RESUMO SNA Parassimpático

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Sistema Nervoso Autónomo 
Como sabem o sistema nervoso autónomo é importante na manutenção da homeostasia, 
dado que, como o próprio nome indica, há um controlo autónomo, vegetativo, livre da 
consciência, especialmente das funções vitais, bem como das várias alterações necessárias, 
face a uma alteração do ambiente. 
Podemos dividi-lo em SNP (Rest & Digest) e SNS (Fight & Flight), sendo que é importante 
perceber cada uma das suas ações em cada órgão major, bem como algumas excepções a 
reter! (Na página 97 do Katzung têm um quadro mais completo!). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
É importante perceber que nenhum dos sistemas é estimulante/inibitório, mas que a sua 
ação depende do órgão onde estão. 
O SNS está mais perto do SNC, logo os seus neurónios PÓS-ganglionares são os maiores, e a 
distribuição é T-L (pensem que é anti-lógico, ou seja, está mais perto do SNC, mas depois é 
TL). O SNP está ao nível dos órgãos, e como tal, o neurónio PRÉ-ganglionar é o maior e tem 
distribuição C-S. 
 
 
 
Quanto aos neurotransmissores: 
Nos gânglios a transmissão é colinérgica. 
No SNP é maioritariamente colinérgica, mas também pode 
ser feita por pequenos péptidos ou NO (vasos). 
No SNS, regra geral, é noradrenérgica. 
 
 
EXCEPÇÕES IMPORTANTES: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Transmissão Colinérgica 
Na membrana pré-sináptica encontramos vesículas de maiores dimensões com co-
transmissores, e vesículas menores, contendo Acetilcolina. Encontramos também as VAMP’s e 
as SNAP’s, proteínas de fusão, que no seu conjunto direcionam o neurotransmissor para a fenda 
sináptica. 
A Acetilcolina é sintetizada no citoplasma, a partir de 
Acetil-CoA e Colina, por ação catalítica da Colina 
Acetiltransferase. O acetil-CoA está no citoplasma, no 
entanto a Colina é transportada para dentro da célula 
através do transportador de colina (CHT), que pode ser 
bloqueado através dos Hemicolínios. Depois de formada 
esta é levada para as vesículas de armazenamento 
através do VAT (transportador associado á vesícula), 
sendo esta depois libertada na fenda, quando há um 
influxo suficiente de Ca2+ extracelular, levando a quebrar 
as ligações entre a V-Snare (na vesícula) e a T-Snare 
(membrana terminal), e a abertura de um poro na 
membrana pré-sináptica. Este processo é BLOQUEADO 
pela Toxina Botulínica. 
 
Depois de libertada e da sua interação com os recetores pós-sinápticos, nomeadamente os 
Colinoceptores, o seu efeito terá de cessar. Tal é conseguido através de uma enzima, a 
Acetilcolinesterase (Ach), que transforma a acetilcolina em colina e acetato, substâncias sem 
efeitos pós-sinápticos, sendo o efeito do neurotransmissor muito curto (1 fração de segundo). 
Um grupo de fármacos muito importante serão então os inibidores da Ach, como veremos de 
seguida. 
Os co-transmissores têm como função propiciar uma ação mais rápida ou mais lenta à 
suplementação ou modulação dos efeitos do transmissor primário, podendo participar também 
na inibição de retroalimentação dos mesmos terminais nervosos e outros terminais próximos. 
Recetores Colinérgicos 
Podem dividir-se em 2 grandes grupos, os Muscarínicos e os Nicotínicos (presentes nos 
gânglios e na junção Neuro-Muscular). Cada um destes recetores comporta-se 
metabolicamente de maneiras diferentes (ATENÇÃO: A professora adora recetores e adora 
que saibam os mecanismos de cada um, bem como a sua localização). 
A primeira coisa a perceber é que os Recetores Nicotínicos são Ionotrópicos (ação mais rápida), 
e por isso funcionam, como canais iónicos, que quando estimulados aumentam a sua 
permeabilidade a certos iões, nomeadamente o Na+ e o Ca2+, e os Recetores Muscarínicos são 
Metabotrópicos (ação mais lenta), cuja ação se propaga através de 2ºs mensageiros, que falarei 
em mais pormenor de seguida. Apresento-vos então um quadro resumo com o essencial de cada 
recetor, que vos ajuda depois a compreender também a ação dos fármacos desta aula. 
 
 
 
Podemos então agrupar os Recetores Muscarínicos em 2 grupos: 
1. M1, M3 e M5, que estão positivamente acoplados à proteína Gq, levando à ativação 
da fosfolipase C (PLC), o que leva à transformação do PIP2 em IP3 (liga-se a recetores 
específicos no retículo endoplasmático e nas mitocôndrias, aumentando a libertação 
de cálcio que por sua vez vai levar à libertação de Neurotransmissores e contração 
muscular) e DAG (ativa a PKC, promovendo a fosforilação de várias proteínas 
intracelulares). 
2. M2 e M4, acoplados à proteína Gi, levando à inibição da Adenil Ciclase, com 
consequente diminuição do AMPc (2º mensageiro), que por sua vez, leva à inibição da 
PKA (esta tem como ação a inibição da contração muscular, pelo que a sua inibição 
leva à contração) ou ativação dos canais de Potássio (o que hiperpolariza as células, 
sendo necessário um estímulo maior para poderem ser despolarizadas). 
 
Aquando de um aumento de [Ca2+], no endotélio, vai haver formação de um 
complexo com a Calmodulina, que por sua vez, que ativa a NOS a sintetizar NO, 
que tem poder de difusão e por isso atua ao nível do músculo liso vascular, e através da 
ativação da Adenil-Ciclase, que estimula o GMPc, contribuindo para o Relaxamento Muscular, 
resultando em Vasodilatação. 
Quanto aos Recetores Nicotínicos, podemos dividi-los em: 
• Tipo N(N): Recetor ganglionar, encontrado, nos gânglios e no SNC 
• Tipo N(M): Recetor muscular, encontrado na junção neuromuscular do músculo 
esquelético 
Os receptores ionotrópicos estão relacionados a alterações nos canais iônicos e seus 
neurotransmissores ligam-se diretamente a proteínas receptoras integradas aos canais 
citados, gerando modificações na configuração destas e consequente abertura ou fechamento 
do canal. Essa interação caracterizará uma alteração rápida e de duração reduzida no 
potencial de membrana da célula pós-sináptica. 
 
 
 
 
 
Fármacos Parassimpáticomiméticos 
 
Esta classe de fármacos, divide-se em 2 grandes grupos, os Fármacos de Ação Direta, que 
atuam como agonistas ao nível do recetor, e os Fármacos de Ação Indireta, que atuam ao 
nível da inibição da Acetilcolinesterase, aumentando a concentração de Acetilcolina na fenda 
sináptica. Em ambos os casos, o objetivo é potenciar os efeitos deste neurotransmissor. 
 
1. Fármacos de Ação Direta 
 
 
 
Ésteres de Colina Alcalóides 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Em ambos os grupos destes 
fármacos, a ação é pouco seletiva, 
ou seja, estes atuam tanto ao 
nível dos Recetores Nicotínicos, 
como dos Recetores 
Muscarínicos, embora alguns com 
mais afinidade para apenas um 
tipo de recetor, nunca é suficiente 
para que o seu efeito seja 
confinado a um dos tipos de 
recetor. 
 
 
Farmacodinâmica 
 
A. Mecanismo de ação 
A ativação do sistema nervoso parassimpático modifica a função orgânica por dois 
mecanismos principais. No primeiro, a acetilcolina liberada dos nervos parassimpáticos ativa 
receptores muscarínicos em células efetoras para alterar a função orgânica diretamente. No 
segundo, a acetilcolina liberada de nervos parassimpáticos interage com receptores 
muscarínicos em terminais nervosos a fim de inibir a liberação de seu neurotransmissor. Por 
esse mecanismo, a liberação de acetilcolina e agonistas muscarínicos circulantes alteram de 
forma indireta a função orgânica, modulando os efeitos dos sistemas nervosos 
parassimpático e simpático e, talvez, dos sistemas não adrenérgicos e não colinérgicos (NANC). 
B. Efeitos em sistemas orgânicos 
A maioria dos efeitos diretos sobre sistemas orgânicosdos estimulantes muscarínicos é 
facilmente prevista a partir do conhecimento dos efeitos da estimulação de nervos 
parassimpáticos. Os efeitos de agonistas nicotínicos assemelham-se de modo previsível 
pelo conhecimento da fisiologia dos gânglios autônomos e da placa terminal motora do 
músculo esquelético. 
 
 
 
ATENÇÃO: 
 
 
 
2.Fármacos de Ação Indireta 
 
Estes fármacos têm uma atuação ao nível da inibição da enzima acetilcolinesterase, 
aumentando assim a quantidade de acetilcolina disponível na fenda sináptica. Alguns 
destes podem também exercer, ainda que com menor intensidade, algum efeito nos 
recetores nicotínicos (gânglios). A farmacodinâmica dos vários fármacos incluídos 
nesta classe é constante para todos, havendo algumas diferenças em termos 
farmacocinéticos. 
 
 
Química e farmacocinética 
A. estrutura 
Há três grupos químicos de inibidores da colinesterase: (1) alcoóis simples que contêm 
um grupo de amônio quaternário (p. ex., edrofônio); (2) ésteres de ácido carbâmico 
de álcoois que contêm grupos de amônio quaternário ou terciário (carbamatos, p. ex., 
neostigmina); e (3) derivados orgânicos do ácido fosfórico (organofosforados, p. ex., 
ecotiofato). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
B. Absorção, distribuição e metabolismo 
A absorção dos carbamatos quaternários pela conjuntiva, pela pele, pelo intestino e pelos 
pulmões é, como previsto, pouca, pois são insolúveis em lípidos. Assim, doses muito maiores 
são necessárias para administração oral do que para injeção parenteral. A distribuição no 
sistema nervoso central é irrelevante. A fisostigmina, em contraste, é bem absorvida em todos 
os sítios e pode ser usada topicamente no olho. É distribuída no sistema nervoso central e mais 
tóxica do que os carbamatos quaternários mais polares. Os carbamatos são considerados 
estáveis em solução aquosa, mas podem ser metabolizados por esterases inespecíficas no 
corpo, bem como pela colinesterase. Entretanto, a duração de seu efeito é determinada pela 
estabilidade do complexo inibidor, não por metabolismo e excreção. 
Os inibidores da colinesterase organofosforados (exceto ecotiofato) são bem absorvidos pela 
pele, pelo pulmão, pelo intestino e pela conjuntiva – o que os torna perigosos para seres 
humanos e muito eficazes como inseticidas. O ecotiofato é bastante polar e mais estável do 
que a maioria dos outros organofosforados. Quando preparado em solução aquosa para uso 
oftálmico, retém a sua atividade por semanas. 
Os inseticidas tiofosfatos (parationa, malationa e compostos correlatos) são bastante 
lipossolúveis e absorvidos com rapidez por todas as vias. Todos os organofosforados, exceto o 
ecotiofato, são distribuídos para todas as partes do corpo, inclusive sistema nervoso central. 
Por isso, toxicidade para o sistema nervoso central é um componente importante do 
envenenamento com esses agentes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Farmacodinâmica 
A. Mecanismo de ação 
A acetilcolinesterase é o alvo primário desses fármacos, mas a butirilcolinesterase também é 
inibida. A acetilcolinesterase é uma enzima extremamente ativa. Na etapa catalítica inicial, a 
acetilcolina liga-se ao sítio ativo da enzima e é hidrolisada, gerando colina livre e enzima 
acetilada. Na segunda etapa, a ligação covalente acetil-enzima é rompida, com a adição de 
água (hidratação). 
O primeiro grupo, do qual o edrofônio é o exemplo, consiste em álcoois quaternários. Esses 
agentes ligam-se reversivelmente de forma eletrostática e por ligações de hidrogênio ao sítio 
ativo, assim impedindo o acesso da acetilcolina. O complexo inibidor-enzima não envolve uma 
ligação covalente e tem uma vida correspondentemente curta (na ordem de 2 a 10 minutos). 
O segundo grupo consiste em ésteres carbamatos (p. ex., neostigmina e fisostigmina). Esses 
agentes sofrem uma sequência de hidrólise em duas etapas análoga à descrita no caso da 
acetilcolina. Contudo, a ligação covalente da enzima carbamilatada é mais resistente ao 
segundo processo (hidratação), e essa etapa é igualmente longa (na ordem de 30 minutos a 
6 horas). 
O terceiro grupo é composto de organofosforados. Esses agentes também sofrem ligação 
inicial e hidrólise pela enzima, resultando em um sítio ativo fosforilado. A ligação covalente 
fósforo-enzima é muito estável e hidrolisa na água em uma velocidade bastante lenta 
(centenas de horas). Depois da etapa inicial de ligação-hidrólise, o complexo enzimático 
fosforilado pode sofrer um processo chamado de envelhecimento. Esse processo, 
aparentemente, envolve a quebra de uma das ligações oxigênio-fósforo do inibidor e fortalece 
ainda mais a ligação fósforo-enzima. A velocidade de envelhecimento varia com o composto 
organofosforado em particular. 
 
 
 
 
Farmacologia Clínica dos Parassimpáticomiméticos 
 
Estes fármacos são usados principalmente no tratamento de doenças do olho (glaucoma, 
esotropia de acomodação), dos tratos gastrintestinal e urinário (atonia pós-operatória, 
bexiganeurogênica) e da junção neuromuscular (miastenia gravis, paralisia neuromuscular 
induzida por curare), bem como para tratar pacientes com doença de Alzheimer. Os inibidores 
da colinesterase são usados às vezes no tratamento da dosagem excessiva de atropina e, 
muito raramente, na terapia de certas arritmias atriais. 
 
 
 
 
Fármacos Parassimpaticolíticos 
Nesta classe de fármacos vamos usar a divisão entre fármacos que bloqueiam os recetores 
muscarínicos, nas suas várias localizações, havendo algumas diferenças na sua seletividade, 
condicionando uma maior afinidade para um dado subtipo destes recetores e os que atuam 
bloqueando os recetores nicotínicos, nomeadamente ao nível ganglionar, sendo que estes 
têm pouca utilidade, dada a enormidade de efeitos adversos, gerados pelo facto de haver um 
bloqueio quer do tónus parassimpático, bem como do tónus simpático, e ao nível da junção 
neuromuscular do músculo esquelético, estes sim, com bastante utilidade terapêutica. 
 
Farmacologia dos Bloqueadores de Recetores Muscarínicos 
Compostos de ocorrência natural com efeitos anti muscarínicos têm sido usados por milénios, 
como remédios, venenos e cosméticos. A atropina é o protótipo desses fármacos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Química e farmacocinética 
A. Fonte e química 
A atropina e seus congêneres de ocorrência natural são ésteres alcaloides de aminas terciárias 
do ácido trópico (Figura 8-1). A atropina (hiosciamina) é encontrada na planta Atropa 
beladonna, conhecida como beladona, erva-moura, ou dama da noite (no original, em inglês: 
deadly nightshade), e na Datura stramonium, também conhecida como estramônio, figueira- 
-do-inferno, figueira brava, trombeta, zabumba ou jimson-weed. 
Foram desenvolvidos agentes antimuscarínicos de aminas quaternárias (Figura 8-2) com vistas 
à produção de mais efeitos periféricos e à redução dos efeitos no SNC. 
B. Absorção 
Os alcaloides naturais e a maioria dos fármacos antimuscarínicos terciários são bem absorvidos 
no intestino e nas membranas conjuntivas. Quando aplicados em um veículo adequado, alguns 
(p. ex., escopolamina) são absorvidos até mesmo pela pele (via transdérmica). Em 
contrapartida, apenas 10 a 30% de uma dose de fármaco antimuscarínico quaternário é 
absorvida depois da administração oral, refletindo a solubilidade lipídica 
diminuída da molécula carregada. 
 
 
 
C. Distribuição 
A atropina e os outros agentes terciários são bem distribuídos no corpo. Níveis significativos 
são alcançados no SNC em 30 minutos a 1 hora, o que pode limitar a dose tolerada quandoo fármaco é tomado por seus efeitos periféricos. A escopolamina é distribuída de forma rápida 
e completa para o SNC, onde tem efeitos mais amplos do que a maioria dos outros fármacos 
anti muscarínicos. Em contraste, os derivados quaternários são mal captados pelo cérebro e, 
portanto, relativamente livres –em doses baixas – de efeitos no SNC. 
D. Metabolismo e excreção 
Depois da administração, a eliminação de atropina do sangue ocorre em duas fases: a t 
1/2 (meia-vida) da fase rápida é de 2 horas, e a da fase lenta é de aproximadamente 13 horas. 
Cerca de 50% da dose é excretada inalterada na urina. O efeito do fármaco sobre a função 
parassimpática declina com rapidez em todos os órgãos, exceto no olho. Os efeitos sobre a íris 
e sobre o músculo ciliar persistem por ≥ 72 horas. 
Farmacodinâmica 
A. Mecanismo de ação 
A atropina causa bloqueio reversível das ações colinomiméticas em receptores muscarínicos; 
isto é, o bloqueio por uma dose pequena de atropina pode ser suplantado por uma 
concentração maior de acetilcolina, ou de um agonista muscarínico equivalente. Quando a 
atropina se liga ao receptor muscarínico, ela impede ações como a liberação de trifosfato de 
inositol (IP3) e a inibição de adenilciclase, que são causadas por agonistas muscarínicos. 
Evidências recentes indicam que os receptores muscarínicos são ativos constitutivamente, e a 
maioria dos fármacos que bloqueiam as ações da acetilcolina é de agonistas inversos que 
desviam o equilíbrio para a fase inativa do receptor. 
 Os tecidos mais sensíveis à atropina são as glândulas salivares, brônquicas e sudoríparas. A 
secreção de ácido pelas células parietais gástricas é a menos sensível. Na maioria dos tecidos, 
os agentes antimuscarínicos bloqueiam agonistas colinoceptores administrados de forma 
exógena, mais efetivamente do que a acetilcolina liberada de modo endógeno. 
A atropina é altamente seletiva para receptores muscarínicos. Sua potência em receptores 
nicotínicos é muito mais baixa, e as ações em receptores não muscarínicos em geral não são 
detectáveis clinicamente. A atropina não distingue entre os subgrupos M1, M2 e M3 de 
receptores muscarínicos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Efeitos Sistémicos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ATENÇÃO: Razão pela qual a Atropina causa Bradicardia em doses menores 
 
 
 
 
 
 
Farmacologia Clínica dos Bloqueadores de Recetores Muscarínicos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Farmacologia dos Bloqueadores de Recetores Nicotínicos 
Os agentes bloqueadores ganglionares bloqueiam competitivamente a ação da acetilcolina e 
de agonistas similares em receptores nicotínicos de gânglios autônomos, tanto 
parassimpáticos como simpáticos. Estes são importantes e utilizados na pesquisa 
farmacológica e fisiológica, porque bloqueiam todo o efluxo autonômico. Entretanto, a sua 
falta de seletividade confere aos mesmos, um espectro tão amplo de efeitos indesejáveis, 
tendo um uso clínico limitado. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Efeitos Sistémicos