Revisao-Farmacologia pdf

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Revisão Farmacologia Revisão completa dos principais tópicos de farmacologia clínica, abrangendo tratamento da dor, artrite reumatoide, gota, osteoporose, dislipidemia e epilepsia. Tratamento da Dor AINEs, Opioides, Glicocorticoides e Tricíclicos Artrite Reumatoide DMARDs sintéticos e biológicos Gota Colchicina, Alopurinol e Uricosúricos Osteoporose Bisfosfonatos, Denosumabe, SERMs e Teriparatida Dislipidemia Estatinas, Ezetimiba e Fibratos Epilepsia Antiepilépticos e mecanismos de açãoPercepção central Córtex Tálamo Transmissão e modulação descendente Tronco encefálico Transmissão Medula espinal Condução Estímulo periférico Transdução de sinais Tratamento da Dor Fisiopatologia A dor é uma experiência sensorial e emocional desagradável em associação a dano tecidual real ou potencial (IASP). É um fenômeno complexo e subjetivo que depende do conjunto de experiências físicas, emocionais e socioculturais de cada 1 2 Transdução Transmissão Estímulos geram lesão tecidual e inflamação, gerando potencial de ação sai da terminação distal dos alterações na membrana dos nociceptores. Potenciais neurônios aferentes primários e é transmitido em de ação são transmitidos pelas fibras A-delta direção à medula espinhal, penetrando pelas raízes (mielinizadas) e fibras (não mielinizadas). dorsais. 3 4 Modulação Percepção Na medula, no corno posterior, ocorrem sinapses com No tálamo ocorre a sinapse entre neurônios neurônios secundários que modulam a dor. secundários e terciários. Os axônios se projetam ao podem facilitar ou inibir a córtex somatossensorial, onde a dor é processada, transmissão do estímulo doloroso. discriminada e interpretada. Classificação da Dor Escada Analgésica da OMS Nociceptiva: Somática (pele, músculos, tendões) ou Dor Leve (1-3): AINEs ou paracetamol adjuvantes Visceral (vísceras, com sintomas autonômicos) Dor Moderada (4-6): Opioides fracos (codeína, Neuropática: Lesão no sistema somatossensorial tramadol) AINEs adjuvantes ex.: neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética Dor Intensa (7-10): Opioides potentes (morfina, Nociplástica: Nocicepção alterada sem lesão fentanil, metadona) AINEs adjuvantes evidente ex.: fibromialgia Dor Refratária: Procedimentos intervencionistas opioides fortes AINEs Dor refratária a farmacoterapia DEGRAU 4 Procedimentos Dor intervencionistas Intensa + DEGRAU 3 Opióides Fortes Opióides Dor Fortes Analgésicos AINE Moderada Analgésicos DEGRAU 2 AINE Opióides Dor leve Fracos DEGRAU 1 Analgésicos Analgésicos AINE AINE Drogas AdjuvantesAINEs Anti-inflamatórios Não Esteroidais OsAINEsexercem seu efeito principalmente pelainibição da produçãodeprostaglandinas via inibiçãodaenzima ciclooxigenase (COX). A COX converte oácido araquidônico em intermediáriosinstáveis(PGG₂ e PGH₂),queoriginam prostanoides como tromboxano prostaglandinas. Ácido Araquidônico (AA) COX-1 COX-2 COX-1 COX-2 Prostaglandinas induzível constitutiva Efeitos Homeostásicos Efeitos inflamatórios Proteção gástrica Inflamação Homeostasia renal Dor Função Plaquetária Febre COX-1 Constitutiva COX-2 Induzível Expressa constantemente na maioria das células. Normalmente pouco expressa, mas induzida em situações Responsável pela produção basal de prostanoides que de inflamação por citocinas, estresse mecânico ou mantêm funções fisiológicas: agentes promotores de tumor. Principal fonte de prostanoides em processos inflamatórios. Proteção gástrica Manutenção da função renal Inflamação, dor febre Hemostasia plaquetária (TxA2) Regulação da pressão arterial Inibição endógena da hemostasia AINEs Não Seletivos AINEs Seletivos (Coxibes) Paracetamol Inibem COX-1 COX-2 Inibem principalmente COX-2 Inibidor fraco da COX periférica. Atua centralmente no SNC. Ibuprofeno Celecoxibe Mecanismos adicionais: Naproxeno Etoricoxibe Diclofenaco Sistema opioide endógeno Menor risco gástrico, porém maior Metabólito AM404 Ácido Acetilsalicílico (AAS) risco cardiovascular e trombótico. (canabinoide) Via serotoninérgica descendente Síndrome de Reye: A combinação de infecção viral (gripe ou catapora) AAS pode causar disfunção mitocondrial hepática, acúmulo de amônia, edema cerebral e encefalopatia grave. AAS é contraindicado em crianças com infecções virais. Estímulo Distúrbio das membranas celulares Fosfolipídeos Inibidores da fosfolipase Fosfolipase Corticosteroides Substituição de Ácido ácidos graxos (dieta) araquidônico Inibidores da lipoxigenase Lipoxigenase Cicloxigenase AAS Leucotrienos Antagonistas do receptor LTB, Prostaglandinas Tromboxano Prostaciclina Ativação Alteração da atração dos permeabilidade vascular, fagócitos constrição brônquica, Modulação dos leucócitos aumento da secreção Colchicina Inflamação Broncospasmos, Inflamação congestão, tampões de muco MEMBRANA FOSFOLIPASE A2 ÁCIDO ARAQUIDÔNICO AINES SÍTIO COX PGG2 I SÍTIO PARACETAMOL POX SNC PGH2 PARACETAMOL COX MECANISMO AM404 ANANDAMIDA aminofenol VIA DESCENDENTE FÍGADO SISTEMA OPIOIDE ANALGESIA medula PARACETAMOL espinhalOpioides Classificação e Mecanismo de Ação Opioides sãofármacos naturais, semissintéticos ou sintéticos que produzem efeitos tipo morfina,ligando-se a receptores opioides específicosno SNCpara imitar a ação de neurotransmissores peptídeo sendógenos(endorfinas,encefalinase dinorfinas). Natural Semissintético Sintético Morfina Hidromorfona Fentanila Codeína Hidrocodona Meperidina Oxicodona Metadona Oximorfona Tapentadol Tramadol Agonistas Potentes Agonistas Antagonistas Puros Moderados/Fracos Morfina, Fentanila, Alfentanila Naloxona Heroína, Hidrocodona, Codeína, Tramadol Naltrexona Hidromorfona Agonistas-Antagonistas Meperidina, Metadona, Mistos Oxicodona Buprenorfina (parcial) Remifentanila, Sufentanila Butorfanol, Nalbufina, Pentazocina Receptor Funções Principais Afinidade Endógena (mu) Analgesia supra/espinal; sedação; Endorfinas encefalinas > depressão respiratória; redução do dinorfinas trânsito Gl; euforia δ (delta) Analgesia supra/espinal; modulação Encefalinas endorfinas e de hormônios e dinorfinas neurotransmissores; mudança de humor (kappa) Analgesia; efeitos psicotrópicos; Dinorfinas endorfinas e miose; sedação; disforia; encefalinas desrealização Os receptores opioides são proteínas acopladas à proteína G (Gi/O). Quando ativados: (1) fecham canais de regulados por voltagem nos terminais pré-sinápticos, reduzindo a liberação de transmissores; (2) abrem canais de e hiperpolarizam neurônios pós-sinápticos. central do neurônio sensorial primário Potencial de ação Norepinefrina Glu GABA Influxo de cálcio Liberação da Glu Endorfinas Encefalina: Neuropeptidios PRGC Substância P Glu Glu Glu NMDA-R mGluR NK1 PRGC-R AMPA-R Influxo de Na+ e de dependente Influxo rápido de Na+ de voltagem 1 Condutância do GABA, do K+ Hiperpolarização pós-sináptica Neurônio de transmissão Canais de regulados por secundário voltagem alcançando limiar (membrana pós-sináptica) Geração do potencial de ação Efeitos Colaterais dos Opioides: Depressão respiratória, sedação/sonolência, miose (pupilas puntiformes), náuseas e vômitos, constipação intestinal, retenção urinária, prurido e reações cutâneas, dependência e tolerância.Antidepressivos Tricíclicos e Artrite Reumatoide Tricíclicos Mecanismo de Ação Artrite Reumatoide Visão Geral Os antidepressivos tricíclicos (ADTs) atuam por dois AARé uma doença autoimunesistêmicade caráter mecanismos principais: inflamatório crônico que acomete primariamente a sinóvia, com diversas manifestações extra articulares Inibição da recaptação: Bloqueiam captação neuronal de norepinefrina e serotonina no terminal Quadro insidioso com padrão clássico de Maprotilina desipramina são seletivos acometimento articular para norepinefrina. Principais articulações: metacarpofalangeanas Bloqueio de receptores: Bloqueiam receptores interfalangeanas proximais punhos serotoninérgicos, adrenérgicos, histamínicos e Poliartrite crônica (>6 semanas), simétrica, com rigidez muscarínicos responsáveis por muitos efeitos matinal hora adversos Efeitos Colaterais dos Tricíclicos: seca, constipação, visão embaçada, retenção urinária, sonolência, taquicardia, arritmias, sedação, Fatores Manifestações confusão, tremores, ganho de peso. Dopamina Heserpina Inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina (IRSN) Antidepressivos TVMA (ATC) Na* NE NE Receptor IMAO (autorreceptor) NE DOPGAL Reserpina Inibidores da recaptação de Serotonina (IRSN) 5-HT Antidepressivos (ATC) Inibidores seletivos da de serotonina TVMA (ISRS) Na* 5-HT 5-HT IMAO Receptor 5-HT 5-HT (autorreceptor) 5-hidroxindol acetaldeido 5-HT Glicocorticoides Mecanismo de Ação GR no citoplasma complexo migra para núcleo, seguindo dois caminhos: Transativação Transrepressão complexo GRliga se elementos de resposta (GREs) complexo GRinterage com fatores de transcrição no DNA, ativando RNA polimerase promovendo a inflamatórios impedindo ativação de expressão de genes inflamatórios (lipocortina genes que codificam citocinas inflamatórias (IL-1, TNF-a), IL-10, antagonistas de COX-2 moléculas de adesão. Glicocorticóides GR Citoplasma Transativação Transrepressão Núcleo Complexo Complexo RNA RNA polimerase II NF-kB GR polimerase II GR GR Elemento de resposta aos glicocorticóides Ativação gênica Repressão gênica Mecanismo de ação dos alicocorticóides Glaucoma Distribuição crescimento centripeta en crianças gordura corporal Balanço do Inibição da cálcio negativo cicatrização Osteoporose Aumento Aumento de infecções diabetes GLICOSE Fuforia Depressão K+ Aumento Distúrbios Hipopotassemia do apetite emocionais Hipertensão Edema periférico PA Figura 27.6 Alguns efeitos observados comumente no tratamento de longa duração com corticosteroides pressão arterialDMARDs Tratamento da Artrite Reumatoide As drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença(DMARDs) são capazes de retardar ou prevenir a progressão radiológica e devem ser iniciadas assim que estabelecido diagnóstico da AR. DMARDs Sintéticos Convencionais DMARDs Biológicos Metotrexato (MTX) escolha Anti-TNF: infliximabe, adalimumabe, etanercept, Leflunomida golimumabe, certolizumabe Sulfassalazina Anti-IL-6: tocilizumabe Antimaláricos (hidroxicloroquina, cloroquina) Modulador de linfócitos T: abatacept Anti-CD20: rituximabe DMARDs Sintéticos Alvo-Específicos Inibidores da JAK: tofacitinibe, upadacitinibe, baricitinibe Biológico ou Monoterapia ou DMARDs linha linha inibidor JAK MTX sintéticos + MTX Em todas as fases, se necessário, associar corticoide (prednisona ou prednisolona) para controle da atividade da doença. tratamento deve ter como meta terapêutica a remissão ou baixa atividade da doença. Metotrexato Mecanismo de Ação MTX é estruturalmente relacionado ao ácido fólico e atua como antagonista dessa vitamina, inibindo a di-hidrofolato redutase (DHFR). Em baixas doses, inibe também a AICAR transformilase, levando ao acúmulo de AMP extracelular que suprime a função de neutrófilos, macrófagos, células dendríticas e linfócitos. Dieta ou flora intestinal Folato Metotrexato CÉLULA-ALVO Processo de transporte Folato ativo Di-hidrofolato Metotrexato redutase dTMP Di-hidrofolato redutase dUMP Adenina Guanina Timidina Metionina Serina Resgate pelo ácido folínico Administrar (ácido metileno-tetra-hidrofólico ou ácido que é convertido em e por isso ultra- passa bloqueio pelo metotrexato Resgate pelo Ácido Folínico: A administração de ácido folínico ultrapassa bloqueio pelo metotrexato, restaurando estoque de folato e reduzindo a toxicidade. Pode causar: náusea, fadiga, estomatite, diarreia, toxicidade hepática e medular, e anemia megaloblástica.Hiperuricemia é definida por AU>7mg/dL Solvente Soluto limite de solubilidade do urato em fluidos corporais no pH de 7,4 temperatura de 37°C é de 7 mg/dL correspondendo à definição química de hiperuricemia. CURSO QUE Purinas da dieta 20% Excreção renal Nível de Síntese endógena de urato Intestino 1/3 purinas 80% Supersaturação e cristalização de urato Gota 80%-90% AU U 24h 800mg Hiperprodução Gota - Fisiopatologia e Tratamento Agota éuma artropatia inflamatória causada pela deposição de cristais de monourato desódio (MUS) nos tecidos articularese extra-articulares, decorrente de hiperuricemia (>7 mg/dL). Na espéciehumana,80% da produção de ácido úrico advém do metabolismo das purinas endógenas e 20% do catabolismo das purinas alimentares. Crise Aguda Controle da Hiperuricemia Tratamento de primeira linha (sem hierarquia entre Alvo terapêutico: uricemia xantina -> ácido úrico). Também compete pelo fosforibosilpirofosfato na via de salvamento. Adenine Hypoxanthine Allopurinol Guanine Xanthine Urine Uric acid Rasburicase AllantoinOsteoporose Fisiopatologia e Tratamento AOMS define osteoporos e como doença osteometabólica progressiva caracterizada por baixa densidade mineral óssea (DMO) e deterioração da microestrutura óssea,resultando em fragilidade e aumento do risco de fraturas. I Osteoclastos Osteoblastos Esclerostina e Exercício Células que reabsorvem Sua Células que secretam matriz óssea. Os osteócitos produzem esclerostina diferenciação é estimulada pela Produzem RANKL (estimula tonicamente. exercício físico gera ligação RANKL-RANK e inibida pela osteoclastos) e OPG (inibe carga sobre osso, reduzindo a osteoprotegerina (OPG). osteoclastos). Regulados produção de esclerostina e negativamente pela esclerostina. desinibindo a formação óssea. Pré-osteoclasto Pré-osteoclasto RANK RANKL Osteoprotegerina Osteoclasto ativado Osteoblasto Osteócito Antirreabsortivos Escolha Formadores Ósseos Anabólicos Bisfosfonatos: Inibem FPPS na via do mevalonato Teriparatida: PTH recombinante. Administração apoptose do osteoclasto intermitente formação óssea predomina sobre Denosumabe: Anticorpo monoclonal anti-RANKL reabsorção. Contraindicado em hiperparatireoidismo, bloqueia osteoclastogênese hipercalcemia e risco de osteossarcoma. SERMs (Raloxifeno): Agonista estrogênico nos ossos, Romosozumabe: Anticorpo monoclonal sem efeito deletério em mama/endométrio antiesclerostina desinibe osteoblastos. TRH: Para mulheresDislipidemia Classificação e Tratamento Dislipidemia é a alteraçãonos níveis séricos LDL-c,HDL-ce/ou triglicerídeos). É importante fator de risco para aterosclerose e doença cardiovascular, secundária a diabetes, obesidade, hipotireoidismo e uso de certos fármacos. Hipercolesterolemia Hipertrigliceridemia Isolada Isolada LDL-C LDL-c: Elevado ≥160 mg/dL TG: Elevado ≥150 mg/dL Hiperlipidemia Mista HDL-c Baixo LDL-c ≥160 mg/dL Homem + TG: Elevado 500 Indicação: Isolada (intolerância 55%), TG (7-28%), elevam HDL-c às estatinas) ou associada a mg/dL (prevenção de (2-10%). pancreatite). Se TG 500 Efeito colateral principal: mg/dL iniciar fibrato. Sintomas musculares (mialgia, fadiga, câimbras), elevação de e rabdomiólise. o aumento do SANGUE número de recep- 3 tores de LDL pro- move absorção LDL da LDL do sangue VLDL Receptor de LDL MEMBRANA PLASMÁTICA o baixo colesterol 2 intracelular estimula de receptores de LDL VLDL DNA RNAm Colesterol Receptor Ácido mevalônico Ribossomo baixo colesterol 4 intracelular diminui secreção de VLDL CoA NADPH RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO Inibidores da HMG-CoA redutase As estatinas inibem HMG-CoA redutase, 1 levando diminuição da concentração de colesterol no interior da célula HMG-CoA Acetato Cholesterol Tight junction Cholesterol ester CM Chylomicron MTP Microsomal triglyceride transfer protein Apical Basolateral ACAT Acyl-coenzyme cholesterol acyltransferase domain domain NPC1L1 Niemann-Pick C1-like protein Lumen Enterocyte Lymphatics Glycerol FFAs TAG Micelles Nucleus Clathrin/AP2 ACAT Dietary and biliary CE cholesterol MTP Small Intestine Ezetimibe NPC1L1 " M MYENDOCONSULT Antiplaquetários e Anticoagulantes Antiplaquetários: AAS inativa irreversivelmente COX-1 Anticoagulantes: A heparina se liga à antitrombina, e inibindo a produção de tromboxano As acelerando a inibição de trombina e fator A HBPM tem tienopiridinas (clopidogrel, ticagrelor, prasugrel) inibem maior atividade antifator Xa (razão 3:1 a 2:1). A varfarina receptor P2Y12 do ADP. Os antagonistas da GP inibe a VKORC1, impedindo a regeneração da vitamina (abciximab, eptifibatide, tirofiban) bloqueiam a agregação reduzida necessária para a carboxilação dos fatores II, VII, plaquetária. IX X.Epilepsia Diagnóstico e Antiepilépticos A epilepsia é uma condição cerebral persistente, capaz de dar origem crises epilépticas de forma espontânea. diagnóstico requer: crises não provocadas com intervalo>24h;OU crise com probabilidade >60% de próximos 10 anos; OU diagnóstico de síndrome epiléptica. Causas Múltiplas causas e que podem ser focais ou generalizadas: Estrutural Genética Determinada combinação de: Apresentação clínica Infecciosa Padrão de EEG Resposta ao tratamento e prognóstico Metabólica SÍNDROMES EPILÉPTICAS Imune Focal Generalizada Desconhecida Droga (Mecanismo) Espectro de Ação Efeitos Colaterais Observações Fenitoína (bloq. canal Focal generalizada. Atrofia cerebelar, Indutor enzimático. Uso PIORA: mioclonias hiperplasia gengival, no status epilepticus. ausência hirsutismo Fenobarbital (agonista Focal generalizada Sedação, alteração Indutor enzimático. Meia- GABAérgico) comportamental vida muito longa. Uso em Carbamazepina/Oxcarbaz Focal generalizada. Hiponatremia (mais no Indutor enzimático. epina (bloq. canal PIORA: mioclonias idoso), ataxia cerebelar Ótima opção em ausência epilepsias focais no adulto. Ácido Valpróico Generalizada focal. Tremor, ganho ponderal, NÃO indutor é (múltiplos: ÓTIMA: mioclonias e alopecia. TERATOGÊNICO. inibidor. Ótima opção em GABA) ausência epilepsias generalizadas e migrânea. Lamotrigina (bloq. canal Focal generalizada. Aumento rápido NÃO indutora. Ótima Pouco eficaz na ausência Síndrome de para idosos grávidas Johnson (não teratogênica). Levetiracetam (blog. Focal generalizada Pode induzir psicose em NÃO indutor. proteína SV2A) pacientes com opção grávida antecedentes "Curinga" para várias psiquiátricos Topiramato (múltiplos: Focal generalizada glaucoma de Indutor enzimático acima GABA, AMPA) ângulo fechado, perda de de 200 peso Associação com migrânea. Etossuximida canal Crises de ausência Distúrbios GI, cefaleia Droga de escolha para tipo T) generalizada ausência típica. A Neurônio pré-sináptico carbamazepina, glutamatérgico lamotrigina, lacosamida, zonisamida, oxcarbazepina Canais de Na+ Retigabina dependentes de voltagem Gabapentina, Canais pregabalina KCNQ K+ SV2A Levetiracetam Glutamato Felbamato Perampanel Retigabina Neurônio Canais de Receptor Receptor pós-sináptico K+ KCNQ NMDA AMPA Na+ Neurônio pré-sináptico GABAérgico Astrócito Glutamato Vigabatrina GAD GABA Vesículas Semial- GABA-T Semial- GABA-T sinápticas GABA deído GABA succínico succínico Tiagabina GAT-1 GABA Fenobarbital Benzodiazepínicos Neurônio Receptor Receptores pós-sináptico extrassináptico sináptico Epilepsia Gestação Causas de Crise na Gestação Cuidado com Indução Eclâmpsia trombose venosa Suplementar Ácido Fólico Enzimática cerebral são causas de crise Obrigatório antes durante a Indutores enzimáticos (fenitoína, sintomática associadas gestação gestação para reduzir risco de fenobarbital, carbamazepina, devem ser diferenciadas da defeitos do tubo neural, topiramato) reduzem eficácia epilepsia primária. especialmente com uso de dos contraceptivos hormonais. antiepilépticos. Preferir levetiracetam e lamotrigina. Fenitoína Levetiracetam Carbamazepina Fenobarbital Lamotrigina Oxcarbazepina Topiramato Ácido valpróico