2009). Dessa forma, o consumo de álcool em indivíduos que faziam uso desse medicamento prolongava os efeitos toxicantes do álcool, como náusea, vômito e hipotensão e o indivíduo, em função do mal-estar, muitas vezes abandonava o consumo do álcool. Este efeito na história da farmacologia ficou conhecido como efeito dissulfiram ou antabuse (RANG; DALE, 2008). Por fim, discutiremos sobre a última etapa pertencente à toxicocinética: a excreção. A excreção consiste no processo de eliminação de uma substância (agente tóxico) do organismo (GOODMANN; GILMAN, 2019), sendo realizada por diferentes vias, e como havíamos comentado na biotransformação, na maioria das vezes esta excreção acontece tornando os metabólitos produtos mais hidrossolúveis (polares). As principais vias de excreção são as vias urinárias, fecal e pulmonar, sendo a última a responsável pela excreção de gases. Além das principais vias, a excreção de fármacos e toxicantes pode ocorrer pelo suor, saliva, lágrimas e também pelo leite materno, assim como ocorre com os fármacos. A seguir, você pode observar um esquema que demonstra os principais sistemas excretores de fármacos e agentes tóxicos (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; RANG; DALE, 2008). TÓPICO 3 | CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA 101 FIGURA 14 – PRINCIPAIS SISTEMAS EXCRETORES DE FÁRMACOS E TOXICANTES FONTE: O autor Alguns conceitos relacionados à toxicocinética são bastante importantes para podermos seguir nosso raciocínio, são os conceitos de meia-vida e depuração (clearance); estes são parâmetros biológicos relacionados com a eliminação do agente tóxico (GOODMANN; GILMAN, 2019). A meia-vida consiste no tempo necessário para que a concentração plasmática (sangue) de determinado toxicante se reduza à metade (50%), após a sua completa absorção e distribuição. A depuração (clearance), por sua vez, é a capacidade do organismo em promover a eliminação de uma substância do plasma (sangue) (RANG; DALE, 2008). A depuração tem a participação de dois órgãos principais: o fígado e os rins. O fígado depura uma substância metabolizando-a e excretando-a através da vesícula biliar em direção ao sistema digestório, enquanto o rim depura uma substância eliminando-a através da urina (GUYTON; HALL, 2017). Assim, terminamos os conceitos associados à toxicocinética, vamos então discutir sobre a toxicodinâmica? 102 UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE 2.2 TOXICODINÂMICA Nesse item discutiremos como um agente tóxico é capaz de agir em um organismo, a isto chamamos de toxicodinâmica. A toxicodinâmica tem a finalidade de estudar os mecanismos de ação do toxicante sobre sistemas biológicos através de uma análise molecular e também bioquímica. Os dados proporcionados pela toxicodinâmica são fundamentais, pois são capazes de: • Estimar a capacidade de um agente tóxico ocasionar efeitos deletérios sobre determinada população, o que denominamos avaliação de risco. • Propor procedimentos de prevenção ao dano do agente tóxico e também estabelecer estratégias de tratamento. • Desenvolver produtos que se adequem ou sejam mais específicos à espécie de interesse, como no desenvolvimento de pesticidas (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Vale ressaltar que a avaliação da toxicidade de determinado agente pode ser classificada como aguda ou crônica. A intoxicação aguda consiste em uma única exposição ou a exposição por diversas vezes a um agente tóxico em um período de até 24 horas. Já a intoxicação crônica é decorrente de várias exposições repetidas ao agente tóxico em um período que se prolonga por meses ou até mesmo anos (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Geralmente, a toxicologia experimental utiliza-se de ensaios de intoxicação aguda a fim de avaliar o potencial tóxico de determinada substância. Para isso, utiliza alguns parâmetros conhecidos como DL50 (ou dose letal 50%) e DL10 (ou dose letal 10%), que correspondem às doses capazes de matar 50% e 10%, respectivamente, de animais utilizados nestes ensaios toxicológicos (CASARETT; DOULL, 2012). Entretanto, não só de letalidade são feitos os ensaios toxicológicos! Ainda, através destes ensaios, pode-se determinar as doses efetivas, denominadas como DE50 e DE90, ou seja, as doses capazes de promover os efeitos esperados em 50% e 90% dos animas, respectivamente (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Estes testes, nos quais se obtêm estes valores, são extremamente importantes, principalmente quando se avalia a eficácia e a toxicidade de fármacos. Através destes valores somos capazes de determinar outros índices importantes, como o índice terapêutico (IT) e a margem de segurança (MS) de um fármaco. Vamos olhar na fórmula como eles são calculados: TÓPICO 3 | CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA 103 FIGURA 15 – CÁLCULO DO IT E DA MS DE UM FÁRMACO/ AGENTE TOXICANTE FONTE: Oga e Batistuzzo (2008, p. 29) Podemos observar na fórmula que quanto maior for o IT e a MS de uma substância, menos tóxica será esta substância. 2.3 MECANISMOS GERAIS DE INTERAÇÃO DO TOXICANTE Agora que vimos como os índices relacionados à segurança de uso de um toxicante são calculados, vamos entender como estes toxicantes agem sobre o organismo de maneira direta. Existem várias formas pelas quais eles podem agir, para ficar mais didático dividiremos estes mecanismos de ação em itens. 2.3.1 Interação com receptores Receptores são proteínas capazes de se ligarem aos agentes toxicantes e assim, desencadear o seu efeito. Localizam-se na membrana, citoplasma ou núcleo da célula-alvo. A ligação do agente toxicante ou fármaco a estes receptores é capaz de induzir respostas fisiológicas nos órgãos-alvo, que de acordo com a interação ligante-receptor podem ser mais rápidas ou mais lentas (RANG; DALE; RITTER, 2008). Por exemplo, ligantes que se ligam a receptores do tipo canal iônico desencadeiam respostas mais rápidas que ligantes que se ligam a receptores nucleares que ocasionam sua resposta através da transcrição genética, um mecanismo lento (RANG; DALE; RITTER 2008). Estes diferentes tipos de receptores e suas velocidades de ativação estão expressos na figura a seguir. 104 UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE FIGURA 16 – TIPOS DE RECEPTORES DE FÁRMACOS/ AGENTES TÓXICOS FONTE: Whalen, Finkel e Panavelil (2016, p. 26) Agentes toxicantes/fármacos são capazes de agir como agonista ou antagonista destes receptores, podendo ocasionar ou não resposta fisiológica. Quando agem como agonistas destes receptores, ou seja, os estimulam, desencadeiam resposta, entretanto, quando agem como antagonistas destes receptores, os bloqueiam, não desencadeando resposta (RANG; DALE, RITTER, 2008). Isso fica bem fácil de entender quando olhamos a figura a seguir. FIGURA 17 – LIGAÇÃO AGONISTA/ ANTAGONISTA AO RECEPTOR FONTE: Os autores Esses mecanismos são bem claros quando falamos de toxicidade de medicamentos. Retomaremos esses conceitos na próxima unidade, quando discutiremos a área da toxicologia. TÓPICO 3 | CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA 105 2.3.2 Interferência nas funções e membranas excitáveis Caro acadêmico, você já conhece a importância da membrana plasmática de uma célula e sabe que a manutenção da integridade e da função fisiológica desta membrana é fundamental para a estabilidade celular e, consequentemente, ao tecido. Determinados agentes tóxicos podem interferir nesta estabilidade da membrana, justamente por alterar a função. Um exemplo são agentes tóxicos que agem bloqueando os canais de sódio (Na+) das membranas dos axônios dos neurônios, alterando, assim, a função fisiológica desta célula (GUYTON; HALL, 2017). Você já ouviu falar de um peixe chamado Baiacu? Este peixe produz uma substância tóxica chamada tetrodotoxina. A substância possui a capacidade de alterar a permeabilidade da membrana axonal do neurônio ao Na+, bloqueando os canais do íon. Como consequência do bloqueio, o indivíduo tem uma fraqueza muscular acentuada que pode evoluir para paralisia e morte (NELSON; COX, 2011). Outra substância capaz de interferir em membranas excitáveis é a toxina botulínica, que comentamos no Tópico 2. Na figura a seguir, você pode ver o peixe Baiacu, que possui a capacidade de inflar-se quando ameaçado. FIGURA 18 – BAIACU FONTE: <https://www.portaldosanimais.com.br/informacoes/caracteristicas-do-peixe-baiacu/>. Acesso em: 7 dez. 2019. 2.3.3 Inibição da fosforilação oxidativa Antes de iniciarmos nossa discussão, leia o poema a seguir: A MAIOR TRAGÉDIA DE NOSSAS VIDAS Morri em Santa Maria hoje. Quem não morreu? Morri na Rua dos Andradas, 1925. Numa ladeira encrespada de fumaça. 106 UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE A fumaça nunca foi tão negra no Rio Grande do Sul. Nunca uma nuvem foi tão nefasta. Nem as tempestades mais mórbidas e elétricas desejam sua companhia. Seguirá sozinha, avulsa, página arrancada de um mapa. A fumaça corrompeu o céu para sempre. O azul é cinza, anoitecemos em 27 de janeiro de 2013. As chamas se acalmaram às 5h30, mas a morte nunca mais será controlada. Morri porque tenho uma filha adolescente que demora a voltar para casa. Morri porque já entrei em uma boate pensando como sairia dali em caso de incêndio. Morri porque prefiro ficar perto do palco para ouvir melhor a banda. Morri porque já confundi a porta de banheiro com a de emergência. Morri porque jamais o fogo pede desculpas quando passa. Morri porque já fui de algum jeito todos que morreram. Morri sufocado de excesso de morte; como acordar de novo? O prédio não aterrissou da manhã, como um avião desgovernado na pista. A saída era uma só e o medo vinha de todos os lados. Os adolescentes não vão acordar na hora do almoço. Não vão se lembrar de nada. Ou entender como se distanciaram de repente do futuro. Mais de duzentos e quarenta jovens sem o último beijo da mãe, do pai, dos irmãos. Os telefones ainda tocam no peito das vítimas estendidas no Ginásio Municipal. As famílias ainda procuram suas crianças. As crianças universitárias estão eternamente no silencioso. Ninguém tem coragem de atender e avisar o que aconteceu. As palavras perderam o sentido. (Fabrício Carpinejar) TÓPICO 3 | CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA 107 O poema é do poeta gaúcho Fabrício Carpinejar e foi retirado do seu blog. FONTE: <http://carpinejar.blogspot.com/2013/01/a-maior-tragedia-de-nossas-vidas.html>. Acesso em: 1º mar. 2020. Todos lembram da tragédia da boate Kiss que aconteceu em Santa Maria no dia 27 de janeiro de 2013. A toxicologia forense também teve participação direta na elucidação desta tragédia, elucidando o agente causador para que isto nunca mais aconteça. Como você deve lembrar, caro acadêmico, o motivo principal das mortes dos jovens foi a espuma tóxica desprendida pelo revestimento acústico da boate quando ela se incendiou. Esta espuma ao se queimar liberou o gás cianeto. Este gás é capaz de bloquear a oferta de oxigênio aos tecidos, através da inibição da fosforilação oxidativa, um processo bioquímico componente da cadeia respiratória celular, capaz de fornecer energia (ATP) para a célula. Ao bloquear a cadeia respiratória, a célula deixa de usar oxigênio e morre (INTERTOX, 2017). Agentes toxicantes podem agir, ainda, de outras maneiras e exercer seus efeitos tóxicos, tais como a complexação com biomoléculas (enzimas, proteínas, lipídios e ácidos nucleicos), inativando-as – como exemplo de inativação de enzimas podemos citar os inseticidas organofosforados – além de alterar a homeostase do cálcio, um importante íon que regula diversas funções celulares. 108 UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE LEITURA COMPLEMENTAR EXPOSIÇÃO HUMANA A MERCÚRIO: SUBSÍDIOS PARA O FORTALECIMENTO DAS AÇÕES DE VIGILÂNCIA EM SAÚDE Priscila Campos Bueno Juliana Carvalho Rodrigues Alysson Feliciano Lemos Fabiana Godoy Malaspina Carolina Teru Matsui Daniela Buosi Rohlfs Resumo Este artigo apresenta a situação de notificação e cadastramento de informações sobre populações expostas ao mercúrio, nos sistemas de informação SISSOLO e SINAN. O mercúrio é encontrado sob três formas: mercúrio elementar, mercúrio inorgânico e mercúrio orgânico. Em decorrência de suas propriedades foi incorporado ao processo produtivo de diversas atividades, dentre as quais se destacam os garimpos de ouro. Desde a Antiguidade é possível encontrar relatos sobre seus impactos negativos à saúde humana e apesar da grande quantidade de estudos acadêmicos sobre essa questão, a notificação de intoxicações por mercúrio, bem como o cadastramento de áreas contaminadas, é muito baixa. É fundamental que haja uma conscientização acerca da importância da inserção das informações nos sistemas de informação para que sejam criados subsídios para a tomada de decisão e o fortalecimento da vigilância em saúde de populações expostas ao mercúrio. Palavras-chave: Mercúrio. Intoxicação por mercúrio. Exposição ambiental. INTRODUÇÃO O mercúrio, único metal que se apresenta em estado líquido sob condições normais de temperatura e pressão no ambiente, apresenta-se em três formas, denominadas “espécies”: mercúrio elementar, mercúrio inorgânico e mercúrio orgânico. Em decorrência de suas características, como lipossolubilidade, possibilidade de atravessar as barreiras hematoencefálica e placentária, e efeito teratogênico, os compostos organomercuriais são os mais relevantes do ponto de vista toxicológico. Alguns microrganismos e processos naturais podem alterar o mercúrio no ambiente de uma forma para outra. A alteração de compostos orgânicos de mercúrio para o metilmercúrio merece destaque devido a sua característica de bioacumulação em peixes de água doce e salgada, além de mamíferos marinhos, atingindo níveis superiores aos encontrados no ambiente. Sua introdução nos ecossistemas pode se dar de forma natural ou decorrente da atividade humana. Para a primeira, o principal aporte está relacionado à precipitação dos vapores de mercúrio, erupções vulcânicas e evaporação dos corpos hídricos, e as formas mais TÓPICO 3 | CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA 109 encontradas são o mercúrio metálico, sulfeto de mercúrio, cloreto de mercúrio e metilmercúrio. As fontes antropogênicas de mercúrio podem ser decorrentes de atividades de mineração, notadamente do ouro, processos industriais, queima de combustíveis fósseis, produção de cimento, incineração de produtos químicos, de serviços de saúde e resíduos urbanos. Atualmente, os níveis de mercúrio na atmosfera são entre 3 a 6 vezes superiores aos níveis anteriores à industrialização. Conhecido pelo homem desde a Antiguidade, o mercúrio era amplamente utilizado, inclusive como remédio, uma vez que suas características deletérias eram desconhecidas. Relatos dos sintomas aparecem em 370 a.C. por Hipócrates, que observou o quadro de cólicas abdominais em trabalhadores que extraíam metais. A primeira legislação de proteção à saúde dos trabalhadores para doenças provocadas pelo mercúrio aparece no século XVII. No século XX ocorreu o Mal de Minamata, no qual o mercúrio era utilizado como catalisador em uma fábrica de acetaldeído e de cloreto de vinila, que despejava seus resíduos no estuário que chegava à Baía de Minamata. Foi observado um conjunto de sintomas e sinais de intoxicação grave derivado da exposição da população pela ingestão de peixes e outros frutos do mar que continham elevados teores de metilmercúrio. O caso forneceu importante acervo de informações sobre manifestações clínicas e características epidemiológicas da intoxicação mercurial, servindo como um marco para a mobilização de segmentos organizados da sociedade civil, em diferentes partes do mundo, inclusive no Brasil. Determinados grupos populacionais merecem especial atenção no que se refere à exposição ao mercúrio pelo fato de possuírem maiores probabilidades de exposição a níveis perigosos do mercúrio ou, em função de serem portadores de condições biológicas ou patológicas, podem exacerbar os efeitos da intoxicação. Entre eles estão os trabalhadores expostos ocupacionalmente ao mercúrio; as populações vizinhas a fontes de poluição por mercúrio; as populações de regiões com contaminação por mercúrio (em especial as ribeirinhas e indígenas) que têm o pescado como fonte principal de proteínas; as gestantes, lactantes e crianças. A exposição ocupacional está ligada ao ambiente de trabalho, como mineração e indústrias geralmente associadas aos garimpos, fábricas de cloro-soda e de lâmpadas fluorescentes. Trata-se de uma contaminação pelas vias respiratórias, que atinge o pulmão e o trato respiratório, podendo ser identificada e quantificada pela dosimetria do mercúrio na urina. A exposição ambiental, por sua vez, é provocada pela dieta alimentar, comumente pela ingestão de peixes, e afeta diretamente a corrente sanguínea, provocando problemas no Sistema Nervoso Central. O processo produtivo do ouro causa a exposição direta dos trabalhadores ao mercúrio metálico nos ambientes de trabalho e a exposição indireta da população em geral que esteja próxima às áreas contaminadas. O processo de metilação nos sedimentos dos rios contamina os peixes e demais organismos da biota, gerando um perigo potencial de exposição ao metilmercúrio para toda a população. Estima-se que, no mundo, 80 a 100 milhões de pessoas dependem da atividade de mineração para sobreviver. Os garimpeiros artesanais podem ser considerados como o grupo populacional mais diretamente exposto ao mercúrio, e, como usualmente esse processo é realizado no interior de suas residências, próximos a familiares e outras pessoas, também podem ser considerados 110 UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE populações expostas, tendo como principal via de exposição a inalação do vapor de mercúrio metálico. No que se refere à exposição ocupacional, merecem destaque, ainda, os trabalhadores das indústrias de cloro-soda e eletroeletrônica. Nesta última, a liberação do mercúrio utilizado em conjunto com o produto final reforça a possibilidade de exposição de populações vizinhas às áreas industriais. Dentre as populações que sofrem o maior impacto relacionado à contaminação ambiental por mercúrio estão aquelas que se alimentam de peixes contaminados por mercúrio, especialmente as comunidades ribeirinhas, incluindo aí as indígenas. Merecem destaque as populações ribeirinhas da Bacia Amazônica, dependentes do consumo de peixe, que pode ser de aproximadamente 200 gramas por dia. O limite máximo de mercúrio total estabelecido pela WHO em peixes (0,5 µg/g) deve ser usado considerando uma ingestão máxima de 400 gramas semanais de peixe e/ou produtos de pescado. Vale destacar que para os grupos considerados de maior vulnerabilidade (gestantes, lactantes e recém-nascidos), os fatores citados não oferecem segurança. Gestantes, lactantes e recém-nascidos apresentam determinadas particularidades. Por atravessarem a barreira placentária, os compostos orgânicos de mercúrio da mãe são transportados ao feto. Oxidam-se no sangue do embrião e, sem possibilidade de eliminação, podem causar sérios danos, principalmente em nível neurológico. Durante a lactação, o mercúrio transportado pelo leite materno sofre intensa absorção pelo organismo dos bebês. Seu rim imaturo promove uma baixa excreção do contaminante, que atinge altas taxas de concentração. O desenvolvimento incompleto da barreira hematoencefálica faz com que grande proporção do contaminante atinja o cérebro, perturbando o desenvolvimento do Sistema Nervoso Central. O objetivo deste artigo é apresentar dados consolidados sobre o cadastramento de áreas com populações expostas ao mercúrio no Sistema de Informação de Vigilância em Saúde de Populações Expostas a Solo Contaminado (SISSOLO) e a notificação destes casos no Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN). METODOLOGIA O SISSOLO é um sistema de informação que tem como objetivo servir como instrumento para subsidiar as ações da vigilância em saúde, por meio do cadastro de áreas com populações expostas ou potencialmente expostas a contaminantes químicos. As informações inseridas no SISSOLO são levantadas por meio de uma ficha composta por 40 campos divididos em cinco blocos que compreendem a localização, a caracterização da área, a descrição da população potencialmente exposta, informações sobre a água e informações gerais. Essas informações são coletadas e inseridas no sistema por profissionais das Secretarias Estaduais e Municipais de Saúde, considerando o critério de priorização de cadastramento adotado por cada estado. O SINAN é um sistema de informação alimentado, principalmente, pela notificação e investigação de casos de doenças e agravos que constam da lista nacional de doenças de notificação compulsória (Portaria GM/MS nº 2325, de 8 de dezembro de 2003). Sua utilização contribui para a identificação da realidade epidemiológica de determinadas áreas geográficas. TÓPICO 3 | CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA 111 O SINAN possui uma ficha específica para o cadastramento de intoxicações exógenas, que permite que sejam notificados os casos relacionados a metais, dentre os quais o mercúrio. Foram analisados dados contidos nestes sistemas de informação no âmbito da saúde: SISSOLO e SINAN, no intervalo de 2004 a 2011 e 2006 a 2011, respectivamente. FONTE: BUENO, P. C. et al. Exposição humana a mercúrio: subsídios para o fortalecimento das ações de vigilância em saúde. Cad. Saúde Colet., Rio de Janeiro, v. 19, n. 4, p. 443-447, 2011. Disponível em: http://www.cadernos.iesc.ufrj.br/cadernos/images/csc/2011_4/artigos/csc_ v19n4_443-447.pdf. Acesso em: 12 mar. 2020. 112 RESUMO DO TÓPICO 3 Neste tópico, você aprendeu que: • A toxicocinética fundamenta-se em determinados conceitos básicos como: - Passagem de substâncias através de membranas - Absorção - Distribuição - Metabolização - Excreção. • A toxicodinâmica fundamenta-se em determinados conceitos básicos como: - Intoxicação aguda e crônica - Cálculo do IT e MS de um agente toxicante - Interação com receptores. • Agentes toxicantes exercem seus efeitos por determinados mecanismos gerais de intoxicação através de: - Interferência nas funções e membranas excitáveis - Inibição da fosforilação oxidativa - Complexação com biomoléculas. Ficou alguma dúvida? Construímos uma trilha de aprendizagem pensando em facilitar sua compreensão. Acesse o QR Code, que levará você ao AVA, e veja as novidades que preparamos para seu estudo. CHAMADA 113 1 Qual é o principal sistema enzimático hepático diretamente relacionado com a metabolização (biotransformação) de agentes toxicantes? (a) ( ) CYS 290. (b) ( ) Fosfolipase. (c) ( ) CYP450. (d) ( ) NADH. (e) ( ) CYP3A4. 2 A absorção de agentes tóxicos (toxicantes) pode acontecer por diferentes vias e consiste na passagem deste agente para a circulação sanguínea, fazendo com que ele se distribua pelo organismo e atinja o tecido-alvo. A forma de absorção utilizada pelos usuários de drogas injetáveis é: (a) ( ) Absorção oral. (b) ( ) Absorção dérmica. (c) ( ) Absorção parenteral. (d) ( ) Absorção peritoneal. (e) ( ) Nenhuma das respostas anteriores. 3 O sangue possui diversas proteínas plasmáticas que exercem inúmeras funções, desde eventos associados à coagulação, atividade enzimática, manutenção da osmolaridade celular, entre outras. Entretanto, uma proteína plasmática, em função de sua elevada concentração plasmática, tem grande importância ao ligar-se a fármacos e agentes toxicantes. Esta proteína é a(o): (a) ( ) Alfa-1- Glicoproteína ácida. (b) ( ) Glicogênio. (c) ( ) Insulina. (d) ( ) Conexina. (e) ( ) Albumina. 4 O índice terapêutico capaz de avaliar a toxicidade de um fármaco é bastante importante e deve ser considerado durante o desenvolvimento deste fármaco. Este índice relaciona a DL50 e a DE50 de um fármaco. Considerando a mesma DL50 para um fármaco hipotético em estudo, podemos considerar que: (a) ( ) Se este fármaco apresentar DE50 elevada ele será mais seguro. (b) ( ) Se este fármaco apresentar DE50 elevada ele será menos seguro. (c) ( ) Se este fármaco apresentar DE50 igual a DL50 ele será seguro. (d) ( ) Um índice terapêutico baixo confere segurança ao fármaco. (e) ( ) Nenhuma das respostas anteriores. AUTOATIVIDADE 114 5 Meia-vida é um conceito bastante importante relacionado à toxicodinâmica de agentes tóxicos e fármacos. Este índice permite estabelecer a duração do efeito de um toxicante e também direciona a posologia de um fármaco. Meia-vida corresponde ao(à): (a) ( ) Tempo necessário para que a concentração plasmática de um toxicante se reduza a 25% após a sua completa absorção e distribuição. (b) ( ) Tempo necessário para que a concentração plasmática de um toxicante se reduza a 10% após a sua completa absorção e distribuição. (c) ( ) Capacidade do organismo em promover a eliminação de uma substância do plasma. (d) ( ) Tempo necessário para que a concentração plasmática de um toxicante se reduza a 50% após a sua completa absorção e distribuição. (e) ( ) Alteração na estrutura do toxicante evidenciada por ação enzimática. 115 UNIDADE 3 TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM A partir do estudo desta unidade, você será capaz de: • compreender o objeto de estudo da toxicologia social; • entender o que são drogas em lícitas e ilícitas; • classificar os diferentes tipos de drogas ilícitas; • elencar critérios para a dependência de drogas; • discorrer sobre os diferentes mecanismos de ação das drogas ilícitas; • compreender o objeto de estudo da toxicologia de medicamentos; • entender o mecanismo de ação de barbitúricos e benzodiazepínicos (BDZs); • relacionar a toxicocinética e toxicodinâmica dos barbitúricos e BDZs; • compreender o objeto de estudo da toxicologia ocupacional; • entender como são estabelecidos os limites de exposição ocupacional; • compreender o que são doenças ocupacionais, como são avaliadas e esta- belecidas. PLANO DE ESTUDOS Esta unidade está dividida em três tópicos, sendo que em cada um deles, você encontrará atividades que o auxiliarão na compreensão dos conteúdos apresentados. TÓPICO 1 – TOXICOLOGIA SOCIAL TÓPICO 2 – TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS TÓPICO 3 – TOXICOLOGIA OCUPACIONAL 116 Preparado para ampliar seus conhecimentos? Respire e vamos em frente! Procure um ambiente que facilite a concentração, assim absorverá melhor as informações. CHAMADA 117 TÓPICO 1 TOXICOLOGIA SOCIAL UNIDADE 3 1 INTRODUÇÃO Prezado acadêmico! Qual é a fronteira que existe entre drogas lícitas e ilícitas? Qual é a linha que separa o “uso recreativo” de determinada droga lícita ou ilícita para uma vida de completa escravidão ao vício? O que leva algumas pessoas a procurar as drogas? O que a neurociência e a psicologia são capazes de nos explicar sobre a adicção (vício)? Apesar da evolução científica sobre os mecanismos relacionados à adicção e da evolução da psicologia no que se refere aos fatores determinantes para que o indivíduo busque a droga, muitas perguntas ainda ficarão sem resposta ao término do nosso livro didático. Atualmente, muito se discute sobre a legalização do uso de determinadas drogas, e nosso objetivo aqui não é discorrer sobre o mérito dessa questão bastante controversa. Entretanto, o malefício que as drogas podem ocasionar no organismo dos indivíduos e suas consequências psicológicas, psiquiátricas, físicas, emocionais, financeiras, entre outras, são amplamente divulgadas e constatadas pela ciência. Dentro deste contexto, a toxicologia social visa abordar o uso de drogas pelo indivíduo inserido a esta mesma sociedade que acarretará no custo social desencadeado por este indivíduo, capaz de prejudicar a si mesmo e a própria sociedade na qual ele se encontra, de maneira ampla. A toxicologia social visa justamente aprofundar o estudo relacionado ao consumo de diferentes drogas de uso recreativo ou medicamentoso, visando elucidar o mecanismo de ação dessas drogas, sua toxicocinética e até mesmo o impacto social que elas são capazes de ocasionar. Caro acadêmico, a droga circunda a nossa vida, quer seja numa esquina qualquer, num ambiente social ou até mesmo em nosso estudo/trabalho! Você já deve ter visto na internet, jornais ou noticiários, notícias sobre a apreensão ou descoberta e desenvolvimento de novas drogas, com potencial tóxico cada vez maior. Nosso objetivo aqui não é descrever, relatar e avaliar cada droga, seu uso e potencial tóxico, pois mesmo que conseguíssemos abordar desta forma, novas UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL 118 drogas surgirão durante esta tarefa! Neste tópico, visamos dar a você, acadêmico, um conhecimento generalizado sobre as drogas mais utilizadas do ponto de vista social e assim possibilitar que você tenha conhecimento sobre suas origens e malefícios, não adentrando no embate vigente sobre descriminalização de certas drogas ou internação compulsória. No link a seguir, você possui seis histórias que relatam o desespero, a esperança e o recomeço de dependentes de drogas que ainda travam uma longa batalha contra o crack. Estas histórias servem de inspiração para todos nós! Acesse: https://g1.globo.com/ciencia-e-saude/noticia/desespero- esperanca-e-recomeco-6-historias-de-luta-contra-o-crack.ghtml. Bom estudo! 2 TOXICOLOGIA SOCIAL O entendimento da toxicologia social deve ser associado à área de estudo da toxicologia que avalia os efeitos relacionados ao uso não medicamentoso e nem terapêutico de fármacos ou drogas capazes de ocasionar prejuízos não somente ao indivíduo, como também à sociedade. Fármacos podem ser considerados “drogas”? (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). De acordo com Oga, Camargo e Batistuzzo (2008), fármacos são substâncias possuidoras de uma estrutura química definida, capazes de, quando em contato ou introduzida em um sistema biológico, ocasionar modificação de uma ou mais funções. Já, de acordo com o mesmo autor, droga caracteriza-se em matéria-prima animal, vegetal ou mineral possuidoras de um ou mais fármacos. Dentro desse contexto, fármacos podem ser considerados drogas, mas abordaremos essa visão de maneira mais detalhada no próximo tópico! A definição atualmente aceita no que se refere à droga foi proposta pela Organização Mundial de Saúde (OMS) em 1993, analisada dentro de um contexto biológico no qual “droga é toda substância natural ou sintética que introduzida no organismo vivo, pode modificar uma ou mais de suas funções” (LIMA, 2013, p. 25). Do ponto de vista legal, a lei brasileira determina como droga “as substâncias ou produtos capazes de causar dependência, assim especificados em lei ou relacionados em listas atualizadas periodicamente pelo Poder Executivo da União” (Lei nº 11.343, de 23 de agosto de 2006). TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL 119 Você quer ver esta lei, bem como seus artigos, que instituiu o Sistema Nacional de Políticas Públicas sobre Drogas – Sisnad? É só olhar o link a seguir! http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/_ato2004-2006/2006/lei/l11343.htm. DICAS Caro acadêmico, o fenômeno das drogas em nossa sociedade atinge proporções épicas, possuindo dimensões e consequências que podem ser analisadas tanto do ponto de vista individual ou de maneira coletiva no âmbito da sociedade como um todo, envolvendo milhões de dólares gastos em processos de tratamento e reabilitação de usuários e dependentes, bem como no combate ao tráfico. Além disso, apenas uma pequena parcela das pessoas afetadas pelo uso de drogas recebe tratamento adequado (BRASIL, 2006). Em virtude do entendimento por parte de nossa sociedade como droga sendo uma substância capaz de ocasionar dependência e que é comercializada de maneira ilegal e se relacionam a atividades ilícitas e perigosas, além de se relacionarem a determinados tabus e/ou mitos, no decorrer do nosso texto, quando nos referirmos a drogas, estaremos nos relacionando a essas substâncias. Assim, antes de discorrer sobre determinadas drogas, vamos classificá-las de duas formas: primeiramente em droga lícitas e ilícitas. De uma maneira bastante resumida, podemos classificar as drogas lícitas como aquelas que estão sob a proteção da lei, ou seja, podem ser livremente produzidas, comercializadas e distribuídas pela sociedade e devem obedecer a critérios médicos e/ou legislação para a sua prescrição e consumo. Podemos citar como exemplos destas drogas, determinados fármacos que devem ser obtidos sob prescrição médica (antidepressivos, ansiolíticos), bem como o tabaco (cigarro) e o álcool que só podem ser consumidos por maiores de 18 anos. As drogas ilícitas, por sua vez, são aquelas cujos processos de produção, comercialização e distribuição são proibidos pela legislação, além de não serem de aceitação social e constituem tráfico. Vale ressaltar que, independentemente de sua classificação em drogas lícitas ou ilícitas, ambas oferecem riscos à saúde do indivíduo e são capazes de promover fenômenos de tolerância e dependência em maior ou menor grau, não relacionado a essa classificação. Você entenderá mais claramente esses fenômenos de tolerância e dependência ainda neste tópico. As drogas podem ser classificadas de diversas maneiras, por exemplo, com relação aos seus compostos constituintes, grupamentos químicos, mecanismo UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL 120 de ação, entre outros. No nosso livro didático, as drogas que se relacionam ao contexto de toxicologia social e agem diretamente no sistema nervoso central (SNC) serão classificadas como drogas psicoativas. Esta classificação visa facilitar e orientar o nosso estudo no decorrer deste tópico. Vamos então ver como estas drogas psicoativas são classificadas? • Drogas depressoras: são drogas que agem de maneira a promover depressão do SNC e são capazes de diminuir a atividade encefálica, fazendo com que o indivíduo apresente redução da concentração, tensão emocional e também podem interferir na capacidade intelectual. Como exemplo deste grupo de drogas, podemos citar o álcool, os inalantes (cola) e os narcóticos (morfina). • Drogas estimulantes: são drogas que agem de maneira a aumentar a atividade encefálica, fazendo como que o indivíduo possua comportamentos característicos, como agitação, euforia, movimentos estereotipados, além da falta de sono. Como exemplo deste grupo de drogas, podemos citar a cocaína, as anfetaminas e a cafeína. • Drogas alucinógenas: drogas que são capazes de alterar a percepção do indivíduo, promovendo alterações visuais, aditivas e e/ou sensoriais. Como exemplo deste grupo de drogas, podemos citar o LSD, a maconha e o ecstasy. Esta classificação de drogas é amplamente utilizada e refere-se, como citado, à ação psicofarmacológica dessas substâncias. Nos links a seguir, você pode observar que vários serviços de saúde, como o IMESC (Instituto de Medicina Social e de Criminologia), do estado de São Paulo, o departamento de Psicobiologia da UNIFESP (Universidade Federal de São Paulo) e a Secretaria de Educação do governo do Paraná classificam as drogas desta forma. http://imesc.sp.gov.br/index.php/classificacao-das-drogas/ https://www2.unifesp.br/dpsicobio/drogas/classifi.htm http://www.quimica.seed.pr.gov.br/modules/conteudo/conteudo.php?conteudo=255. DICAS Como você deve ter reparado na classificação descrita anteriormente, a cafeína é classificada como droga estimulante. Então, aquele cafezinho diário pode ser considerado uma droga? Conforme já citado por Paracelso na unidade anterior, a diferença entre fármaco e veneno está na dose. TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL 121 Quer saber um pouco mais sobre a cafeína como “droga”? Pode dar uma “olhada” no artigo disponível no link a seguir: https://revistacafeicultura.com.br/?mat=25059. DICAS Outra classificação que a sociedade chama de “drogas de abuso” consiste justamente na capacidade de determinadas drogas induzir dependência e provocar síndromes de abstinência. Essas propriedades não são verificadas, por exemplo, em determinados fármacos e, logo, não são consideradas drogas de abuso. Vamos entender um pouco mais sobre o que é dependência e síndrome de abstinência? Então sigamos para o próximo item! 3 DEPENDÊNCIA, ABSTINÊNCIA, TOLERÂNCIA E FATORES DE RISCO PARA O USO DE DROGAS Primeiramente, caro acadêmico, necessitamos entender o conceito de dependência. Mesmo que você possa entender de maneira clara a dependência de determinado indivíduo a uma substância química (droga), a tarefa de conceituar esse fenômeno não é tão fácil quanto parece. Inicialmente, o conceito de dependência surgiu com as sociedades industrializadas, no início do século XIX; este conceito relacionava-se, principalmente, ao álcool e, posteriormente, estendeu-se aos opioides e demais substâncias capazes de exercer atividade no SNC (WHO, 2004). Entretanto, a ideia de dependência, apesar de ser “entendida” praticamente em todo o mundo, apresenta certo grau de variabilidade no que se refere à aplicação de conceitos e até mesmo critérios culturais quando tentamos conceituar a dependência (OMS, 2004). Para tentar minimizar essas dúvidas quando nos referimos à dependência, o CID-10 (Classificação Internacional de Doenças – 10ª Revisão Classificação dos Transtornos Mentais e do Comportamento) vem auxiliar-nos neste entendimento. Você já ouviu falar no CID-10? Não? Então o UNI a seguir vai nos explicar o que é esta classificação. UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL 122 O CID-10 Classificação Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde (também conhecida como Classificação Internacional de Doenças – CID 10) é publicada pela Organização Mundial de Saúde (OMS) e visa padronizar a codificação de doenças e outros problemas relacionados à saúde. A CID 10 fornece códigos relativos à classificação de doenças e de uma grande variedade de sinais, sintomas, aspectos anormais, queixas, circunstâncias sociais e causas externas para ferimentos ou doenças. A cada estado de saúde é atribuída uma categoria única à qual corresponde um código CID 10. FONTE: <https://www.medicinanet.com.br/cid10.htm>. Acesso em: 3 abr. 2020. INTERESSANTE De acordo com o CID-10, a dependência a substâncias pode ser classificada de acordo com seis critérios que transcrevemos no quadro a seguir: QUADRO 1 – CRITÉRIOS PARA DEPENDÊNCIA DE SUBSTÂNCIA NO CID-10 FONTE: OMS (2004, s.p.) Como você deve ter observado no primeiro parágrafo do quadro, o indivíduo deve ter apresentado pelo menos três desses critérios em um período de doze meses. Dentre estes seis critérios, vamos discorrer sobre dois deles com mais ênfase, uma vez que implicam conceitos que são importantes para o entendimento do assunto. Então, vamos observar com mais atenção o terceiro e o quarto critérios do quadro. TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL 123 O terceiro critério do quadro fala em abstinência fisiológica quando o uso da substância é interrompido ou reduzido. O que é abstinência fisiológica? A abstinência fisiológica é caracterizada pela presença de sinais e sintomas físicos que se manifestam quando o indivíduo para de usar a droga ou diminui de maneira abrupta o seu uso. Estes sinais e sintomas podem ser desde tênues tremores nas mãos, náuseas e vômitos até sintomas mais graves como o “delirium tremens” caracterizado por agitação psicomotora, insônia e agitação (CEBRID, s.d.). O quarto critério comenta sobre a evidência de tolerância. Vamos, então, entender o que é tolerância. Tolerância constitui-se na utilização de quantidades cada vez maiores de droga para se atingir o mesmo efeito, ou a utilização da mesma quantidade de droga produzindo efeitos menores (OMS, 2004). Os demais critérios do CID-10 para a caracterização da dependência são principalmente analisados sob o ponto de vista psicológico e não biológico, mas por que estes critérios são tão importantes para discutirmos toxicologia social? Estes critérios são importantes porque diferenciam o usuário do dependente. Vale ressaltar que nem todos os usuários de drogas tornam-se dependentes. Não existe uma fronteira nítida entre um indivíduo que optou inicialmente por usar a droga (usuário) e aquele que se tornou dependente. Sabe- se, atualmente, que existe um componente genético significativo em torno de 40- 60% de indivíduos usuários que se tornam dependentes, o que é extremamente significativo (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Entretanto, o que se sabe de maneira bastante estabelecida é a participação de fatores de risco na dependência, que podem ser observados na figura a seguir: UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL 124 FIGURA 1 – FATORES DE RISCO ENVOLVIDOS NA DEPENDÊNCIA FONTE: Adaptado de Oga, Camargo e Batistuzzo (2008, p. 336) Conforme podemos observar na figura anterior uma série de fatores pertinentes ao conjunto droga, ambiente e usuário/dependente, são capazes de possibilitar e determinar o padrão de uso da droga, caracterizando a dependência (TARGINO; HAYASIDA, 2018). Assim, uma vez que entendemos determinados conceitos importantes para a compreensão da toxicologia social, tanto do ponto de vista biológico quanto psíquico, vamos entender como algumas drogas são capazes de agir no usuário/dependente? Vamos lá! 4 SISTEMA DE RECOMPENSA CEREBRAL (NÚCLEO ACCUMBENS – ÁREA TEGMANTAL VENTRAL) Apesar de saber que cada droga, ou grupo de drogas, possui um mecanismo de ação característico, de maneira geral, todas são capazes de agir sobre determinadas áreas cerebrais que chamamos de áreas de “recompensa cerebral” (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008. Essas áreas estão envolvidas com o que chamamos de reforço positivo, ou seja, quando estimulamos estas áreas com determinadas “drogas”, somos capazes de estimulá-las, ocasionando-nos prazer. Um importante neurotransmissor liberado nestas situações é a dopamina. Este neurotransmissor liberado nestas áreas encefálicas faz com que tenhamos vontade de repetir determinados TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL 125 comportamentos e leva o indivíduo a procurar novamente esta sensação, através do uso repetido das drogas (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Determinadas substâncias (drogas) possuem maior ou menor potencial de reforço, ou seja, capacidade de levar o indivíduo a usá-la novamente. Esse mecanismo de recompensa está esquematizado nas figuras a seguir. FIGURA 2 – NEURÔNIO DOPAMINÉRGICO DA VIA MESOLÍMBICA GABA: Ácido gama-amino-butírico (neurotransmissor); ACh: Acetilcolina (neurotransmissor); 5HT: Serotonina (neurotransmissor); Glu: Glutamato (neurotransmissor) DA: Dopamina (neurotransmissor); PCP: Fenciclidina (droga). FONTE: <https://sgmd.nute.ufsc.br/content/portal-aberta-sgmd/e01_m03/pagina-02.html>. Acesso em: 5 mar. 2020. UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL 126 FIGURA 3 – REPRESENTAÇÃO DE UM CORTE SAGITAL MÉDIO DO ENCÉFALO HUMANO COM A MARCAÇÃO DAS PRINCIPAIS ÁREAS DO SISTEMA DE RECOMPENSA CEREBRAL FONTE: <https://sgmd.nute.ufsc.br/content/portal-aberta-sgmd/e01_m03/pagina-02.html>. Acesso em: 5 mar. 2020. Agora que estabelecemos alguns conceitos relacionados à toxicologia social, vamos entender o mecanismo de ação de determinadas drogas? Então vamos começar pelos opioides! 5 OPIOIDES Este grupo de drogas tem sua nomenclatura derivada de uma planta que origina uma belíssima flor. O nome científico desta planta é Papaver somniferum L ou papoula. Dessa planta é possível extrair quantidades consideráveis de uma substância denominada ópio, uma substância com propriedades hipnóticas (sonífero), conhecida a milhares de anos (DUARTE, 2005). FIGURA 4 – PAPAVER SOMNIFERUM L. (PAPOULA) FONTE: <https://www.agroscope.admin.ch/agroscope/en/home/topics/plant-production/field- crops/crops/alternative-kulturpflanzen/mohn.html>. Acesso em: 26 jan. 2020. TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL 127 O registro mais antigo do cultivo desta planta data de 5.000 anos pelos sumérios. Era conhecida como “planta da alegria” (DUARTE, 2005). Entretanto, o registro desta planta com seu uso hipnótico sedativo parece ser ainda mais antigo, pois o papiro de Ebers (1552 a.C.) já relata a descrição de uma mistura de substâncias nas quais o ópio era um dos componentes, utilizada para promover a sedação de crianças. Acredita-se que de acordo com a religião do Egito antigo, era assim que a deusa Isis era capaz de sedar Hórus, seu filho (DUARTE, 2005). Hipócrates, o pai da medicina, também preconizava o uso do ópio, mas não com propriedades mágicas, como alguns povos afirmavam, mas sim com finalidades purgativas, narcóticas e com a finalidade de cura da leucorreia (corrimento vaginal) (BOOTH, 1998). Na civilização romana, o ópio possuiu grande importância e estava associada com o sono e a morte. Acredita-se que a partir dos romanos, as propriedades analgésicas do ópio passaram a ser estabelecidas (DUARTE, 2005). Muito tempo depois, já no início do século XIX, o farmacêutico alemão Sertüner isolou a morfina, um alcaloide que recebeu este nome do próprio Sertüner em homenagem a Morfeu, o “deus do sono” na mitologia grega (KRISHNAMURTI; RAO, 2016). Essa substância é capaz de promover efeitos euforizantes e analgésicos (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Outra substância semissintética obtida do ópio foi a heroína em 1874, sintetizada em 1874 pelo alemão Dresser (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Posteriormente foram sintetizadas demais drogas pertencentes à classe dos opioides. No século XX, o número de mortes ocasionadas por drogas opioides isoladas, obtidas sinteticamente ou em associação, cresceu vertiginosamente, o que pode ser evidenciado pelo relatório mundial de drogas, publicado em 2019 pela ONU. Você pode ter acesso a informações resumidas do relatório mundial de drogas da ONU, publicado em 2019, acessando o link: https://www.unodc.org/lpo-brazil/pt/ frontpage/2019/06/relatrio-mundial-sobre-drogas-2019_-35-milhes-de-pessoas-em-todo- o-mundo-sofrem-de-transtornos-por-uso-de-drogas--enquanto-apenas-1-em-cada-7- pessoas-recebe-tratamento.html. Você também pode obter o relatório integral (em inglês), acessando: https://wdr.unodc.org/wdr2019/. DICAS UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL 128 5.1 MECANISMO DE AÇÃO DOS OPIOIDES Nos anos 1970, descobriu-se que o encéfalo possui opioides endógenos (peptídeos), denominados encefalinas e endorfinas, descobriu-se ainda que estes opioides eram capazes de interagir com receptores específicos expressos em neurônios. Dessa forma, esclareceu-se que os opoides endógenos exerciam seu mecanismo de ação ao interagir com estes receptores. Assim, creditou-se a interação dos opioides exógenos, obtidos a partir da papoula, como a morfina e a heroína da mesma forma, ou seja, agem sobre receptores neuronais específicos (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Quais seriam estes receptores e em quais regiões encefálicas eles se localizam? O que acontece quando ocorre a sua ativação por opioides? Calma, caro acadêmico! Vamos responder a todas estas perguntas no decorrer do tópico! 5.2 RECEPTORES OPIOIDES Os receptores opioides possuem ampla distribuição no SNC, por exemplo, na medula espinal, na substância cinzenta periaquedutal (PAG) e na amígdala. Essas estruturas são responsáveis pela ação analgésica dos opioides (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). A figura a seguir representa os principais receptores ligantes de opioides exógenos. FIGURA 5 – RECEPTORES OPIOIDES, DROGAS RESPONSÁVEIS POR SUA ESTIMULAÇÃO E SEUS RESPECTIVOS EFEITOS FONTE: Adaptado de Oga, Camargo e Batistuzzo (2008) Os receptores opioides são do tipo acoplados à proteína G, você já deve ter visto este receptor na primeira unidade de nosso livro didático. Vamos relembrar como é ativado este tipo de receptor, chamando o UNI! TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL 129 Receptores acoplados à proteína G, também chamados metabotrópicos, são receptores que uma vez ativados pelo ligante, nesse caso os opioides, são capazes de promover uma série de alterações bioquímicas e moleculares na célula-alvo, levando a alterações fisiológicas! IMPORTANTE Na figura a seguir, você pode observar como é ativado um receptor genérico do tipo metabotrópico ou acoplado à proteína G. FIGURA 6 – RECEPTOR ACOPLADO À PROTEÍNA G (METABOTRÓPICO) EM DESTAQUE FONTE: Adaptada de <https://aia1317.fandom.com/pt-br/wiki/Como_agem_ os_f%C3%A1rmacos_-_Receptores_tipo_II,_III_e_IV>. Acesso em: 27 jan. 2020. Uma vez que entendemos como agem os opioides, quer sejam de origem endógena ou exógena, vamos discutir brevemente sobre os principais opioides exógenos, utilizados como drogas. 5.3 MORFINA A morfina é o alcaloide em maior concentração no ópio (4 a 21%). É utilizada de forma parenteral, principalmente pelas vias endovenosa, intramuscular UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL 130 e cutânea, com o objetivo de produzir sedação, pois é uma droga considerada pré-anestésica (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). A morfina tem grande absorção por mucosas e pele, sendo absorvido rapidamente (cerca de 30 minutos) por estas vias e com grande porcentagem de absorção (aproximadamente 50%). Após ser absorvida, esta droga rapidamente deixa a corrente sanguínea e chega aos tecidos periféricos e órgãos (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Esta droga é biotransformada, em sua maioria, no fígado e eliminada por via renal, possuindo uma meia-vida relativamente baixa, variando de 1,9 a 3,1 horas. É excretada quase totalmente em 24 horas (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008), enquanto que sua metabolização origina os metabólitos morfina 3- glicuronídeo e morfina-6-glicuronídeo (SANTOS, 2008). O morfina-6-glicuronídeo é um potente agonista dos receptores µ (mu) e produz efeito de 13 a 200 vezes mais potente que a morfina (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Já o morfina-3-glicuronídeo possui pequena afinidade pelos receptores opioides, mas acredita-se que possa contribuir com os efeitos excitatórios ocasionados pela morfina (SANTOS, 2008). A intoxicação por morfina geralmente é de característica aguda e é resultado de “overdose” por dependentes, doses clínicas excessivas ou tentativas de suicídio (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Esta intoxicação provoca depressão dos centros respiratórios localizados no tronco cerebral, promovendo depressão respiratória, além disso, a intoxicação por morfina age sobre o SNC ocasionando depressão do centro vasomotor, o que leva à hipotensão, podendo induzir o indivíduo ao coma e, posteriormente, à morte, normalmente ocasionada por depressão respiratória (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). 5.4 CODEÍNA A codeína, por sua vez, tem ampla utilização como substância antitussígena e analgésica (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Apesar de possuir ação antitussígena satisfatória, sua ação analgésica é considerada fraca em relação à morfina, possuindo aproximadamente 1/10 da potência desta (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; HENNEMANN-KRAUSE, 2012). A codeína sofre metabolização “in vivo” transformando-se em morfina, isso justifica sua ação analgésica, apesar da pouca potência. Essa droga é facilmente absorvida por via gastrointestinal e possui eliminação essencialmente por via renal (HENNEMANN-KRAUSE, 2012). Ataxia (incordenação do movimento), nistagmo (movimento involuntários dos olhos) e incompreensão no entendimento do discurso são sintomas perceptíveis na intoxicação aguda (overdose) por codeína (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL 131 Como citado anteriormente, a codeína sofre transformação em morfina, logo, os sintomas observados na morfina também são observados quando da intoxicação por codeína, constituindo uma tríade: miose, depressão respiratória e coma (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Você já ouviu falar de uma droga chamada “sizzurp”, “purple drank” ou “lean”? Esta droga é uma mistura de refrigerantes, xaropes para a tosse à base de codeína e balas de goma. Esta combinação foi popularizada pelos rappers norte-americanos e seu uso tem aumentado no Brasil desde 2015. Esta droga, por possuir codeína, pode ocasionar morte por depressão respiratória. O sizzurp também possui outro fármaco associado, a prometazina (antialérgico). A combinação codeína + prometazina não é vendida no Brasil. Entretanto, xaropes à base de codeína possuem venda restrita em nosso país mediante apresentação e retenção de receita médica. Veja no link a seguir uma reportagem sobre o aumento do consumo desta droga que pode ser comprada até mesmo pela internet! https://www.youtube.com/watch?v=k1M0n4xtTwM. DICAS 5.5 HEROÍNA A heroína, também classificada como opioide, foi sintetizada pelo laboratório Bayer® e distribuída comercialmente em 1898 com o intuito de, devido a sua similaridade com a morfina, manter os efeitos antitussígenos sem que possuísse os efeitos colaterais desta (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008), entretanto, isto não foi observado e esta droga rapidamente distribuiu-se por todos os EUA, atingindo, hoje, mais de 2,4 milhões de americanos e custando aos cofres públicos deste país mais de 5,1 bilhões de dólares (ALAMBYAN et al., 2018). Esta droga pode ser administrada por via intravenosa, a principal forma de uso nos EUA, porém em alguns países como o Sri Lanka, Austrália, Espanha e China, o uso inalatório (fumada) ou intranasal é preferencial pelos usuários (ALAMBYAN et al., 2018). A preferência de uso nestes países refere-se basicamente a algumas razões, por exemplo, a rápida liberação da droga para o SNC sem sofrer biotransformação hepática, redução do contágio pelo HIV através do uso de agulhas contaminadas e também pelo aumento do grau de pureza da droga comercializada pelos traficantes (ALAMBYAN et al., 2018). A heroína possui elevada lipossolubilidade, logo é absorvida por todas as vias (oral, retal, nasal e pulmonar), além de sofrer ótima absorção por mucosas, sendo capaz de atravessar a barreira hematoencefálica e promover seus efeitos UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL 132 no SNC (ALAMBYAN et al., 2018). Estima-se que aproximadamente 11 segundos seriam necessários para que a droga fumada ou inalada possa atingir o SNC e desencadear seus efeitos, sendo que este efeito pode durar vários minutos (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). O pico sanguíneo desta droga é de 2 a 5 minutos, possuindo uma meia-vida curta, que dura em torno de três minutos. A heroína é metabolizada à morfina, fazendo com que a morfina obtida tenha uma meia-vida de cerca de 18 minutos (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). A eliminação dá-se principalmente por via renal na forma de morfina e morfina conjugada (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Na intoxicação aguda (overdose), a morfina ocasiona depressão respiratória e edema pulmonar. O exato mecanismo pelo qual a heroína ocasiona a morte ainda não é elucidado, uma vez que a morte na overdose por heroína pode acontecer em poucos minutos, o que não é típico da ação dos opioides (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Outra forma de consumo da heroína é o “speedball”, uma associação de cocaína e heroína, sendo seu uso comum em usuários de heroína, uma vez que essas drogas possuem efeitos estimulantes e sedativos, o que leva à complementação e diminuição dos efeitos secundários de ambas as drogas (NUTT et al., 2007). Obviamente, a associação dessas drogas aumenta a chance de overdose e de sequelas decorrentes do uso. Você já ouviu falar do ator Philip Seymour Hoffman? Ele morreu justamente por overdose de speedball. Este ator ficou famoso por receber o Oscar de melhor ator por sua atuação no filme Capote. Logo, a seguir, você tem dois links: o primeiro é de uma reportagem sobre a morte do ator e o laudo que determina a causa mortis. O segundo é do trailer do filme Capote. Vale a pena dar uma olhada! https://www1.folha.uol.com.br/ilustrada/2014/02/1419483-philip-seymour-hoffman- morreu-devido-a-mistura-de-heroina-e-cocaina.shtml. https://www.youtube.com/watch?v=h49uSulFhws. DICAS 5.6 COCAÍNA/CRACK Entre as drogas psicoestimulantes ilícitas, merece destaque em nossa sociedade o crescente aumento da produção e consequente uso da cocaína e seus derivados (crack). Estudos recentes demonstram que o consumo de cocaína supera a marca de 17 milhões de pessoas ao redor do mundo, tornando-a uma das drogas ilícitas mais consumidas no mundo (ALMEIDA; FERNANDES, 2019). TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL 133 A cocaína apresenta diferentes formas de consumo, podendo ser utilizada como chá, inalada na forma de pó, diluída e aplicada por via intravenosa e também fumada, sendo desta forma conhecida como crack (na forma de pedra) ou merla (forma de pasta base) (MUAKAD, 2011-2012). A cocaína é um alcaloide proveniente das folhas da planta conhecida como Erytroxylum coca. Essas folhas, após maceração, sofrem conversão à pasta de coca que, posteriormente, é convertida em cloridrato de cocaína (sal), que é a forma normalmente utilizada pelo usuário/dependente (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). A droga possui ação anestésica local e é capaz de agir sobre o sistema nervoso simpático (ação simpaticomimética) (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008), sendo que seu uso é datado de tempos remotos junto à civilização andina, conforme citado por Muakad (2011, p. 467): “Desde os tempos mais remotos, na região andina, envolto em lendas, floresce o arbusto Khoka, a planta divina, utilizada nas cerimônias religiosas e nos sacrifícios ao deus sol”. Durante muito tempo, a cocaína foi utilizada como anestésico para dor de dente, tendo sua venda livre em farmácias e drogarias. Você pode confirmar isso vendo a propaganda de um drops de cocaína para a dor de dente, vendido no final do século XIX! FIGURA 7 – COCAÍNA UTILIZADA COMO DROPS PARA A DOR DE DENTE FONTE: <https://brasil.elpais.com/brasil/2018/09/21/cultura/1537550168_306224.html>. Acesso em: 27 jan. 2020. Entre as personalidades famosas que defendiam o seu uso livre, antes de ser proibida, destaca-se o pai da psicanálise Sigmund Freud, o qual escreveu um UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL 134 artigo em 1884, que preconizava o seu uso para os mais diversos males, desde depressão a cólicas, embora tivesse sido considerada “perigosa” pelo próprio Freud, após relacionar a morte de um amigo a seu uso (MUAKAD, 2011-2012). A utilização da cocaína estendeu-se para além da utilização como medicamentos, sendo utilizada no refrigerante mais famoso do mundo. A Coca- Cola® não recebeu este nome à toa e, no início, sua fórmula utilizava cocaína na forma de folhas e o seu sucesso veio justamente do efeito estimulante que proporcionava (MUAKAD, 2011-2012). Na figura a seguir, você pode ver a “French Wine Coca”, bebida que deu origem à Coca-Cola, inventada pelo farmacêutico norte-americano John S. Permberton, em 1886. FIGURA 8 – FRENCH WINE COCA FONTE: <https://www.thedrinksbusiness.com/2019/08/the-coca-wine-fad-a-brief-history/>. Acesso em: 27 jan. 2020. O uso indiscriminado de cocaína em diversas preparações levou ao aumento dos relatos de intoxicações, levando à confirmação de 13 mortes. Estes eventos levaram à promulgação do Harrison Act, em 1914, classificando a cocaína e a morfina como drogas que ofereciam perigo em seu uso, fazendo com que o seu uso fosse apenas tópico (TERRY, 1915; MUAKAD, 2011-2012). Outra droga derivada da cocaína que teve seu uso disseminado em nosso país é o crack. Essa droga é formada por pasta base de cocaína, bicarbonato de TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL 135 sódio e água que quando aquecida origina cristais chamados de “pedras de crack”. O termo crack refere-se ao som produzido durante a sua produção (TEIXEIRA; ENGSTROM, RIBEIRO, 2017). Esta forma de droga é fumada e provoca rapidamente seus efeitos estimulantes em torno de 15 segundos, mantendo-se por pouco tempo, aproximadamente 5 minutos. A junção destes dois fatores em conjunto faz com que o usuário/dependente busque incessantemente a droga (PEDROSA et al., 2016). Esta droga, em função da impureza e relativamente baixo custo, associa-se a indivíduos em situação de vulnerabilidade social, por exemplo, a população em situação de rua (TEIXEIRA, 2017). FIGURA 9 – CRIANÇA FUMANDO CRACK FONTE: <http://adpf.org.br/adpf/admin/painelcontrole/materia/materia_portal.wsp?tmp.edt. materia_codigo=5331&wi.redirect=6TL5LMDTAOJA03FG6HC3#.Xi86MWhKi00>. Acesso em: 27 jan. 2020. 5.6.1 Toxicocinética cocaína/crack A velocidade de absorção, bem como concentração plasmática máxima, relacionam-se diretamente à via de administração da droga. As formas fumadas e aplicadas por via intravenosa possuem velocidade de absorção, pico de concentração e plasmática e intensidade de efeito muito semelhantes (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Entretanto, a velocidade de manifestação dos efeitos parece ser maior com o uso do crack, uma vez que com esta forma da droga os efeitos aparecem em cerca de 8 segundos enquanto as demais vias levam entre 3 a 15 minutos para o surgimento dos efeitos (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL 136 A duração dos efeitos do crack é caracterizada como curta, tanto pelas vias respiratórias quanto pela via intravenosa, entretanto, os efeitos obtidos por via respiratória são mais pronunciados e rápidos quando comparados com a via intravenosa; isto faz com que o padrão de busca por esta via seja potencialmente um componente de reforço na busca da droga, pois além da rapidez e magnificação dos efeitos, descarta-se o uso de agulhas (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). A cocaína liga-se às proteínas plasmáticas possuindo distribuição por todo o organismo. Por possuir características lipofílicas, a droga é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica (BHE), podendo se acumular no SNC (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Sua eliminação dá-se principalmente pela via renal, após extensa metabolização, logo, apenas pequena concentração da droga em sua forma inalterada é eliminada, sendo as formas derivadas encontradas em maior quantidade (CASTRO et al., 2016). 5.6.2 Toxicodinâmica cocaína/crack O principal mecanismo relacionado à ação da cocaína deve-se ao bloqueio dos transportadores responsáveis pela recaptação do neurotransmissor noradrenalina (NA). De maneira semelhante, esta droga parece agir sobre os neurotransmissores serotonina (5-HT) e dopamina (DA) (CASTRO et al., 2016). Na figura a seguir, você pode observar o mecanismo de ação proposto para a cocaína no que se refere ao aumento da disponibilidade do neurotransmissor dopamina. Entretanto, mecanismos semelhantes estão relacionados aos neurotransmissores NA, 5-HT, na fenda sináptica. FIGURA 10 – MECANISMO DE AÇÃO DA COCAÍNA FONTE: Adaptado de Swift e Lewis (2014) As propriedades analgésicas da cocaína parecem acontecer pelo bloqueio dos canais de sódio dependentes de voltagem (CASTRO et al., 2016), o que ocasiona o bloqueio da transmissão dolorosa. TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL 137 Receptores dopaminérgicos e sua estimulação parecem relacionar-se diretamente com o efeito produzido pela cocaína e crack, pois possuem ampla distribuição no SNC, como córtex, sistema límbico, gânglios da base e hipotálamo e relacionam-se com os efeitos de reatividade, humor, emoção, comportamento estereotipado, controle motor, controle autônomo e endócrino (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Além disso, as alterações na distribuição de DA no SNC relacionam- se diretamente a alterações psiquiátricas (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Essas alterações psiquiátricas incluem a expressão de emoções patológicas como estados severos de depressão, ansiedade, transtornos afetivos e paranoia (CASTRO et al., 2016). Outras alterações psiquiátricas observadas são: inquietude, excitação, loquacidade e confusão mental. Após esta manifestação eufórica inicial, podem ocorrer agitação, delírio e até mesmo convulsões (CASTRO et al., 2016). Outro importante efeito clínico decorrente do uso da cocaína são os efeitos cardiovasculares, com o aumento da frequência cardíaca, além de vasodilatação, o que pode ocasionar infarto agudo do miocárdio (IAM) (BOGHDADI; HENNING, 1997). A cocaína também é capaz de exercer efeitos neurológicos, tais como acidentes vasculares cerebrais isquêmicos e hemorrágicos. Além destes, a cocaína pode promover midríase, retenção urinária, broncodilatação, no pâncreas pode ocasionar diminuição da secreção de insulina e aumento da secreção de glucagon (CASTRO et al., 2016). Outra droga também classificada como estimulante do SNC é a anfetamina, que abordaremos no próximo item. 5.7 ANFETAMINAS A nomenclatura “anfetaminas” ou “anfetamínicos” refere-se a um grupo de drogas composto pela anfetamina e seus derivados, que possuem ação tanto sobre o SNC quanto sistemas periféricos, possuindo ações tóxicas e farmacológicas de maneira semelhante (PANTALEÃO, 2012). Estas drogas assemelham-se estruturalmente à β-fenetilamina e atuam como aminas simpatomiméticas (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008), ou seja, são capazes de estimular o Sistema Nervoso Simpático (SNS). A figura a seguir demonstra a anfetamina e seus derivados. UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL 138 FIGURA 11 – ESTRUTURAS QUÍMICAS DA ANFETAMINA E SEUS DERIVADOS 3,4-metileno-dioxi-anfetamina (MDA), 3,4-metileno-dioximetanfetamina (MDMA), 3,4-metileno-dioxi-etil-anfetamina (MDEA), 2,5-dimetoxi-4-bromo- anfetamina (DOB), 2,5-dimetoxi-4-iodo-anfetamina (DOI), 2,5-dimetoxi- α,4-dimetil-feniletilamina (DOM), 2,5-dimetoxi-4-etil-anfetamina (DOET), 2,5-dimetoxi-4-propil-anfetamina (DOPR). FONTE: Adaptado de Bulcão et al. (2011) O MDMA é popularmente utilizado em raves e clubes noturnos com o nome de ecstasy. Esta droga foi sintetizada no ano de 1887, entretanto, a observação de seus efeitos farmacológicos deu-se mais intensamente a partir dos anos 1920, quando foi intensamente utilizada com a finalidade de tratamento da obesidade, narcolepsia, hipotensão e em crianças diagnosticadas com síndrome de hiperatividade (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). No período da Segunda Guerra Mundial (1939-1945), tanto o exército aliado quanto as tropas alemãs faziam uso de anfetaminas e seus derivados para auxiliar nos combates (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). No livro “High Hitler: como o uso de drogas pelo Führer e pelos nazistas ditou o ritmo do Terceiro Reich”, o autor relata de maneira bastante didática o caminho envolvido no desenvolvimento de drogas sintéticas na Alemanha e como estas se relacionavam com a sociedade neste período (SOARES, 2019). Em outra parte do mesmo livro, o autor discorre sobre a síntese e produção do Pervitin (metanfetamina), que de acordo com o autor era uma droga amplamente utilizada pelo exército, marinha e aeronáutica do Führer (SOARES, 2019). A utilização desta droga visava, obviamente, combater a fadiga do exército alemão, além de manter as tropas em permanente alerta (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL 139 Já os japoneses fizeram uso de anfetaminas não somente em suas tropas, mas também utilizou esta droga na população civil com o objetivo de aumentar a capacidade produtiva (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). As anfetaminas produzem ação estimulante no SNC ainda mais duradoura que a cocaína, agindo de maneira a manter estados de vigília e alerta, por isso, torna-se uma droga amplamente utilizada por determinadas classes profissionais, por exemplo, caminhoneiros e estudantes, que necessitam manter-se em vigília prolongada (KNAUTH et al., 2012). Desde 2015, a chamada “Lei do Caminhoneiro” (Lei nº 13.103/2015) obriga os caminhoneiros a realizarem exames toxicológicos para a renovação da carteira de habilitação. Esta lei está sendo questionada pelo presidente Bolsonaro, que já apresentou projeto para a sua revogação no Congresso Nacional. O que você pensa sobre isso? Para sua reflexão, deixamos três links que abordam este tema. Vale a pena refletir sobre isso após a leitura! https://g1.globo.com/carros/noticia/2019/06/05/governo-quer-acabar-com-exame-que- detecta-drogas-em-motoristas-profissionais.ghtml; https://exame.abril.com.br/brasil/pesquisa-revela-que-78-dos-caminhoneiros-usam- drogas/; https://oglobo.globo.com/brasil/apos-exame-toxicologico-obrigatorio-habilitacoes-para- caminhoneiros-motoristas-de-onibus-cairam-18-23967446. DICAS A utilização farmacológica das anfetaminas e seus derivados, no Brasil, encontra-se sob regulamentação da Portaria nº 344/1998, do Ministério da Saúde e suas atualizações, que preconiza a utilização de anfetaminas e derivados somente sob prescrição médica, receituário especial e retenção da receita pela farmácia/ drogaria sob supervisão e envio de informações pelo farmacêutico responsável (BRASIL, 1998). A principal prescrição farmacológica das anfetaminas e seus derivados é sua utilização como anorexígenos, ou seja, fármacos capazes de proporcionar perda de peso (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Dentre os derivados anfetamínicos destinados para este fim, encontram-se a anfepramona (Dualid S® e Inibex S®), o femproporex (Desobesi-M®) e o mazindol (Absten S®). As principais manifestações clínicas relacionadas às anfetaminas são agitação, irritabilidade, insônia, tremor, sudorese, rubor, hiperatividade, sudorese, delírio, mania, taquicardia, arritmia, convulsão, coma, falência renal e morte em intensidades e graus variados (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Atualmente, o uso destas substâncias com uso recreativo e não UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL 140 medicamentoso tem aumentado consideravelmente, sendo estas drogas classificadas como “club drugs”, ou seja, drogas que são utilizadas frequentemente por adolescentes e adultos jovens em discotecas, raves e bares (GUERREIRO et al., 2011). Você já deve ter ouvido falar na famosa série Breaking Bad, não é? Não? Ela conta a história de um professor de química do Ensino Médio que se envolve na produção de metanfetamina. A série é imperdível! Deixamos o cartaz da série e o link do trailer para você! DICAS Link do trailer: https://www.youtube.com/watch?v=2-W6_6gJda0. FONTE: <https://www.elo7.com.br/poster-cartaz-breaking-bad/dp/BD4DFF>. Acesso em: 23 mar. 2020. 5.7.1 Toxicocinética das anfetaminas As anfetaminas sofrem rápida absorção pelo trato gastrointestinal (TGI), ocorrendo o pico de concentração plasmática em 1 a 2 horas, possuindo absorção completa em 4 a 6 horas. De maneira geral, possuem baixa ligação às proteínas plasmáticas. A presença no SNC em altas concentrações parece relacionar-se a transportes especiais capazes de atravessar a BHE, além de estar associado à difusão passiva (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). As anfetaminas e seus derivados sofrem biotransformação hepática e podem ser convertidos em anfetaminas e/ou metanfetamina. Sua principal forma de excreção é urinária, sendo que a meia-vida de eliminação destas drogas varia de 7 a 33 horas, dependendo do pH urinário (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL 141 5.7.2 Toxicodinâmica das anfetaminas As anfetaminas e seus derivados possuem ação simpatomimética, logo são capazes de atuar sobre receptores alfa e beta adrenérgicos (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). O provável mecanismo de ação das anfetaminas parece estar relacionado à liberação direta dos neurotransmissores monoaminérgicos (DA, 5-HT e NA) na fenda sináptica, além de promover a inibição da recaptação destes, o que possibilita o aumento da presença dos neurotransmissores na fenda sináptica e prolongado efeito (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016). Outra forma de ação das anfetaminas consiste na inibição da monoaminoxidase (MAO), enzima presente tanto na fenda sináptica quanto no interior do neurônio pré-sináptico, responsável pela degradação das monoaminas; com a inibição desta enzima, os níveis de monoaminas aumentam, também, consideravelmente na fenda sináptica (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016). O mecanismo de ação das anfetaminas e derivados é expresso de maneira resumida na figura a seguir. FIGURA 12 – MECANISMO DE AÇÃO DAS ANFETAMINAS FONTE: Adaptado de Whalen, Finkel e Panavelil (2016) A provável razão da estimulação locomotora e o comportamento estereotipado na psicose ocasionada por esta droga parece estar relacionada UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL 142 diretamente ao aumento dos níveis de NA e DA na fenda sináptica (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Entre os efeitos cardiovasculares provocados pelas anfetaminas, podemos citar palpitações, arritmias, hipertensão e angina, além de cefaleia e sudorese, possivelmente associados ao aumento de NA (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016). Você sabe o que é uma sinapse e onde se localiza a fenda sináptica? As sinapses podem ser de dois tipos, elétricas e químicas e visam passar estímulos e consequentemente “informações” de um neurônio a outro. Nos links a seguir do YouTube® você tem duas aulas sobre sinapses (elétrica e química). Vamos ver os vídeos? https://www.youtube.com/watch?v=orCuVAq9STM https://www.youtube.com/watch?v=9wHCawaDE_k&t=250s. DICAS 5.7.3 LSD (Dietilamida do ácido lisérgico) “Imagens caleidoscópicas fantásticas surgiram para mim, se alternando, matizando, se abrindo e fechando em si em círculos e espirais, explodindo em fontes coloridas... Era como se o mundo tivesse acabado de ser criado” (HOFMANN, 2009). Essa é a descrição do bioquímico suíço Albert Hofmann após usar o LSD, que ele havia descoberto em 1943, de acordo com o que consta em sua autobiografia de 1979 denominada LSD: minha criança-problema. O LSD foi criado a partir do Ergot (Esporão do centeio), um fungo, sendo o LSD um alcalaoide obtido deste fungo (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016). Na figura a seguir, podemos ver o fungo esporão do centeio (Ergot). TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL 143 FIGURA 13 – ESPORÃO DO CENTEIO (ERGOT) FONTE: <https://www.britannica.com/science/ergot-fungus>. Acesso em: 28 jan. 2020. Posteriormente, esta droga alucinógena teve seu uso popularizado pelo psicólogo Timothy Leary, professor da Universidade de Harvard de 1959 até 1963 (LEARY, 1999). Este professor preconizou a utilização de psicoativos como tratamento psicológico entre os quais, o LSD (CARNEIRO, 2005; HOFFMAN, 2009). 5.7.4 Toxicocinética do LSD A introdução do LSD no organismo dá-se através de via sublingual, ou seja, o usuário utiliza um pequeno papel impregnado com LSD; normalmente, neste papel encontram-se desenhos e ilustrações denominados micropontos (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). A figura a seguir demonstra uma apreensão de LSD pela Polícia Civil do Rio Grande do Sul. UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL 144 FIGURA 14 – MICROPONTOS DE LSD FONTE: https://www.pc.rs.gov.br/upload/recortes/carga20181237/06233718_246338_GDO.jpg. Acesso em: 28 jan. 2020. A absorção de LSD, desta forma, produz efeitos que se iniciam entre 35 a 45 minutos e são capazes de durar por um período aproximado de 6 horas. Após o término do período de efeito ocasionado pela droga, tem início um período de recuperação que dura entre 7 a 9 horas, nos quais os efeitos da droga tendem a desaparecer (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Os estágios de ação do LSD incluem um período de latência (0,5 a 3 horas), seguido por modificações físicas que incluem sensações de frio, suor, dilatação da pupila e dor de cabeça. Posteriormente, advém um período intermediário de medo e angústia, seguido de um período de síndrome psíquica e afetiva, modificação do tempo vivido, modificação da sensação de espaço, modificações da sensação do próprio corpo, modificações afetivas, modificações do curso de pensamento, alucinações (principalmente de caráter visual), conotação erótica e sensual (simbólica) e lucidez relativa (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Esta droga distribui-se por vários órgãos do organismo do usuário, sendo que possui baixa concentração no SNC (0,01%) (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008), entretanto, o suficiente para ocasionar os efeitos relatados. O LSD é metabolizado pelo fígado através do sistema citocromo P450 e seus metabólitos são excretados pela urina em porcentagem maior que a droga inalterada (GOMES, 2008). O mecanismo de ação do LSD envolve alteração da neurotransmissão serotoninérgica no SNC. Aparentemente, apenas um receptor serotoninérgico TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL 145 (5HT2A) seria capaz de ser ativado pela transmissão serotoninérgica alterada (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016). 5.8 CANNABIS SATIVA (MACONHA) A Cannabis sativa, no Brasil, conhecida como maconha, é a droga em maior quantidade cultivada, traficada e também consumida ao redor do mundo (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Os primeiros relatos dessa droga datam da 2723 a.C., quando pela primeira vez é citada pela farmacopeia chinesa. A partir da Ásia, onde é primeiramente relatada, difundiu-se para Índia, Europa e Oriente Médio, chegando à África e Américas (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). A figura a seguir demonstra a planta Cannabis sativa L., na qual, a partir das inflorescências fêmeas da planta, é extraído o principal composto psicoativo: o THC (delta 9 tetra-hidrocanabinol). FIGURA 15 – CANNABIS SATIVA L. FONTE: <https://g1.globo.com/bemestar/noticia/2019/12/03/regulamentacao-de-produtos-a- base-de-cannabis-no-brasil.ghtml>. Acesso em: 29 jan. 2020. A utilização inicial da Cannabis sativa era associada as suas propriedades têxteis e medicinais (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). No Brasil, a história da droga se relaciona diretamente à chegada dos portugueses em nosso país, pois as velas das caravelas que aqui chegaram, bem como os cordames das embarcações, eram constituídas de fibra de cânhamo, nome que também é dado à planta (CARLINI, 2006). Segundo o autor, a palavra “maconha” seria um anagrama da palavra cânhamo em português. UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL 146 FIGURA 16 – ANAGRAMA DA PALAVRA MACONHA FONTE: Carlini (2006, p. 315) Aparentemente, a maconha com seu uso como conhecemos hoje, principalmente fumada, entrou no Brasil pela mão dos escravos, conforme relato de Dias (1945) e Lucena (1934). Entrou pela mão do vício. Lenitivo das rudezas da servidão, bálsamo da cruciante saudade da terra longínqua onde ficara a liberdade, o negro trouxe consigo, ocultas nos farrapos que lhe envolviam o corpo de ébano, as sementes que frutificariam e propiciariam a continuação do vício (DIAS, 1945). Provavelmente, deve-se aos negros escravos a penetração da diamba no Brasil; prova-o até certo ponto a sua denominação fumo d’Angola (LUCENA, 1934). O passar dos anos fez com que o uso não médico da planta pelos escravos negros chegasse aos índios brasileiros, que começaram a cultivá-la para o seu uso, uso que inicialmente se encontrava restrito às classes econômicas menos favorecidas, o que não ocasionava nenhum interesse desse cultivo pela classe dominante portuguesa branca. Aparentemente, dentro desta classe dominante branca, uma das exceções era a imperatriz Carlota Joaquina que, durante o tempo em que viveu no Brasil, costumava tomar chá de maconha (CARLINI, 2006). Apesar disto, o uso da maconha medicinal popularizou-se entre a população brasileira entre o fim do século XIX e início do século XX, isto pode ser evidenciado pela propaganda das cigarrilhas Grimault, na figura a seguir, na qual em um formulário médico dizia: “Contra a bronchite chronica das crianças [...] fumam-se (cigarrilhas Grimault) na asthma, na tísica laryngea, e em todas [...] (CARLINI, 2006). A expressão foi escrita mantendo as características ortográficas da época. TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL 147 FIGURA 17 – PROPAGANDA DOS CIGARROS GRIMAULT FONTE: Carlini (2006, p. 316) Entre os efeitos tóxicos ocasionados pela maconha, podemos citar a sua ação principalmente sobre o sistema pulmonar, cardiovascular, imunológico e possível influência sobre determinadas psicopatologias, todos estes efeitos observados a longo prazo de consumo (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). A curto prazo podemos citar um período inicial de euforia, seguido de relaxamento, sonolência ou depressão, perda da discriminação de tempo e espaço e coordenação motora diminuída (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Estimativas do UNODC (United Nations Office on Drugs and Crime), ou Escritório das Nações Unidas sobre Drogas e Crime, em português, apontam que a Cannabis sativa foi a droga mais consumida no mundo no ano e 2017, com aproximadamente 188 milhões de pessoas fazendo uso desta droga (UNODC, 2019). Os constituintes químicos da maconha são denominados canabinoides e este termo, inicialmente, referia-se somente aos fitocanabinoides encontrados na planta (Cannabis sativa L.). No entanto, após a descoberta de um sistema canabinoide endógeno e a produção de canabinoides sintéticos, esta nomenclatura passou a ser utilizada para todos os ligantes dos receptores canabinoides (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). A maconha é uma planta composta por vários canabinoides, sendo que estes canabinoides possuem efeitos diferenciados e até mesmo alteraram o efeito de outros. Entre estes canabinoides merece destaque o THC pelo seu uso UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL 148 medicinal e também pelo seu efeito psicoativo (principal composto relacionado a este efeito) (MELO; SANTOS, 2016). Outro importante composto que vem sendo utilizado com finalidades medicamentosas é o canabidiol, um canabinoide encontrado na maconha e que é isento dos efeitos psicotrópicos promovidos pelo THC, possuindo efeitos ansiolíticos, promove bem-estar generalizado e aumento na capacidade de concentração, além de reduzir os efeitos do THC (MELO; SANTOS, 2016), sendo tanto o THC como o canabidiol utilizados para o tratamento de uma grande variedade de doenças, desde doença de Alzheimer até complicações do diabetes (GURGEL et al., 2019). 5.8.1 Toxicocinética da maconha A absorção por via pulmonar de maconha é rápida devido à grande área de superfície alveolar, a extensão da rede capilar, além do fluxo sanguíneo que irriga o órgão. Portanto, a detecção do canabinoide THC é possível de ser realizada no plasma, cerca de segundos após o cigarro de maconha ser fumado (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). O nível plasmático máximo da droga (THC) é obtido entre 3 a 10 minutos após o usuário terminar de fumar (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Por via oral, o padrão de absorção do THC ocorre de maneira lenta e irregular e o alcance da concentração plasmática da droga ocorre entre uma a duas horas. A disponibilidade por esta via é bastante reduzida, variando de 4 a 12%. O canabinoide THC liga-se em alta porcentagem às proteínas plasmáticas (97- 99%) e distribui-se para os tecidos altamente vascularizados como encéfalo, rins, fígado e pulmões, o que faz com o que ocorra um decréscimo de sua concentração plasmática; em virtude de sua alta lipofilicidade também se encontra em altas concentrações no tecido adiposo (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). A seguir, você pode analisar uma tabela referente à toxicocinética da Cannabis sativa. TABELA 1 – TOXICOCINÉTICA DA CANNABIS SATIVA Via de Administração Velocidade de Absorção Biodisponibilidade sistêmica Efeito subjetivo máximo Duração ORAL LENTA E IRREGULAR 4-12% 30-60 min 2,5 – 3,5 horas PULMONAR MUITO RÁPIDA 8-24% Minutos 8-15 min FONTE: Adaptado de Oga, Camargo e Batistuzzo (2008) A Cannabis sativa sofre biotransformação quase integralmente através do citocromo P450, além de ocorrer biotransfomação pulmonar e cardíaca. As vias de excreção da droga são principalmente através da urina e fezes (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL 149 5.8.2 Toxicodinâmica da Cannabis sativa A Cannabis sativa age sobre dois tipos de receptores, CB1 e CB2: os receptores CB1 são expressos em nível de SNC, enquanto os receptores do tipo CB2 localizam-se em estruturas que se relacionam ao sistema imune e a hematopoiese (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). A descoberta de endocanabinoides (canabinoides endógenos) nos anos 1990, revolucionou o estudo desta droga. Estes canabinoides produzidos pelo próprio organismo humano foram denominados anandamida (derivado do sânscrito ananda – que indica felicidade) e 2-araquidonil-glicerol (2-AG) (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). O conjunto destes receptores, os endocanabinoides e as enzimas participantes do processo de síntese e degradação destes endocanabinoides formam o que denominamos sistema canabinoide (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). O mecanismo de ação dos canabinoides envolve a ativação de receptores acoplados à proteína G, bem como a ativação de canais de sódio (Na+) e Cálcio (Ca+2) ativados por voltagem (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Apesar de ser a droga ilícita mais utilizada pela população mundial, a completa elucidação do seu mecanismo de ação, em função da sua complexidade, ainda não foi esclarecida (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Caro acadêmico! Você já deve ter ouvido/lido as notícias recentes sobre o uso de canabinoides para determinadas doenças, na qual a sua eficácia é comprovada e não responde a outros medicamentos, por exemplo, convulsões, doenças degenerativas e câncer? Além disso, nos últimos anos tem se falado muito sobre a descriminalização da maconha, inclusive com a proposta de projeto de lei para que isso ocorra. O que você pensa sobre isso? Qual é a sua opinião sobre o uso medicinal dos canabinoides (maconha)? Para ajudar na formação da sua opinião, deixamos dois links que valem a sua reflexão! https://www.conjur.com.br/2018-jul-11/projeto-lei-regulamentar-cultivo-consumo- maconha https://exame.abril.com.br/brasil/senado-aprova-e-uso-de-maconha-medicinal-vira- projeto-de-lei/. DICAS UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL 150 : Por fim, leitor, não podemos deixar de citar as drogas lícitas, que apesar de ter sua produção e distribuição regulamentada por lei, possuem potencial de dependência tão severo ou ainda maior que determinadas drogas ilícitas! Por isso separamos como leitura para você, dois artigos que abordam os males ocasionados pelo álcool e tabaco! https://periodicos.unichristus.edu.br/jhbs/article/view/2934/1046 https://www.inca.gov.br/observatorio-da-politica-nacional-de-controle-do-tabaco/ doencas-relacionadas-ao-tabagismo. DICAS 151 RESUMO DO TÓPICO 1 Neste tópico, você aprendeu que: • O entendimento do objeto de estudo da toxicologia social é de extrema importância para o desenvolvimento de políticas públicas que visem ao combate ao uso indiscriminado de drogas lícitas e ilícitas, bem como estratégias que visem à redução do consumo e do dano ocasionado por estas drogas. • A classificação de drogas lícitas, que de maneira simplificada são legalizadas pelos governos de drogas ilícitas, que não são legalizadas e são o objeto do tráfico de drogas, não passa por questões relacionadas aos malefícios causadas por ambas, ou seja, o potencial danoso ocasionado por drogas, pode ser associado tanto a drogas lícitas quanto ilícitas. • As drogas ilícitas podem ser classificadas de diversas formas e no nosso livro didático optamos pela classificação de acordo com o seu mecanismo de ação junto ao SNC, consequentemente, isso relaciona os efeitos comportamentais que estas drogas podem causar no indivíduo. • Indivíduos podem ser classificados em usuários e dependentes de acordo com diversos critérios e fatores de risco. Para isto o CID-10 elencou determinados critérios que visam classificar o indivíduo como dependente de drogas. • Diferentes drogas possuem diferentes mecanismos de ação de acordo com sua classificação. Neste tópico, você pôde avaliar diversos aspectos que se referem à toxicocinética e toxicodinâmica de diferentes tipos de drogas, bem como em relação a sua toxicidade clínica. 152 1 A toxicidade ocasionada por anfetaminas se caracteriza por um excesso de agitação, insônia, hiperatividade e pela dilatação da pupila (midríase), entre outros sintomas. A intoxicação por esta droga não possui antídoto e o tratamento consiste em suporte à vida do indivíduo até a metabolização completa da droga. O mecanismo de ação sugerido para esta droga consiste no aumento, principalmente, da liberação dos seguintes neurotransmissores: (a) ( ) Gaba e dopamina. (b) ( ) Gaba e glutamato. (c) ( ) Glutamato e dopamina. (d) ( ) Noradrenalina e dopamina. (e) ( ) Dopamina e óxido nítrico. 2 A droga ilícita mais amplamente utilizada ao redor do mundo é maconha (Cannabis). Entretanto, esta droga já foi utilizada para a confecção de roupas e teve seu uso liberado e até mesmo estimulado em determinados países e em determinados períodos. A maconha exerce seus efeitos psicoativos tanto em nível central quanto em nível periférico, através da estimulação de receptores que respondem a esta droga (CB1 e CB2). De acordo com sua ação sobre o SNC, a maconha pode ser classificada como uma droga: (a) ( ) Estimulante. (b) ( ) Depressora. (c) ( ) Alucinógena. (d) ( ) Lícita. (e) ( ) Não recebe classificação. 3 Você já deve ter visto em alguns filmes policiais alguma cena em que o traficante ou o comprador de cocaína, para testar a “pureza” da droga, rapidamente passa o dedo na cocaína e a coloca na gengiva. Com este ato, o comprador da droga pode observar que a cocaína confere rapidamente propriedades analgésicas em sua gengiva, uma superfície mucosa altamente absorvível. Essa analgesia se mostra na forma de “adormecimento” da gengiva e o mecanismo responsável por esse efeito se deve ao bloqueio desta droga dos canais de: (a) ( ) Cálcio. (b) ( ) Sódio. (c) ( ) Potássio. (d) ( ) Cloreto. (e) ( ) Fósforo. AUTOATIVIDADE 153 4 Esta droga entrou no Brasil no início dos anos 1990. É fumada, rapidamente atinge o SNC (cerca de 15 segundos) e mantém seu efeito por pouco tempo (cerca de 5 minutos, o que faz com que o usuário rapidamente a busque novamente, facilitando o estabelecimento da síndrome de dependência de droga impura e barata, fez como que seu uso se popularizasse em nosso país. Esta droga é o (a): (a) ( ) Merla. (b) ( ) Anfetamina. (c) ( ) Cocaína. (d) ( ) Crack. (e) ( ) LSD. 5 A descoberta das substâncias endógenas nos anos 1990 anandamida (derivado do sânscrito ananda – que indica felicidade) e 2-araquidonil- glicerol (2-AG) foi fundamental para o entendimento do mecanismo de ação desta droga, apesar de ele ainda não ser completamente elucidado. Estamos falando do(a): (a) ( ) Cocaína. (b) ( ) LSD. (c) ( ) Anfetamina. (d) ( ) Ecstasy. (e) ( ) Maconha. 154 155 TÓPICO 2 TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS UNIDADE 3 1 INTRODUÇÃO Prezado acadêmico! Você faz uso de algum medicamento? Sabe-se da importância do uso de medicamentos e do desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento de doenças, mas quando este uso deixa de ser relacionado ao tratamento de doenças e passa a ser de maneira “compulsiva”? Novamente entramos na fronteira entre o uso medicamentoso destes fármacos (medicamentos) e o uso tóxico (usuário/ dependente). Você sabia que o Brasil é o país mais “ansioso” do mundo? Quais serão os fatores que dão ao nosso país este amargo título? Nesta unidade, abordaremos como agem determinados grupos de medicamentos, os mais associados a processos de intoxicação e dependência, além de discutirmos os fatores que levam ao seu uso. Assim como as drogas lícitas, determinados medicamentos estão “mais perto” da gente, alguns não sujeitos ao controle de receita pela farmácia e farmacêutico, ou seja, são de venda livre e outros que mesmo sujeitos ao controle de receita e prescrição médica podem ser “mais fáceis de serem obtidos”. Você verá que o maior número de intoxicações e tentativas de suicídio registrados em nosso país ocorrem pelo uso abusivo de medicamentos justamente por ter acesso a essas drogas. Você também será levado a refletir por que ocorre a busca dos medicamentos em nossa sociedade e será convidado a refletir sobre qual é a relação custo/benefício de justamente “se enquadrar” em nossa sociedade atual. Então, vamos aprender mais sobre toxicologia de medicamentos!? 2 BARBITÚRICOS Os medicamentos denominados barbitúricos possuem uma extensa história de uso na medicina em virtude de seus efeitos hipnóticos (indutores de sono), anticonvulsivantes e anestésicos. Entretanto, possuem estreita margem 156 UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL terapêutica e alto potencial de intoxicação suicida, acidental ou medicamentosa (RUIZ; CABALLERO; BERBERANA, 2013). O primeiro barbitúrico sintetizado com potencial terapêutico foi o barbital. Posteriormente, surgiu o fenobarbital, o qual é utilizado até os dias atuais em virtude de seu potencial anticonvulsivante. Entretanto, esta classe de medicamentos foi associada a um grande número de intoxicações letais no início dos anos 1970, em virtude de overdose, sendo esta classe a responsável pelo maior número de mortes induzida por fármacos (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Habitualmente, a causa de intoxicação acidental por esta classe de medicamentos é produzida pela autoadministração do paciente por esquecer-se do consumo de doses anteriores, o que pode levar a uma overdose. Vale ressaltar que entre as intoxicações agudas que ocorrem por este fármaco, destacam- se aquelas ocorridas por crianças que consomem este fármaco de maneira não prescrita e sim de forma acidental (RUIZ; CABALLERO; BERBERANA, 2013). Entre os pacientes que sofrem intoxicações intencionais os fármacos barbitúricos de ação prolongada são preferidos, normalmente acontecendo entre pacientes que possuem fácil acesso a este tipo de medicamento. Já as intoxicações ocorridas por fármacos desta classe que possuem ação curta e ultracurta ocorrem, normalmente, por profissionais de saúde, uma vez que estes possuem conhecimento e acessibilidade a estes fármacos (RUIZ; CABALLERO; BERBERANA, 2013). As ações destes fármacos, que são caracterizadas como longa, intermediária, curta e ultracurta, referem-se ao tempo de meia-vida de eliminação destes fármacos (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). A figura a seguir traz alguns exemplos de medicamentos dessa classe, juntamente a sua classificação. TÓPICO 2 | TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS 157 FIGURA 18 – CLASSIFICAÇÃO DOS BARBITÚRICOS DE ACORDO COM SUA DURAÇÃO DE AÇÃO FONTE: Whalen, Finkel e Panavelil (2016, p. 127) Sua toxicidade deve-se, principalmente, ao seu mecanismo de ação que leva à depressão do SNC ou em consequência de efeitos secundários deste mecanismo. Além disso, podem aparecer quadros clínicos como irritabilidade e 158 UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL paranoia. Os sintomas decorrentes da intoxicação por barbitúricos são variáveis, desde alteração do nível de consciência até o coma profundo, incluindo hipotermia e manifestações cutâneas (RUIZ; CABALLERO; BERBERANA, 2013). A causa mais comum de morte decorre por depressão respiratória (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Michael Jackson foi considerado o “Rei do Pop” pela mídia especializada em música, obtendo sucesso e fortuna com sua música e talento, principalmente entre a década de 1980 e 1990. O rei do pop morreu em 2009 por overdose de propofol, um barbitúrico utilizado para anestesia. A música neste ano perdeu um de seus maiores astros. Você pode ver um programa sobre a autópsia do cantor no link a seguir e a identificação do propofol como causa de sua morte. Acesse: https://www.youtube.com/watch?v=XF- Lu7x7z48. DICAS 2.1 TOXICOCINÉTICA DOS BARBITÚRICOS A principal via de administração desta classe de fármacos se dá principalmente por via oral, consequentemente sendo absorvido pela via intestinal de maneira rápida e completa, variando seu início de ação em um período de 10 a 60 minutos. Esse tempo de absorção e início de ação sofre variação de acordo com a via de administração e características da droga, entre outros fatores (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Outras vias de administração, quer seja de maneira voluntária ou não, são a via intravenosa e intramuscular e, eventualmente, a via retal. Casos de intoxicação são relatados por trabalhadores da indústria farmacêutica que tiveram a absorção do fármaco por inalação e por via cutânea (RUIZ; CABALLERO; BERBERANA, 2013). Compostos barbitúricos se ligam em grande porcentagem a proteínas plasmáticas e tissulares, o que contribui para a sua grande distribuição pelo organismo. Estes fármacos são altamente lipossolúveis, atravessam barreiras do organismo, como por exemplo, a barreira placentária, distribuem-se a todos os tecidos, principalmente fígado, encéfalo e rim (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Por serem lipossolúveis, podem acumular-se no tecido adiposo, o que lhes confere alta toxicidade (RUIZ; CABALLERO; BERBERANA, 2013). Em função desta lipofilicidade, são capazes de chegar ao SNC (pois atravessam a BHE), onde são capazes de ocasionar seus efeitos clínicos. Sua biotransformação é essencialmente hepática, entretanto, essa biotransformação TÓPICO 2 | TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS 159 pode ocorrer em menor porcentagem nos rins, encéfalo, coração, intestino, músculo e baço. Em pequena proporção, o metabolismo hepático destes compostos pode originar metabólitos ativos. A excreção destes compostos é majoritariamente renal, tanto em sua forma original quanto biotransformados (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). 2.2 TOXICODINÂMICA DOS BARBITÚRICOS O mecanismo de ação dos barbitúricos relaciona-se diretamente com a ativação do receptor GABA A, um subtipo de receptor sensível ao GABA (ácido gama-aminobutírico), que possui sua ação potencializada quando ocorre a ligação dos barbitúricos a este receptor (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Na imagem a seguir é possível observar o local onde ocorre a ligação do fármaco ao receptor GABA A. FIGURA 19 – SÍTIO DE LIGAÇÃO DO RECEPTOR GABA A PARA BARBITÚRICOS FONTE: Adaptado de Bear, Connors e Paradiso (2008) 160 UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL Após a ligação do fármaco ao receptor ocorre o aumento do influxo de Cl- íons, que atravessam o canal GABA A quando este é ativado, promovendo a hiperpolarização da célula neuronal e bloqueando, assim, a transmissão do impulso nervoso. Esse efeito é verificado tanto no neurônio pré-sináptico quanto pós-sináptico (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; (RUIZ; CABALLERO; BERBERANA, 2013). Você pode entender um pouco mais deste mecanismo de ativação do receptor GABA e influxo de cloreto para o meio intracelular na figura a seguir. FIGURA 20 – INTERAÇÃO GABA E RECEPTOR GABA PROMOVENDO O INFLUXO DE CL- PARA O MEIO INTRACELULAR, PROMOVENDO A HIPERPOLARIZAÇÃO DO NEURÔNIO FONTE: Adaptado de Whalen et al. (2016, p. 109) Como resultado desta hiperpolarização temos os efeitos observados pelos barbitúricos que vão desde hipnose (sono) até o coma profundo (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Assim como citamos logo no início do texto sobre barbitúricos, estes medicamentos possuem estreita faixa terapêutica, logo estão relacionados a altas taxas de suicídio tanto de maneira intencional quanto acidental. Como alternativa aos barbitúricos, surgem os benzodiazepínicos (BDZ). Vamos conversar mais sobre eles, logo a seguir, no próximo item! TÓPICO 2 | TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS 161 2.3 INTOXICAÇÃO AGUDA POR BARBITÚRICOS Conforme citado na introdução sobre barbitúricos, esta classe de medicamentos passou a ser menos usada na medicina em função de uma série de fatores, como a sua limitada margem de segurança em intoxicações agudas por excesso de dose, elevado potencial de dependência e alto grau de depressão respiratória (SCHATZBERG; COLE; DEBATTISTA, 2004). Dosagens desta classe de drogas para fins hipnóticos (indução do sono) podem promover o que é conhecido como “ressaca”, que interfere na capacidade de o paciente atuar de maneira satisfatória por várias horas após o despertar (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016). Pacientes que não fizeram uso anterior desta classe de drogas, podem demonstrar sonolência intensa que se manifesta até 24 horas após a ingestão. O uso desta classe de drogas associada ao álcool, potencializa o seu efeito, bem como associada a outros depressores de ação sobre o SNC (SCHATZBERG; COLE; DEBATTISTA, 2004). Barbitúricos são capazes de promover a indução de enzimas hepáticas relacionadas ao sistema citocromo P450 (CYP450), alterando assim a biotransformação de vários fármacos administrados concomitantemente. Os barbitúricos também possuem contraindicação em pacientes portadores de uma patologia denominada porfiria intermitente aguda (doença hematológica relacionada ao transporte de oxigênio no sangue) (SCHATZBERG; COLE; DEBATTISTA, 2004). A rápida retirada de barbitúricos pode levar a ocasionar tremores, ansiedade, fraqueza, intranquilidade, êmese, náuseas, convulsões, delírios e paradas cardíacas (RANG; DALE, 2001; SCHATZBERG; COLE; DEBATTISTA, 2004, 2016). A morte pela utilização dos barbitúricos ocorre normalmente por intensa depressão respiratória (RANG; DALE, 2001). O tratamento na intoxicação grave por barbitúricos é bastante complexo e envolve a monitorização, tanto cardiovascular quanto respiratória, além da realização de lavagem gástrica e alcalinização urinária com o objetivo de aumentar a velocidade de eliminação do fármaco. (SECRETARIA DA SAÚDE, PR, s.d.). 3 BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ) Este grupo de fármacos é amplamente utilizado ao redor do mundo. A história da descoberta deste grupo de medicamentos remonta ao ano de 1961, com a introdução no mercado do cloridiazepóxido (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Esta classe é amplamente utilizada com atividade ansiolítica, anticonvulsivante, relaxante muscular e com ação indutora de sono (hipnótica) (RANG; DALE; RITTER, 2008). 162 UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL Estes fármacos substituíram os barbitúricos em função de serem considerados mais seguros e eficazes (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016). Entretanto, apesar de serem utilizados como agentes ansiolíticos e hipnóticos, nem sempre são as melhores escolhas para o tratamento destas patologias, visto que outros medicamentos também se encontram disponíveis no mercado e são preferidos, como exemplo podemos citar os antidepressivos inibidores seletivos da receptação de serotonina (ISRS) e anti-histamínicos (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016). A segurança desses medicamentos em comparação a outros fármacos utilizados com a mesma finalidade pode ser representada pela figura a seguir, sendo que o Diazepam pertence à classe dos BDZs. FIGURA 21 – RELAÇÃO DOSE LETAL/DOSE EFICAZ DOS BDZ COMPARADOS A OUTROS GRUPOS FARMACOLÓGICOS FONTE: Adaptado de Whalen (2016, p. 122) 3.1 TOXICOCINÉTICA DO BDZ Assim como os barbitúricos, os BDZs apresentam características lipofílicas o que permite sua absorção de forma rápida e completa após administração por via oral (WHALEN, FINKEL e PANAVELIL, 2016). Outras vias utilizadas para a administração destes fármacos são as vias intramuscular, intravenosa e retal (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). De maneira semelhante aos barbitúricos, a meia-vida destes fármacos também é dividida em curta, média e TÓPICO 2 | TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS 163 longa duração (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016). Estes medicamentos ligam-se intensamente às proteínas plasmáticas e, portanto, possuem boa distribuição pelos tecidos, e como mencionado, em função da lipossolubilidade são capazes de atingir o SNC (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Os BDZs sofrem biotransformação hepática, formando compostos intermediários que também são ativos (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016) e sua excreção ocorre na urina, principalmente na forma de metabólitos (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016). 3.2 TOXICODINÂMICA DOS BDZ Os BDZs possuem mecanismo de ação semelhante aos barbitúricos. Então, qual é a diferença entre eles? Por que são mais seguros? Para podermos explicar isso mais claramente, sugerimos que observemos a figura a seguir: FIGURA 22 – LIGAÇÃO BDZ-GABA E ABERTURA DO CANAL ÍON CLORETO FONTE: Adaptado de Whalen, Finkel e Panavelil (2016, p. 122) Nesta figura, podemos observar que, de maneira semelhante, o mecanismo de ação tanto dos barbitúricos quanto dos benzodiazepínicos consiste em promover a ativação do receptor GABA e assim permitir a entrada de íon cloreto para o meio intracelular, despolarizando o neurônio. Entretanto, o que diferencia ambos e confere maior segurança aos benzodiazepínicos (margem terapêutica) é que enquanto os barbitúricos agem promovendo o aumento do 164 UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL TEMPO de abertura do canal GABA, os BDZs agem promovendo o aumento da FREQUÊNCIA de abertura deste canal e, por este motivo, são mais seguros (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016; BRAZ; CASTIGLIA, 2000). 3.3 INTOXICAÇÃO AGUDA POR BDZ Os benzodiazepínicos, devido a sua margem de segurança (MS), constituem-se em um grupo de drogas que oferecem menor risco quando comparados a outras drogas, por exemplo, os barbitúricos (RANG; DALE, 2001). Como esta classe de fármacos é frequentemente utilizada em tentativas de suicídio, sua elevada margem de segurança constitui-se em uma considerável vantagem, o que resulta em baixa letalidade em doses excessivas (RANG; DALE; RITTER, 2001; (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016). Entretanto, na presença de outras drogas depressoras do SNC, por exemplo, o álcool, a intoxicação por BDZs pode ocasionar depressão respiratória severa com potencialidade para o óbito (RANG; DALE; RITTER, 2001; (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016). O flumazenil, um fármaco antagonista dos BDZs, que age promovendo antagonismo do receptor GABA, é utilizado com a finalidade de reverter rapidamente os efeitos ocasionados pela intoxicação com BDZs. Este fármaco é aplicado somente por via intravenosa, possuindo ação rápida, entretanto, com duração curta, sendo sua meia-vida de aproximadamente uma hora (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016). BDZ que possuem ação longa podem necessitar de administrações frequentes de flumazenil e esta administração frequente resultar em síndromes de abstinência em pacientes que são dependentes de BDZs (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016. Também se deve ressaltar que uma das indicações do uso dos BDZs é em função de sua atividade anticonvulsivante. Assim, em pacientes tratados com BDSz para esta finalidade, a administração de flumazenil pode promover convulsões nestes pacientes (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016). Além do tratamento com o antagonista flumazenil, deve-se avaliar a função respiratória do paciente e administrar oxigênio caso necessário, além de se monitorar a pressão arterial e sinais vitais. A presença de um antagonista eficiente para o tratamento de intoxicações agudas por BDZs torna esta classe de medicamentos ainda mais segura, fazendo com que os efeitos de uma eventual intoxicação possam ser revertidos, o que não ocorre comumente com outros depressores do SNC (RANG; DALE; RITTER, 2001), conforme vimos anteriormente com os barbitúricos que não possuem um antagonista específico. 165 RESUMO DO TÓPICO 2 Neste tópico, você aprendeu que: • Medicamentos barbitúricos e BDZs possuem seu uso medicamentoso regularizado, entretanto, apresentam problemas decorrentes do seu uso como droga de abuso. • Medicamentos barbitúricos e BDZs possuem mecanismo de ação semelhante, apresentando uma sutil diferença entre estes mecanismos. • BDZs são considerados fármacos que oferecem maior margem de segurança em relação aos barbitúricos. • Medicamentos barbitúricos e BDZs apresentam sinais clínicos relacionados a sua intoxicação. • Barbitúricos e BDZs necessitam, quando da ocorrência de intoxicação aguda, determinados tratamentos de suporte à vida, em função de sua toxicidade. 166 AUTOATIVIDADE 1 O último relatório do Centro de Informação e Assistência Toxicológica de Santa Catarina (CIATox/SC) (http://ciatox.sc.gov.br/) demonstra que a segunda maior causa de intoxicações no estado de SC ocorre por intoxicações medicamentosas. Com relação a esta informação do CIATox/SC e com base no que você estudou sobre toxicologia de medicamentos, discorra acerca do motivo destes números. FONTE: <https://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/179034>. Acesso em: 6 mar. 2020. 2 Diversos agentes toxicantes, inclusive medicamentos, não possuem antídotos capazes de reverter os efeitos de uma intoxicação aguda. Entretanto, o flumazenil é um fármaco capaz de reverter os efeitos da intoxicação aguda por BDzs. Explique o mecanismo de ação do flumazenil. 3 O mecanismo de ação dos barbitúricos e BDZs é bastante semelhante, entretanto apresenta pequenas diferenças que conferem maior segurança aos BDZs. Com base no que você estudou sobre essas duas classes de medicamentos, explique o mecanismo de ambos os fármacos. 4 É bastante comum a informação prestada por profissionais da saúde com relação a que medicamentos não devem ser administrados com álcool (etanol). Entretanto, esta informação é ainda mais pertinente quando relacionamos os medicamentos de ação sobre o SNC, no nosso estudo os barbitúricos e os BDZs. Por que esta informação é relevante? Justifique a sua resposta. 167 TÓPICO 3 TOXICOLOGIA OCUPACIONAL UNIDADE 3 1 INTRODUÇÃO Caro acadêmico! Você já parou para observar o ambiente em que trabalha e estuda? Será que o ambiente em que passamos grande parte de nosso tempo se encontra adequado à manutenção da nossa saúde? A quais riscos somos submetidos diariamente quando vamos trabalhar ou estudar? Por fim, estamos protegidos ou nos protegemos no nosso ambiente laboral? Estas dúvidas não são recentes e por volta do ano 1700, o chamado “Pai da Medicina do Trabalho”, Bernardino Ramazzini, começou a elucidá-las. Obviamente, muito se evoluiu desde essa época, inclusive com a identificação de novas substâncias tóxicas e com o surgimento de novas profissões que são colocadas em risco. No entanto, acreditamos que ainda há muito a evoluir neste campo, uma vez que novos compostos químicos são sintetizados, além dos perigos oferecidos por forças físicas como radiações (de diferentes tipos). A toxicologia ocupacional caminha lado a lado do trabalhador, visando ao seu bem-estar, e apoia-se na ciência e na justiça para que se identifiquem substâncias com potencial tóxico e que leis sejam criadas e respeitadas para visar ao seu bem maior: a saúde do trabalhador! Neste tópico abordaremos alguns agentes tóxicos nos quais determinadas classes de trabalhadores estão expostos, obviamente, não seremos capazes de abordar todas as classes trabalhadoras e nem os inúmeros agentes tóxicos, mas objetivamos, de maneira geral, propiciar a você, acadêmico, os conhecimentos básicos a esta importante área da toxicologia. Para este fim, utilizaremos, no final do tópico, o auxílio da legislação brasileira no que se refere à toxicologia ocupacional e quais são as leis que a regulamentam no Brasil. Boa leitura! UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL 168 2 EXPOSIÇÃO A SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS A exposição a substâncias químicas, quer seja no ambiente de trabalho ou no ambiente no qual o indivíduo convive, é capaz de ocasionar efeitos tóxicos no estado de saúde das pessoas que convivem nestes ambientes (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Uma das funções do toxicologista ocupacional é justamente a prevenção destes efeitos adversos à saúde dos trabalhadores em decorrência de sua exposição ao seu ambiente de trabalho. Esta não é uma tarefa fácil, visto que o ambiente pode apresentar diferentes toxicantes e o reconhecimento de exposições combinadas aos agentes constitui-se em uma atividade complexa (CASARETT; DOULL, 2012). Em algumas situações o aparecimento das manifestações da doença ocupacional ocorre muito tempo após a exposição, além disso doenças ocupacionais, muitas vezes, não são diferentes de doenças não ocupacionais e, por fim, doenças oriundas do trabalho podem ser multifatoriais, pois envolvem outros fatores ambientais que contribuem para o estabelecimento da doença FUNDACENTRO, 2012). Em virtude desta complexidade, é importante determinar os efeitos tóxicos existentes no ambiente de trabalho e estes podem ser classificados em três classes (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). • Efeitos determinísticos: busca a relação entre os fenômenos (agentes toxicantes/ doença). • Efeitos probabilísticos (aleatórios). • Efeitos imunoalérgicos. O principal foco da toxicologia ocupacional está na identificação de efeitos determinísticos, ou seja, uma relação direta dose-resposta e manifestação dos efeitos. Vale ressaltar que a toxicologia ocupacional tem demonstrado amplo interesse atualmente nos efeitos imunoalérgicos, envolvendo reações alérgicas individuais (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Desta forma, a toxicologia ocupacional visa estabelecer e monitorar os limites de exposição a estes agentes toxicantes aos quais os trabalhadores serão submetidos. 3 LIMITES DE EXPOSIÇÃO OCUPACIONAL Os trabalhadores, bem como os empregadores, devem obedecer a limites à exposição de determinados agentes químicos, físicos e biológicos pelos quais os próprios trabalhadores são submetidos, visando à segurança e a saúde do trabalhador (CASARETT; DOULL, 2012). TÓPICO 3 | TOXICOLOGIA OCUPACIONAL 169 Os limites de exposição a agentes químicos e biológicos obedecem aos níveis aceitáveis de concentração ambiental (occupational exposure limits – OELs ou Limites de exposição ocupacional – LEOs, no Brasil também chamados de Limites de Tolerância – LTs), ou obedecem às concentrações de um agente toxicante, de seus metabólitos ou de um marcador específico de seus efeitos (biological exposure índices – BEIs). Os LEOs são determinados por agências regulatórias ou como guias por grupos específicos de pesquisa ou determinados por instituições privadas FUNDACENTRO, 2012). Dentre estas instituições privadas, merece destaque a ACGIH (American Conference of Governmental Industrial Hygienists ou Conferência Americana de Higienistas Industriais Governamentais) publicadora de LEOs físicos e químicos denominados TLVRs (Treshold limit values) e BEIs (biological exposure indices) FUNDACENTRO, 2012). Isoladamente, os LEOs não correspondem aos níveis de exposição máxima ao qual o trabalhador deve se submeter de maneira aceitável. Para que se caracterizem níveis de exposição aceitáveis, é preciso identificar as doenças potenciais advindas desta exposição e/ou seus efeitos nocivos, caracterizar o perigo existente e, por fim, correlacionar a intensidade da exposição ou dose ao qual o trabalhador é submetido com os efeitos deletérios a sua saúde (CASARETT; DOULL, 2012). Vale ressaltar que os LEOs são guias de orientação e na maior parte das situações não se consegue estabelecer uma relação dose-efeito, apesar de ser uma relação preconizada, como citamos anteriormente; assim, podemos inferir que os LEOs respondem a critérios subjetivos, obedecendo relações político-sociais (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). A partir do exposto, podemos imaginar que determinado LEO não corresponde exatamente ao limite ao qual o trabalhador deve ser exposto e sim a um “intervalo de limites”. Por exemplo: um indivíduo que pode ser exposto à determinada substância com um LEO de 100 ppm., significa que o indivíduo pode ser exposto a uma faixa entre 90 e 110 ppm ou até mesmo uma faixa mais ampla (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Desta forma, valores relacionados à faixa compreendida pelo LEO podem ser modificados devido a uma série de fatores inerentes ao trabalhador, tais como gênero, sexo, idade, jornada de trabalho, turnos e duração da jornada (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). 4 DOENÇAS OCUPACIONAIS O adoecimento ocupacional é caracterizado como “qualquer alteração biológica ou funcional (física ou mental) que ocorre em uma pessoa em decorrência do trabalho” FUNDACENTRO, 2012). UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL 170 O estabelecimento das doenças relacionadas ao trabalho pode não se dar de maneira imediata e, sim, após vários anos de exposição a diferentes fatores de risco. A seguir citaremos algumas vias de exposição que podem originar doenças laborais. 4.1 VIAS DE EXPOSIÇÃO As principais vias de exposição dos agentes toxicantes de característica química, física ou biológica, envolvem a exposição por inalação, ingestão ou pela absorção pela pele (dérmica). Vale pontuar que as infecções ocupacionais por agentes biológicos normalmente se relacionam aos profissionais de saúde e esta forma de contágio dá-se pela inalação ou ingestão de microrganismos, além de acidentes com perfurocortantes (agulhas contaminadas) (CASARETT; DOULL, 2012). 4.2 DOENÇAS OCUPACIONAIS E DANOS AOS SISTEMAS DO CORPO HUMANO Inúmeras doenças ocupacionais associam-se ao ambiente laboral. Podemos citar as doenças pulmonares como as responsáveis pelo início do estudo em toxicologia ocupacional (asbestose pelo carvão) (CASARETT; DOULL, 2012). Entretanto, uma série de outras doenças ocupacionais podem ser listadas nos diferentes sistemas do corpo humano, por exemplo, o surgimento de tumores hepáticos, no trato gastrointestinal, sistema imune, sistema hematopoiético, doenças cardiovasculares, doenças que afetam o sistema reprodutor, danos ao SNC, além da exposição a agentes biológicos, entre outras (CASARETT; DOULL, 2012). Além disso, agentes físicos como a radiação são capazes de promover queimaduras e tumores. O UNI vai apontar uma leitura que relaciona agentes toxicantes ocupacionais e doenças. Você sabia que alguns cânceres se relacionam diretamente ao ambiente ocupacional? O link a seguir é uma cartilha do INCA (Instituto Nacional do Câncer), que estabelece diretrizes para a vigilância do câncer relacionado ao trabalho. Acesse: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/inca/diretrizes_vigilancia_cancer_ trabalho.pdf. DICAS TÓPICO 3 | TOXICOLOGIA OCUPACIONAL 171 5 TOXICOLOGIA EXPERIMENTAL – ESTUDOS COM ANIMAIS E ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS A realização de testes toxicológicos experimentais em animais é de extrema importância para a estimativa do nível de exposição em que se pode determinar o risco como aceitável. Estes testes visam, entre outros objetivos, avaliar se determinada substância é possuidora de atividade imunotóxica e possui características cumulativas (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Além destes, estudos de teratogenicidade e sobre o sistema reprodutivo também são avaliados através de estudos em animais (CASARETT; DOULL, 2012). Cada toxicante deve ser avaliado sobre diferentes paradigmas: sítio- alvo de ação, via de administração, mecanismo de ação, metabolismo, efeitos adversos e maneira de exposição dos trabalhadores devem ser consideradas no delineamento destes estudos FUNDACENTRO, 2012). A epidemiologia visa agregar as informações dos estudos em animais e também realizados em trabalhadores. O estudo do composto cloreto de vinila demonstrou sua toxicidade inicialmente em ratos e posteriormente se observaram estudos carcinogênicos em seres humanos (CASARETT; DOULL, 2012). Todavia, não existe necessariamente uma plena relação entre estudos de toxicologia humana e animal. Neste sentido, vale citar o arsênio, um composto que é capaz de desenvolver cânceres em humanos, mas não demonstrou esta propriedade em animais (CASARETT; DOULL, 2012). Desse modo, a necessidade de uma abordagem concomitante entre estudos em humanos e animais é fundamental para a toxicologia ocupacional, pois com base nestes estudos será possível a realização de iniciativas de prevenção, análise de riscos e vigilância que visem à manutenção da saúde do trabalhador (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). 6 MONITORAMENTO BIOLÓGICO E AMBIENTAL PARA A AVALIAÇÃO DA EXPOSIÇÃO A dificuldade em se estabelecer LEOs decorre justamente de obter- se amostras uniformes de trabalhadores expostos. Normalmente amostras individuais destes trabalhadores são utilizadas para a avaliação, por exemplo, amostras obtidas do sistema respiratório dos trabalhadores sujeitos a intoxicação ou efeitos por essa via FUNDACENTRO, 2012). Assim, amostras repetidas parecem ser ideais para o desenvolvimento de determinadas medidas que visem à monitoração ou redução da exposição do indivíduo. Entretanto, estudos que analisam grupos de trabalhadores expostos, e não individualmente, recentemente têm se demonstrado mais satisfatórios quando se almeja um nível maior de exatidão (CASARETT; DOULL, 2012). UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL 172 Esta forma de obtenção de amostras, ou seja, da contaminação ambiental, a qual o trabalhador é exposto, chamamos de monitoramento ambiental. Outra importante forma de monitoramento consiste na avaliação de agentes toxicantes diretos ou seus metabólitos em amostras obtidas de humanos ou animais, tais como urina, fezes, sangue, ar expirado, unhas, cabelo, lavado bronco alveolar, leite materno e tecido adiposo. Esse monitoramento denominamos de monitoramento biológico e estes agentes toxicantes e seus metabólitos chamamos de biomarcadores FUNDACENTRO, 2012). Dessa forma, o biomonitoramento avalia a exposição ao agente químico a ser analisado por todas as vias de introdução no organismo. A vantagem do monitoramento biológico consiste em que esta medida se relaciona mais diretamente ao efeito tóxico à saúde do trabalhador pelo agente toxicante do que os valores obtidos pelo monitoramento ambiental (CASARETT; DOULL, 2012). Este tipo de monitoramento (biológico) pode estimar de maneira mais efetiva o risco à saúde quando comparado ao oferecido pelo monitoramento ambiental, pois considera a penetração do agente toxicante por diferentes vias de exposição (CASARETT; DOULL, 2012. Uma consideração que merece ser feita com relação ao monitoramento biológico em relação ao ambiental é que a exposição não ocupacional pode interferir nas avaliações deste parâmetro, ou seja, a exposição em ambiente residencial ou momentos de lazer, por exemplo (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Outra constatação é que a avaliação ambiental se restringe à avaliação da penetração do toxicante, normalmente pela via respiratória, o que não é restrito quando se analisa o monitoramento biológico (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Os hábitos de higiene dos trabalhadores, bem como a participação de interferentes metabólicos derivados de hábitos, como o fumo, o consumo de álcool, uso de fitoterápicos, medicamentos e drogas de maneira recreativa ou não podem alterar os valores dos bioindicadores, uma vez que estes hábitos e substâncias podem interferir no processo de síntese e biotransformações destes (CASARETT; DOULL, 2012). O que podemos concluir é que ambos, tanto o monitoramento ambiental quanto o biológico, são imprescindíveis e complementares na análise da saúde ocupacional do trabalhador e devem ser realizados periódica e constantemente (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; CASARETT; DOULL, 2012). No texto acima citamos o arsênio e o cloreto de vinila como agentes toxicantes relacionados diretamente à toxicologia ocupacional. Entretanto, a legislação brasileira prevê uma série de outros agentes toxicantes associados a doenças ocupacionais. Atualmente, o governo federal após uma consulta pública que se encerrou recentemente, em fevereiro deste ano, avalia a alteração da lista TÓPICO 3 | TOXICOLOGIA OCUPACIONAL 173 de doenças relacionadas ao trabalho (LDRT), que teve sua última atualização publicada em 2017 FUNDACENTRO, 2012). A Portaria nº 1339 publicada inicialmente em 1999 estabelece os agentes etiológicos ou fatores de risco de natureza ocupacional e as doenças relacionadas a estes agentes, caracterizando as doenças relacionadas ao trabalho (BRASIL, 1999). Para finalizar o nosso estudo de Toxicologia Ocupacional vamos falar um pouco de leis. Como é regulamentada a avaliação de agentes toxicantes no Brasil, através do monitoramento ambiental e ocupacional? Ah, você que trabalhará em serviços de saúde, para a sua proteção e de seus pacientes, não esqueça de usar os EPIs (Equipamentos de Proteção Individual). Você aprendeu sobre eles nas disciplinas que abordaram a biossegurança. O UNI a seguir auxiliará você no estudo da legislação. Diversas leis regulamentam a toxicologia ocupacional no Brasil, muitas delas são denominadas como NRs (Normas regulamentadoras) e complementam determinadas leis. Dentre estas leis e normas, duas merecem destaque: a NR-7, a NR-9 e a NR-15. A NR-7 estabelece a obrigatoriedade da elaboração e implementação, por parte de todos os empregadores e instituições que admitam trabalhadores como empregados, do Programa de Prevenção de Riscos Ambientais – PPRA. Já a NR-9 estabelece o programa de prevenção de riscos ambientais e a NR-15 estabelece quais são as atividades e operações insalubres. Elas se encontram descritas a seguir. Com relação às leis que estabelecem riscos aos profissionais de saúde, deixamos o texto complementar no final do tópico! http://www.guiatrabalhista.com.br/legislacao/nr/nr7.htm http://www.guiatrabalhista.com.br/legislacao/nr/nr9.htm http://www.guiatrabalhista.com.br/legislacao/nr/nr15.htm. DICAS UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL 174 LEITURA COMPLEMENTAR A legislação brasileira e as recomendações internacionais sobre a exposição ocupacional aos agentes Tanyse Galon Maria Helena Palucci Marziale Wecksley Leonardo de Souza RESUMO Revisão bibliográfica cujo objetivo foi identificar a legislação brasileira relacionada à exposição ocupacional a material biológico entre os trabalhadores de saúde e compará- la com as principais recomendações da Organização Internacional do Trabalho (OIT) e do Centers for Disease Control and Prevention (CDC). A busca de informações se deu por acesso aos sites do Ministério da Saúde, Ministério do Trabalho e Emprego, OIT e CDC. Os dados coletados foram categorizados em cinco temas para melhor compreensão e análise. Identifica-se que a legislação brasileira contempla grande parte das recomendações internacionais, porém a obrigatoriedade do fornecimento de dispositivos de segurança foi tardiamente incluída na legislação. Conclui-se que os trabalhadores precisam obter informações sobre seus direitos e deveres frente à exposição ao risco biológico. Descritores: Acidentes de trabalho. Exposição a agentes biológicos. Legislação como assunto. Enfermagem do trabalho. INTRODUÇÃO A relação trabalho/saúde ainda se deflagra como um paradigma atual, sendo objeto de constantes reflexões e transformações. O modelo da Saúde do Trabalhador no Brasil permanece em construção, trazendo uma nova e ampliada perspectiva do processo de trabalho. No entanto, mesmo com esforços existentes, ainda são alarmantes os registros de acidentes de trabalho e doenças profissionais no Brasil, com graves consequências para as vítimas e seus familiares, abalando a estrutura familiar nos aspectos emocionais, sociais e econômicos. Portanto, o modelo de Saúde do Trabalhador ainda apresenta um impacto de pouca visibilidade frente às injurias que atingem a saúde dos trabalhadores advindas da complexidade do modo de produção e seus efeitos. As cargas de trabalho existentes (biológicas, físicas, químicas, psíquicas, mecânicas, entre outras) geram processos de desgaste, e o risco biológico é o mais relacionado à prática dos profissionais de saúde, uma vez que os serviços de saúde são locais que propiciam o constante contato com sangue ou outros fluidos orgânicos, conferindo a esses trabalhadores a possibilidade de adquirirem doenças como as hepatites B e C e a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS). Contudo, além de saber dos riscos a que está exposto no ambiente de TÓPICO 3 | TOXICOLOGIA OCUPACIONAL 175 trabalho, o trabalhador também precisa conhecer as legislações trabalhistas no sentido de identificar seus direitos e deveres e se integrar efetivamente no campo da Saúde do Trabalhador. Na segunda metade da década de 1960, países industrializados, como a Alemanha, a França, os Estados Unidos e a Itália passaram por transformações nos modos de pensar, e em decorrência da mobilização dos trabalhadores, políticas sociais transformaram-se em leis, desencadeando mudanças na legislação do trabalho e nos aspectos da segurança e saúde do trabalhador. No Brasil houve, em 1904, uma tentativa de se criar uma legislação especial para acidentes causados pelo trabalho, porém sem resultados, visto que os interesses políticos e econômicos do país estavam à frente das questões relacionadas à saúde dos trabalhadores. Foi em 1919 que surgiu o primeiro decreto legislativo definindo o acidente de trabalho com característica unicausal. No entanto, somente a partir de 1987 que as principais normas legais foram sendo ampliadas e desenvolvidas. A promulgação da Constituição Federal em 1988 permitiu um grande avanço na legislação trabalhista brasileira. A Saúde do Trabalhador passa a se inserir efetivamente no campo da saúde, incorporando-se dentro do Sistema Único de Saúde (SUS), cujas ações se constroem com base em seus princípios de universalidade, integralidade e participação social. A partir da lei magna, as exigências legais foram se transformando em portarias, leis e decretos, em que espaços foram oportunizados ao trabalhador como agente integrante da situação de trabalho e participante das políticas sociais. Mesmo assim, a violação dos direitos trabalhistas é uma realidade no país, e muitos trabalhadores encontram-se alienados desses direitos, o que intensifica a precariedade das condições de trabalho. Mediante a existência de um grande número de leis, a dificuldade de leitura e compreensão das normas, a falta de atenção para tal prática, e considerando que a exposição aos agentes biológicos patogênicos representa uma importante forma de agravo à saúde dos trabalhadores da área da saúde, este estudo tem como objetivos: • Identificar as leis nacionais que regulamentam a segurança ocupacional dos profissionais de saúde, relacionada à prevenção do risco biológico. • Comparar as leis nacionais com as recomendações da Organização Internacional do Trabalho (OIT) e do Centers for Disease Control and Prevention (CDC) que abordam medidas preventivas frente ao risco biológico. MÉTODO O estudo foi desenvolvido com base no método dedutivo, utilizando o delineamento metodológico de pesquisa de revisão bibliográfica, que teve como UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL 176 propósito reunir e sintetizar o conhecimento existente sobre o tema proposto. O levantamento dos dados foi realizado no período de agosto a dezembro de 2008, por meio de consulta à legislação brasileira e às principais recomendações internacionais sobre o tema "saúde e segurança no trabalho dos profissionais de saúde frente ao risco biológico", por meio de acesso aos sites do Ministério do Trabalho e Emprego (MTE), Ministério da Saúde (MS), OIT e do CDC. Critérios de inclusão da legislação nacional: 1) leis que abordam os aspectos saúde e segurança no trabalho e exposição a agentes biológicos patogênicos, aplicáveis aos profissionais de saúde; 2) publicadas em qualquer período, atualizadas e até o momento válidas; 3) leis de alcance federal; 4) leis disponíveis na íntegra nos sites selecionados. Critérios de exclusão da legislação nacional: 1) leis que fogem ao tema proposto; 2) desatualizadas ou revogadas; 3) leis estaduais ou municipais; 4) leis não disponíveis na íntegra nos sites selecionados. A busca de dados relativa às recomendações internacionais foi realizada a partir da seleção das principais e mais recentes recomendações internacionais sobre a temática proposta, presentes nos sites da OIT e do CDC. A busca no site da OIT foi realizada através do acesso aos links Internacional Labour Standarts Homepage e Recommendation, sucessivamente. No site do CDC, acessou-se o link Health and Safety Topics e posteriormente os links Bloodbourne Infections Disease (HIV/AIDS e hepatitis B e C), Needlestick Injuries e Infection Control in Health care Settings. Foram incluídas as recomendações relacionadas ao objeto de estudo, descritas nos idiomas inglês e/ou espanhol, e disponíveis na íntegra. Análise dos dados: as informações apresentadas nas leis nacionais e nas recomendações internacionais foram categorizadas, para descrição e comparação, segundo os seguintes temas: "função dos empregadores", "função dos trabalhadores", "medidas de proteção materiais e ambientais", "vigilância/ fiscalização" e "treinamento/capacitação". RESULTADOS E DISCUSSÃO Foram encontradas 12 leis nacionais que regulamentam a saúde e a segurança ocupacional relacionadas aos agentes biológicos e aos trabalhadores de saúde. A maioria das leis brasileiras que regulamentam a saúde e segurança ocupacional é apresentada na forma de Normas Regulamentadoras (NRs), aprovadas pela Portaria nº 3.214, de 8 de junho de 1978. A NR 4 define o SESMT, cuja finalidade é promover a saúde e proteger a integridade do trabalhador no ambiente laboral, com a atuação de profissionais especializados. TÓPICO 3 | TOXICOLOGIA OCUPACIONAL 177 O PPRA atua através da antecipação, reconhecimento, avaliação e controle dos riscos ambientais que existem ou que possam existir no ambiente de trabalho, visando à preservação da saúde dos profissionais. O PCMSO tem suas ações focalizadas no trabalhador, contemplando desde a avaliação dos riscos até as medidas necessárias frente aos mesmos. A CIPA tem como objetivo a prevenção de acidentes e doenças decorrentes do trabalho, e suas ações envolvem a elaboração do Mapa de Riscos e a organização anual da Semana Interna de Prevenção de Acidentes de Trabalho – SIPAT –, além de outras medidas realizadas em conjunto com o SESMT. A NR 26 estabelece a sinalização de segurança que deve ser usada no ambiente de trabalho para indicar diferentes locais/riscos, no sentido de prevenir a ocorrência de acidentes. Os EPIs são dispositivos usados pelo trabalhador como uma dentre várias medidas de proteção da saúde no ambiente laboral e as recomendações de uso são ditadas pela NR 6. A NR 32 define diretrizes específicas sobre saúde e segurança no trabalho, profissionais da saúde e risco biológico em uma única norma, facilitando o acesso desses trabalhadores às preconizações que lhe são pertinentes. A Portaria nº 2616 define as diretrizes para a prevenção e o controle das infecções hospitalares, que podem causar danos tanto aos pacientes como aos próprios trabalhadores. O manejo dos resíduos dos serviços de saúde é estabelecido pela Agência de Vigilância Sanitária – ANVISA – através da Resolução nº 306, cuja aplicação pode prevenir injúrias aos pacientes e profissionais de saúde. A Lista de Doenças Relacionadas ao Trabalho foi novamente editada em 1990 e através dessa listagem é possível definir o perfil nosológico, ou perfil das moléstias da população trabalhadora, no sentido de estabelecer políticas públicas no campo da saúde do trabalhador. A Portaria nº 777, de 2004, regulamenta a notificação compulsória de agravos à saúde do trabalhador, e dentro desses agravos ela inclui os acidentes com exposição a material biológico, definindo um instrumento de notificação específico para esse tipo de acidente, o que possibilita conhecer as características dessas ocorrências e promover ações preventivas. A Rede Nacional de Atenção Integral à Saúde do Trabalhador – RENAST – foi criada para promover ações em saúde do trabalhador que abordam a vigilância e a assistência integral à saúde, independentemente do vínculo empregatício e do tipo de inserção no mercado de trabalho, o que representa um avanço se comparado com as outras normas identificadas. Diante do conteúdo abordado na legislação brasileira, passamos, a seguir, a compará-la às recomendações internacionais. Os dados foram agrupados em cinco temas para melhor compreensão das informações. UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL 178 Função dos empregadores As normas nacionais e internacionais definem funções que envolvem adaptação do ambiente de trabalho, mudança das práticas e comportamento dos trabalhadores, fornecimento gratuito de materiais e equipamentos seguros, assistência médica, capacitação e vigilância. A Resolução RDC nº 306 e a NR 32 definem que os empregadores devem disponibilizar meios para descarte, transporte, armazenamento e disposição final dos resíduos biológicos, além da capacitação dos trabalhadores no manejo destes. A Recomendação da OIT nº 97 também trata desse aspecto, preconizando que o empregador deve adotar medidas para que os resíduos não se acumulem, constituindo um risco para a saúde no ambiente de trabalho. A NR 32 preconiza que os empregadores devem vedar a utilização de pias de trabalho para outros fins não previstos, a proibição do ato de fumar, do uso de adornos e lentes de contato e do consumo de alimentos e bebidas nos postos de trabalho. Essas medidas, estabelecidas em 2005 no Brasil, já haviam sido preconizadas em 1992, pela Lei Bloodborne Pathogens Standard, nos Estados Unidos. A NR 7 estabelece que o empregador deve custear o atendimento médico, a solicitação de exames laboratoriais, a imunização do trabalhador e principalmente toda a assistência após a ocorrência de acidente relacionado à exposição a material biológico. Além disso, a OIT também define que o empregador deve prever medidas para atuar frente a situações de urgência e emergência, proporcionando primeiros auxílios sem custo ao empregado. A obrigação do empregador de disponibilizar EPI aprovado por órgão competente, sem custo para o trabalhador, e de substituí-lo sempre que danificado ou extraviado, é definida pela NR 6 e NR 32. A OIT acrescenta que o EPI não deve substituir a busca pela eliminação ou redução da exposição aos agentes biológicos patogênicos e pelas medidas ambientais e coletivas. Para o CDC, os materiais perfurocortantes com dispositivo de segurança, como agulhas retráteis, são importantes na redução dos acidentes de trabalho e os empregadores devem avaliá-los e implementá-los. No Brasil isso foi preconizado em 2005 pela NR 32 e pela Portaria nº 939 em 2008, portanto o país necessita aplicar essa medida cuja eficiência e eficácia já foram comprovadas. A OIT responsabiliza os empregadores quanto à capacitação dos trabalhadores, indicando que ela deve ser contínua e sem custo, e o CDC recomenda que a educação em saúde seja transmitida de forma clara, objetiva e de fácil acesso aos profissionais de saúde. A NR 32 exige a capacitação dos trabalhadores antes do início das atividades e de forma continuada. Os empregadores, segundo a OIT, devem assegurar a vigilância, a TÓPICO 3 | TOXICOLOGIA OCUPACIONAL 179 avaliação e a inspeção periódica do ambiente de trabalho. A NR 32 define que o empregador deve informar imediatamente aos trabalhadores e aos seus representantes qualquer acidente ou incidente grave que possa provocar disseminação de um agente biológico suscetível de causar doenças graves nos seres humanos, definindo as suas causas e as medidas que serão adotadas para corrigir a situação. As funções dos empregadores preconizadas nas leis brasileiras assemelham-se a várias normas internacionais. No entanto, a dificuldade que se observa no país é a falta de integração entre os empregadores e os trabalhadores nas ações preventivas. A OIT preconiza que os empregadores têm a obrigação de consultar os trabalhadores e cooperar com eles, um elemento essencial das medidas organizativas para cumprir as normas e promover a saúde no ambiente de trabalho. Também no sentido de promover integração, a OIT define que, para os países em desenvolvimento, é prioridade promover um enfoque de sistemas de gestão de segurança e saúde do trabalho, no qual haja a troca de informações entre os países e sejam abordadas as limitações dos empregadores frente às exigências legais, visto que o não cumprimento das normas também pode relacionar-se a dificuldades políticas, econômicas e organizacionais desses empregadores. Função dos trabalhadores Normas nacionais definem que os deveres dos trabalhadores frente aos riscos biológicos envolvem basicamente o uso de EPIs, o correto descarte dos materiais perfurocortantes, o não re-encape de agulhas, a redução e o correto manejo dos resíduos biológicos, a lavagem das mãos antes e depois de qualquer procedimento, a notificação e tratamento médico após acidente de trabalho e a imunização. O uso de EPIs pelos trabalhadores é também definido em várias recomendações da OIT, nas quais é mencionada a importância do uso desses equipamentos para a proteção do trabalhador. O CDC também trata desse aspecto, definindo que para prevenir os acidentes, é necessário o uso apropriado de barreiras, como luvas e óculos de proteção. A responsabilidade do profissional de saúde em descartar corretamente os objetos perfurocortantes, bem como sua obrigação de não re-encapar agulhas ou desconectá-las manualmente, é preconizada no Brasil pela NR 32 e também pelo CDC em suas recomendações mais atuais. A importância do manejo correto dos resíduos e da adoção de medidas para prevenção da infecção hospitalar, como lavagem das mãos, é recomendada pelo CDC. As NRs 7 e 32 e a norma americana estabelecem que o trabalhador receba as vacinas disponíveis, notifique a ocorrência de acidentes de trabalho, que se submeta a exames médicos necessários e que siga corretamente o tratamento UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL 180 prescrito, sendo informado sobre suas consequências positivas e negativas. Apesar das leis brasileiras cumprirem teoricamente com várias recomendações internacionais, identifica-se no Brasil que o cotidiano da maioria dos serviços de saúde pouco representa um cenário de cumprimento dessas normas. Quando há equipamentos e condições ambientais seguras para os trabalhadores, o fator "tempo" e as pressões da chefia, da equipe e da demanda impedem que o trabalhador preze sua saúde e bem-estar, em detrimento das responsabilidades do cuidado a um grande número de pacientes. Para o CDC, além de todas as medidas citadas, é preciso que haja uma equipe adequada à proporção de pacientes. Essa afirmação aponta para a importância de mudanças organizacionais do trabalho e a necessidade de recursos humanos, e não só da criação de normas e leis. FONTE: GALON, T. et al. A legislação brasileira e as recomendações internacionais sobre a exposição ocupacional aos agentes. Rev. bras. enferm., Brasília, v. 64, n. 1, jan./fev. 2011. Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_ arttext&pid=S0034-71672011000100023. Acesso em: 6 mar. 2020. 181 RESUMO DO TÓPICO 3 Neste tópico, você aprendeu que: • O estudo e o desenvolvimento da toxicologia ocupacional são importantes na manutenção e preservação da saúde do trabalhador. • O estabelecimento dos LEOs é importante para a preservação da saúde do trabalhador e a participação na caracterização destes limites por diferentes entidades internacionais. • A toxicologia experimental é importante para se determinar limites de exposição aceitos nacional e internacionalmente. • O monitoramente biológico e ambiental e sua inter-relação é importante para a manutenção da saúde ocupacional do trabalhador. Ficou alguma dúvida? Construímos uma trilha de aprendizagem pensando em facilitar sua compreensão. Acesse o QR Code, que levará você ao AVA, e veja as novidades que preparamos para seu estudo. CHAMADA 182 AUTOATIVIDADE 1 Agentes toxicantes, conforme vimos no decorrer do Tópico 3, podem se encontrar em diversos locais que nos circundam, inclusive no nosso ambiente de trabalho/ estudo. Assim, podemos classificar os efeitos tóxicos observados em nosso ambiente de trabalho como: (a) ( ) Efeitos causais, efeitos intercausais probabilísticos. (b) ( ) Efeitos determinísticos, probabilísticos e imunoalérgicos. (c) ( ) Efeitos determinísticos, causais e imunoalérgicos. (d) ( ) Efeitos determinísticos, probabilísticos e ocasionais. (e) ( ) Não é possível classificar estes efeitos tóxicos. 2 Conforme vimos no decorrer do Tópico 3 desta unidade, a toxicologia ocupacional estuda os efeitos tóxicos de determinadas substâncias químicas sobre o homem, substâncias estas que podem ser provenientes, por exemplo, de processos industriais. Desta forma, o principal objetivo da toxicologia ocupacional é: (a) ( ) Avaliar os impactos ocasionados na saúde pública ocasionados pela exposição de uma população a determinado ambiente contaminado. (b) ( ) Determinar os efeitos ocasionados pela exposição a determinados órgãos-alvo (c) ( ) Determinar os danos ocasionados por determinada substância em função da duração da exposição à esta substância (d) ( ) Determinar, de acordo com as vias de exposição, níveis máximos de exposição de uma substância ao ser humano. (e) ( ) Prevenir as possíveis alterações verificadas na saúde dos trabalhadores quando expostos a determinadas substâncias químicas. 3 Com relação à toxicologia ocupacional, analise as afirmativas a seguir assinalando posteriormente a resposta correta: 1- Dentre os objetivos da toxicologia ocupacional encontra-se a prevenção de danos à saúde do trabalhador causado por contaminantes químicos no ambiente de trabalho. 2- A NR. 15 (Norma Reguladora Nº 15) do MT (Ministério do Trabalho), estabelece a implantação do PPRA (Programa de Prevenção de Riscos Ambientais). 3- A inexistência de um bioindicador adequado não se constitui em um fator limitante relacionado à monitorização ambiental, uma vez que só o monitoramento ambiental é suficiente para a avaliação da toxicidade de um agente toxicante. 4- A quantidade absorvida de determinado substância quando nos relacionamos a monitoramento ambiental, pode ser alterada devido a diversos fatores, tais como sexo, raça e idade. 183 (a) ( ) V – V – V – F. (b) ( ) V – F – V – V. (c) ( ) V – V – F – V. (d) ( ) V – F – F – V. (e) ( ) F – F – F – V. 4 A NR-15 Regulamenta atividades e operações insalubres, visando garantir a saúde do trabalhador. Com base na toxicidade dos compostos os quais o trabalhador manipula, esta NR (Norma Regulamentadora) estabelece adicionais de insalubridade ao salário do trabalhador que são de: (a) ( ) 5%, 10% e 40%. (b) ( ) 10%, 15% e 40%. (c) ( ) 10%, 200% e 40%. (d) ( ) 7%,15% e 40%. (e) ( ) 950%, 100% e 150%. 2 Os limites de exposição ocupacional a agentes toxicantes aos quais os trabalhadores são expostos no Brasil são determinados por agências regulatórias e correspondem ao limite máximo ao qual os trabalhadores devem ser submetidos diariamente. Estes limites são denominados: (a) ( ) Limite máximo permitido (LMP). (b) ( ) Limite máximo determinado (LMD). (c) ( ) Limite de tolerância (LT). (d) ( ) Capacidade máxima de absorção (CMA). (e) ( ) Nenhuma das alternativas acima. 184 185 REFERÊNCIAS ALAMBYAN, V.; PACE, J.; MILLER, B.; COHEN, M.L.; GOKHALE, S.; SINGH, G.; SHUN, M.C.; HAMMOND, A.; RAMOS-ESTEBANEZ, C. The Emerging Role of Inhaled Heroin in the Opioid Epidemic: A Review. JAMA Neurol. 2018, nov. 1;75(11):1423-1434. ALBERTS, B.; BRAY, D.; HOPKIN, K.; JOHNSON, A.; LEWIS, J.; RAFF, M.; ROBERTS, K.; WALTER, P. Fundamentos da biologia celular. 3. ed. Porto Alegre, 2011. ALMEIDA, G. B.; FERNANDES, D. R. Correlação entre o uso de cocaína e crack com transtornos psicóticos ou neuropsicológicos: revisão de literatura. Revista Científica da Faculdade de Educação e Meio Ambiente – FAEMA. Publicado em 26 de jul. 2019. Disponível em: http://www.faema.edu.br/revistas/index.php/ Revista-FAEMA/article/view/790. Acesso em: 11 mar. 2020. ALVES, S. R. 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