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* * Metabolismo de lipídeos II Bioquímica para Enfermagem – Bloco III Prof. Olavo Amaral Junho de 2010 * * Lipídeos * * Lipídeos são moléculas hidrofóbicas com diversas funções. Representam a maior reserva energética do corpo. Na última aula... * * - Ácidos carboxílicos com cadeias longas de carbonos Ácidos graxos Grande cadeia apolar! * * Triglicerídeos - 3 ácidos graxos ligados por uma molécula de glicerol. * * Tecido Adiposo Principais funções : Reserva de energia na forma de triacilglicerol. Isolante térmico. Amortecedor de choques mecânicos. Função endócrina: síntese de substâncias como hormônios e citocinas. * * A hidrólise dos Triacilgliceróis: Hidrólise de triglicerídios - Mobilização dos ácidos graxos armazenados deve ocorrer no jejum. - Neste caso, entra em ação a lipase sensível a hormônios, ativada por glucagon e epinefrina através da PKA. * * β-oxidação Um ácido graxo é quebrado em múltiplos acetil-CoA, gerando equivalentes redutores (NADH, FADH2) Acetil-CoA pode entrar no ciclo de Krebs e ser oxidado a CO2 e gerando mais energia. * * De onde vêm os ácidos graxos? Mas.. * * Origem dos ácidos graxos - Dieta com transporte para os tecidos. * * Origem dos ácidos graxos * * Origem dos ácidos graxos - O que acontece com carboidratos e proteínas quando consumidos em excesso? * * Origem dos ácidos graxos = - O que acontece com carboidratos e proteínas quando consumidos em excesso? * * Origem dos ácidos graxos - O que acontece com carboidratos e proteínas quando consumidos em excesso? * * Origem dos ácidos graxos - Precisamos ter uma forma de sintetizar ácidos graxos a partir de outros precursores, como carboidratos. * * Origem dos ácidos graxos - Precisamos ter uma forma de sintetizar ácidos graxos a partir de outros precursores, como carboidratos. * * Origem dos ácidos graxos - Qual pode ser o intermediário? * * Origem dos ácidos graxos - Qual pode ser o intermediário? * * Origem dos ácidos graxos - Glicose forma acetil-CoA a partir da glicólise e da reação da piruvato desidrogenase * * Origem dos ácidos graxos - Aminoácidos formam acetil-CoA a partir da perda do grupo amina e da modificação da cadeia carbonada. * * Síntese de ácidos graxos - Onde e quando ocorre? * * Síntese de ácidos graxos - Onde e quando ocorre? Estado alimentado Fígado Tecido Adiposo Glândula Mamária * * Síntese de ácidos graxos - Fígado capta glicose em excesso através da hexoquinase-IV. - Glicólise está ativada pela relação insulina/glucagon e ATP/ADP. * * Síntese de ácidos graxos - Como sintetizar ácidos graxos a partir de acetil-CoA? * * Síntese de ácidos graxos Problema 1. - Acetil-CoA é sintetizado na mitocôndria. - Síntese de ácidos graxos ocorre no citosol. - Como tirar o acetil-CoA da mitocôndria? * * Síntese de ácidos graxos - Acetil-CoA é conjugado ao oxaloacetato e convertido em citrato, que é transportado para fora da mitocôndria. - Oxaloacetato retorna à mitocôndria como malato/piruvato. * * * * Gasto de ATP! * * Síntese de ácidos graxos - Qual o próximo passo? * * Síntese de ácidos graxos - Transformação de acetil-CoA em malonil-CoA através da acetil-CoA carboxilase. Gasto de ATP! * * Síntese de ácidos graxos - Depende de biotina como cofator. * * Síntese de ácidos graxos - Após a formação do malonil-CoA, todo o resto da síntese ocorre a partir de um único complexo multienzimático, a ácido graxo sintase. * * Síntese de ácidos graxos - Malonil-CoA é conjugado a um acil-CoA, gerando CO2 e água e oxidando NADPH em NADP+. * * Síntese de ácidos graxos - Repetindo o processo várias vezes, vamos formando ácidos graxos maiores. * * Síntese de ácidos graxos - Repetindo o processo várias vezes, vamos formando ácidos graxos maiores. * * OK, temos ácidos graxos - O que fazer com eles? * * OK, temos ácidos graxos - O que fazer com eles? * * Síntese de triglicerídeos Substratos: Glicerol-3-fosfato Ácidos graxos * * De onde vem o glicerol? * * De onde vem o glicerol? DHAP * * De onde vem o glicerol? - Glicerol-3-fosfato vem do DHAP (intermediário da glicólise) ou do glicerol derivado da hidrólise de triglicerídeos. * * Síntese de triglicerídeos - Ácidos graxos são convertidos em acil-CoA, consumindo ATP. - Glicerol-3-fosfato + 2 acil-CoA formam ácido fosfatídico através da ação da acil-transferase. * * Síntese de triglicerídeos - Adição de mais um acil-CoA forma triacilglicerol. * * Síntese de triglicerídeos - Onde ocorre? * * Regulação da síntese Quando vamos querer sintetizar? * * Voltando aos ácidos graxos... Quando vamos querer sintetizar? Estado alimentado * * Regulação da síntese O que sinaliza o estado alimentado? * * Regulação da síntese O que sinaliza o estado alimentado? - Disponibilidade de substrato (e.g. acetil-CoA) - Disponibilidade de ATP - Relação insulina/glucagon * * Regulação da síntese - Passo chave da regulação: acetil-CoA carboxilase (transforma acetil-CoA em malonil-CoA). * Regulação da síntese - Regulação da síntese está integrada com a regulação da degradação, de forma a prevenir “ciclos fúteis”. * * Uma pergunta... - Síntese de ácidos graxos usa NADPH como equivalente redutor. - De onde vem o NADPH? * * Uma pergunta... - Síntese de ácidos graxos usa NADPH como equivalente redutor. * * Uma pergunta... - Como o NADP+ é transformado de volta em NADPH? * * Mas…. De onde vem o NADPH? Via das Pentoses-Fosfato * * Mas…. De onde vem o NADPH? Via das Pentoses-Fosfato * * Ciclo das pentoses fostato - Via alternativa para a oxidação de glicose 6-fosfato Glicólise Ciclo das pentoses * * Ramo oxidativo da via das pentoses Ciclo das pentoses fostato - A partir de glicose 6-fosfato, produz ribose-5-fosfato e CO2, reduzindo 2 NADP+ a NADPH. - Tal processo é chamado de fase oxidativa do ciclo. * * Ciclo das pentoses fostato - A partir de glicose 6-fosfato, produz ribose-5-fosfato e CO2, reduzindo 2 NADP+ a NADPH. * * Ramo oxidativo da via das pentoses Ciclo das pentoses fostato - Para onde vai o NADPH? * * Ramo oxidativo da via das pentoses Ciclo das pentoses fostato 1. Síntese de ácidos graxos * * Ramo oxidativo da via das pentoses Ciclo das pentoses fostato 2. Redução da glutationa, um importante mecanismo de defesa antioxidante das células. * * Ramo oxidativo da via das pentoses Ciclo das pentoses fostato - Glutationa é capaz de de converter H2O2 em H2O, oxidando-se no processo e sendo regenerada pelo NADPH. * * Ramo oxidativo da via das pentoses Ciclo das pentoses fostato - Para onde vai a ribose-5-P? * * Ramo oxidativo da via das pentoses Ciclo das pentoses fostato - Para onde vai a ribose-5-P? * * Ramo oxidativo da via das pentoses Ciclo das pentoses fostato - Para onde vai a ribose-5-P? DNA RNA Ácidos nucléicos! * * Mas... - Algumas células precisam de muito NADPH (fígado, tecido adiposo, eritrócitos). - Outras células precisam de muita ribose (medula óssea, pele, mucosa intestinal) * * Mas... - Como fazer só um dos produtos? * * Mas... - Como fazer só um dos produtos? - Fase não-oxidativa! * * Fase não-oxidativa - Transforma duas pentoses (5 carbonos) em compostos de 6 e 3 carbonos que podem entrar na glicólise. - Também pode agir ao contrário (i.e. transformar compostos da glicólise em pentoses). * * Moral da história - Regulando as duas fases do ciclo das pentoses, podemos gerar apenas NADPH, apenas ribose, ou ambos. * * * * Regulação do ciclo - Relação NADPH/NADP+ regula fase oxidativa. - Concentração de ribose-5-P e glicose-6-P regulam fase não-oxidativa. - Assim, vamos produzir o que estiver faltando! * OK? * E os outros lipídeos? Fosfolipídeos Esteróides Esfingolipídeos * E os outros lipídeos? Fosfolipídeos Esteróides Esfingolipídeos * * Metabolismo de colesterol, lipoproteínas e a formação da placa de ateroma * Para que serve o colesterol? * Para que serve o colesterol? Componente de membranas biológicas Formação de hormônios esteróides, ácidos biliares e vitaminas lipossolúveis * De onde vem o colesterol? * De onde vem o colesterol? Dieta Síntese endógena * Como sintetizar o colesterol? * Como sintetizar o colesterol? Apesar de ser uma molécula complicada (27 carbonos!), todo o colesterol pode ser sintetizado a partir de acetil-CoA! * * Síntese de colesterol 1. Síntese de mevalonato a partir de acetil-CoA Etapa comprometida da síntese (até o HMG-CoA, pode ir para corpos cetônicos) * * Síntese de colesterol 2. Conversão do mevalonato em isoprenos * * Síntese de colesterol 3. Síntese do esqualeno * * Síntese de colesterol 4. Conversão do esqualeno em colesterol * * Em resumo... * * Mas... - Nosso foco é a regulação! * * Mas... - Nosso foco é a regulação! * * Regulação da síntese de colesterol HMG-CoA redutase (passo comprometido) é estimulada por insulina, e inibida por glucagon e colesterol. Esta é a enzima inibida pela maior parte dos fármacos usados para diminuir o colesterol sanguíneo. * OK, mas... - Então por que o colesterol tem uma fama tão má? * * Aorta com placas de ateroma Aterosclerose Coronária obstruída * * Aterosclerose Deposição de lipídeos e outros materiais na parede dos vasos. Sintomatologia crônica (e.g. angina, claudicação) por diminuição da luz dos vasos Obstrução aguda (e.g. infarto, AVC), normalmente por trombose/embolia associada. * * Goldstein e Brown, Science, 2006 Evidência epidemiológica * * Aterosclerose Como o colesterol circulante causa a formação da placa de ateroma? * * Aterosclerose Como o colesterol circula? * * Transporte de lipídeos Sendo insolúveis em água, lipídeos não podem ser transportados livremente no sangue. * * Transporte de lipídeos Proteínas específicas estão envolvidas no transporte de lipídeos. * * Transporte de lipídeos Proteínas específicas estão envolvidas no transporte de lipídeos. Albumina (transporta ácidos graxos no jejum) Quilomícrons (transportam lipídeos após a dieta) * * Transporte de lipídeos Proteínas específicas estão envolvidas no transporte de lipídeos. Albumina (transporta ácidos graxos no jejum) Quilomícrons (transportam lipídeos após a dieta) * * Lipoproteínas Conjunto de apolipoproteínas e dos lipídeos carregados por elas.. * * Lipoproteínas Quilomícrons são a lipoproteína que leva os lipídeos do intestino para os tecidos que captam os triglicerídeos. * * E depois? Remanescentes de quilomícrons, contendo apolipoproteínas, colesterol e alguns triglicerídios remanescentes, são captados pelo fígado. Original Remanescente * * E depois? Parte do colesterol será utilizado, por exemplo, para a formação de ácidos biliares. * * E o excesso? Fígado sintetiza ácidos graxos e triglicerídeos a partir de nutrientes em excesso da dieta. Estes triglicerídeos, juntamente com o colesterol vindo dos quilomícrons, é exportado em um segundo tipo de proteína, o VLDL (Very Low Density Lipoprotein) * * VLDL Quanto menos lipídeo, menor o tamanho e maior a densidade da lipoproteína. * * VLDL vs. quilomícrons Menor tamanho. Menos TAGs e mais colesterol. Lipoproteínas diferentes. Quilomícron VLDL * * Destinos do VLDL VLDL circula e cede triglicerídeos aos tecidos. Remanescentes (Intermediate Density Lipoprotein) podem ser recaptados pelo fígado ou se converterem a Low Density Lipoprotein. Remanescente Original * * LDL Ex-VLDL depletado de triglicerídeos, rico em colesterol e proteínas. * * LDL Popularmente chamado de “colesterol mau”, pois níveis plasmáticos altos estão associados a doenças cardiovasculares. * * O que o LDL tem de mau? LDL é internalizado pelos tecidos por endocitose mediada por receptores. * * O que o LDL tem de mau? Em algumas circunstâncias (e.g. inflamação crônica), LDL sofre oxidação no plasma e tecidos. * * O que o LDL tem de mau? LDL oxidada é captada por receptores de macrófagos, que captam grandes quantidades de colesterol formando “células espumosas” que se depositam nas paredes dos vasos. * * O que o LDL tem de mau? Inflamação gerada pelas próprias células espumosas parece ajudar a perpetuar a placa, que passa a tornar-se obstrutiva. * * O que o LDL tem de mau? Instabilização e ruptura da placa levam à formação de trombos e obstrução aguda (infarto, AVC, etc.) * * O que o LDL tem de mau? Instabilização e ruptura da placa levam à formação de trombos e obstrução aguda (infarto, AVC, etc.) * * OK, mas quem é o colesterol bom? * * OK, mas quem é o colesterol bom? High Density Lipoprotein. Níveis sanguíneos inversamente relacionados com doença cardiovascular. * * HDL Lipoproteína sintetizada no fígado, rica em proteínas e pobre em colesterol. Capta colesterol dos remanescentes de quilomícrons e triglicerídeos, levando-os de volta ao fígado. * * HDL Lipoproteína sintetizada no fígado, rica em proteínas e pobre em colesterol. Capta colesterol dos remanescentes de quilomícrons/VLDL e dos tecidos periféricos, levando-os de volta ao fígado. * * HDL Aparentemente este transporte reverso de colesterol é capaz de diminuir a formação de placas de ateroma. * * Conclusão * * Conclusão “Perfil lipídico” (relação LDL/HDL) é um importante fator de predição de risco cardiovascular. Perfis lipídicos desfavoráveis devem ser tratados a fim de modificar este risco. * * OK, chega... - Mais sobre estes assuntos no estudo dirigido! * * * * * *
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