Coagulopatias

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UNIVERSIDADE ESTADUAL DO MARANHÃO
CENTRO DE ESTUDOS SUPERIORES DE CAXIAS
CURSO DE MEDICINA
DISCIPLINA: genética Humana 
PROFESSOR: Claudene Barros
COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS
Amanda Sthefeny Santana Rocha
Maria Lindaiane Ferreira Campos
CAXIAS 
2016
O Processo da Hemostasia
Hemostasia – grego, 
 haima= sangue 
 stasis= detenção
Conceito: Mecanismos gerais envolvidos na manutenção do equilíbrio sanguíneo interno
Vasos sanguíneos, plaquetas e fatores de coagulação 
O Processo da Hemostasia
Resposta hemostática normal: 
 Vasoconstrição Adesão e agregação plaquetária Ativação da cascata de coagulação Formação de Fibrina Destruição do coágulo sanguíneo (Fibrinólise) 
Vasoconstrição 
Ocorre no local de ruptura ou lesão do vaso sanguíneo 
Reduz a perda sanguínea 
Ruptura nos capilares e elasticidade natural das paredes dos vasos for normal 
Elasticidade diminuída ( ex.: pessoas idosas) 
 
 
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Vasoconstrição
Prova do laço 
Número de Petéquias 
 Google imagens 
Aderência, Agregação e liberação Plaquetária 
Plaquetas, fragmentação dos megacariócitos
Quantidade (150000 a 450000/mm³), composição, sobrevida (7 a 10 dias) e dimensões 
Função 
Adesão e agregação 
Aderência, Agregação e liberação Plaquetária 
Secreção de serotonina e tromboxane A2
 agregação plaquetária 
 vasoconstrição 
 Ativar fatores X e II da coagulação
Fator von Willebrand (VWF) 
Aderência, Agregação e liberação Plaquetária 
Contagem de plaquetas 
Retração do coágulo
Tempo de sangria 
Ativação do mecanismo de coagulação sanguínea
Concorrem fatores plasmáticos de coagulação 
Cascata da coagulação (reações em sequência) 
Culmina na formação de trombina 
Fibrina > Tampões definitivos e estáveis 
 
Ativação do mecanismo de coagulação sanguínea
Três fases 
Ativação do fator X 
Clivagem de Protrombina (fator II) em Trombina 
Polimerização do fibrinogênio em fibrina 
Ativação do mecanismo de coagulação sanguínea
Coagulopatia = deficiência qualitativa ou quantitativa desses fatores
Principais testes: Tempo de tromboplastina parcial (TTP), Tempo de protrombina (TP) e Tempo de trombina (TT) 
Formação de Fibrina 
Fibrina > Rede que estabiliza o coágulo 
 > Crescimento e regeneração celular 
Trombomodulina 
Trombina + Trombomodulina = Proteína C 
Destruição do coágulo sanguíneo 
Fibrinólise, começa com quando plasminogênio é ativado em Plasmina 
Antiplasmina-α 2 
Conter formação de coágulos: Proteína C e S 
Distúrbios vasculares e plaquetários hereditários 
Sangramento de mucosas e da pele
Distúrbios vasculares e plaquetários hereditários 
Distúrbios Vasculares Hereditário
Grupo heterogêneo, equimoses faciais, sangramentos espontâneo pequenos vasos
Distúrbios vasculares e plaquetários hereditários 
Telangiectasia Hemorrágica hereditária(OMIM 187300; 9q34.1)
-Dominante
-Ingurgitamento vascular 
-Malformação arteriovenosas pulmonares e cerebrais
-Anemia ferropênica crônica 
Distúrbios vasculares e plaquetários hereditários 
 Distúrbios plaquetários hereditários 
Sangramento pele e mucosas 
Tempo de sangramento alongado
Contagem normal de plaquetas 
Exemplos: Tromboastenia de Glanzmann e Naegeli e Síndrome de Bernad-Soulier 
COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS 
Hemofilia A
Deficiência do Fator VIII 
Atinge 1 em cada 5.000-10.000 indivíduos sexo masculino
Mulheres hemofílicas (translocação autossômica, dissomia uniparental) 
Gene F8, Xq28 (0,1% cromossomo X) 
Deleções, mutações pontuais, inserções e inversão (flip)
50% dos casos graves
Surge na meiose 
10x mais gameta masculino
26
Hemofilia A
Mutações pontais – cél. Germinativas masculinas
Deleções – cél. Germinativas Femininas 
Detecção de portadores e diagnóstico pré-natal
 Sondas de DNA (direta)
 Técnica de Southern (indireta) 
 
Hemofilia A
Clinicamente: Sangramentos recorrente (espontâneos ou traumáticos) 
Gravidade varia a extensão da deficiência de fator VIII
Hemartrose (invalidez permanente) 
Outros órgãos (cérebro, sistema digestório) 
Hemofilia A
Fator VIII forma complexos : Fator VIII:C ou Fator VIII:Ag , Fator R ( von Willebrand) 
 
Hemofilia A
Tratamento
Reposição de Fator VIII
Eficaz em 10 a 15%
Imunosupressores de fator VIIa recombinante e concentrado de complexo protrombínico ativado 
Hemofilia B (doença de Christmas)
Deficiência Fator IX (fator Christmas)
Quadro clínico semelhante a hemofilia A
Frequência 1/100.000 meninos
Gene F9 ( Xq27.1-q27.2)
 
Hemofilia B (doença de Christmas)
Cascata de coagulação: Ativa Fator X
Níveis reduzidos de Fator IX (Imunologicamente detectável) 
Não apresentam antígeno de fator IX 
[ ] normais no plasma, atividade anormal
Principais causas: deleções pontuais 
Hemofilia B (doença de Christmas)
“Doença Real” , mutação no sitio de encadeamento (splicing)
Tratamento 
Hemofilia B (M) : subgrupo, TP prolongado, quando exposto ao tecido cerebral bovino, baixo fator VII, forma estrutural anormal e inativa de fator IX, antigenicamente indistinguivel do normal fator IX 
Hemofilia B (doença de Christmas)
Hemofilia B Leyden: mutações região promotora
 Expressão incomum, durante infância mais grave, melhorando na puberdade 
Doença de von Willebrand
Distúrbio hemorrágico mais comum na espécie humana 
Frequência 1/250 para todas formas
Deficiência ou função anormal do Fator von Willebrand 
Sangramento mucocutâneo (epistaxes, menorragia)
Hemorragias pós-parto ou em cirurgias
 
Doença de von Willebrand
Gene VWF, (12p13.3), produto o VWF, glicoproteína multinumérica 
Hemostasia primária 
Hemostasia secundária
Doença de von Willebrand
Avaliação pré-operatória da Hemostasia
 
ESTADOS HIPERCOAGULÁVEIS OU PRÉ-TROMBÓTICOS
O que são trombos?
Significado clinico dos trombos?
Os trombos estão envolvidos na patogenia de quais doenças?
Qual a idade de ocorrência ? 
O que é trombofilia?
Estados hipercoaguláveis ou pré-trombóticos?
Quadro 13.3 Alguns fatores de risco de trombose venosa
Fonte: Hoffbrand e colaboradores 
Relacionados com alterações da coagulação
Distúrbios hemostáticos hereditários
Fator V Leiden
Variante G20210A da protrombina
Deficiência de proteína C
Deficiência antitrombina
Deficiência de proteína S
Fibrinogênio anormal
Plasminogênio anormal
Distúrbios hemostáticos hereditários ou adquiridos
Níveis plasmáticos aumentados de fator VII, VIII, IX ou XI
Níveis plasmáticos aumentados de fibrinogênio
Níveis plasmáticos aumentados dehemocisteína
Deficiência deglicosilceramida
Uso de concentrados de fator IX da coagulação
Anticoagulantelúpico
Tratamento com estrogênio (anticoncepcional oral ou reposição hormonal)
Trombocitopenia induzida por heparina
Gravidez e puerpério
Cirurgia, especialmente do abdome e do quadril
Traumatismo extenso
Tumores malignos
Infarto do miocárdio
Trombocitemia
Continuação do quadro 13.3
Relacionados a estase
Insuficiência cardíaca
Acidente vascular cerebral
Imobilização prolongada
Obstrução pélvica
Síndrome nefrótica
Desidratação
Hiperviscosidade,poliglobulia
Veias varicosas
Relacionados com fatores desconhecidos
Idade
Obesidade
Hemoglobinúria paroxística noturna
Doença debehçet
Fonte: Hoffbrand e colaboradores.
DEFICIÊNCIA DE ANTITROMBINA III
 A antitrombina III é uma proteína que pertence a família das proteínas inibidoras de serina-protease.
Neutraliza trombina e fatores IX, X, XI e XII da coagulação. 
Quais as consequências para um paciente com deficiência quantitativa e qualitativa de antitrombina III? 
O tipo clássico da deficiência hereditária de antitrombina
III (OMIM 613118) é AD e o gene correspondente situando-se no cromossomo 1q23-q25. 
DEFICIÊNCIA DE PROTINA C
A proteína C é uma glicoproteína 
Inibe fatores V e VIII
Estimula a fibrinólise
A deficiência hereditária de proteína C pode ser autossômica dominante (OMIM 17860) ou autossômica recessiva (OMIM 612304) ambas sendo expressões do gene PROC, localizado no cromossomo 2q13-q14.
Deficiência dominante heterozigota
Deficiência recessiva
DEFICIÊNCIA DE PROTEÍNA S
A proteína S é necessária para a ligação de proteína C
Inibe fatores V, VIII e X da cascata de coagulação
Deficiência hereditária de proteína S (OMIM 612336) pode ser causada por mutações dominantes ou recessivas no gene PROS1, localizado no cromossomo 3q11.2
Características clinicas ? 
MUTAÇÃO LEIDEN DO FATOR V DE COAGULAÇÃO, CONFERINDO RESISTÊNCIA À PROTEÍNA C ATIVADA
É a causa mais comum do aumento do risco de trombose venosa
E o que é o fator 5 ? 
Em 1990 foi descoberto que isso acontecia devido a um polimorfismo genético no gene F5, localizado no cromossomo 1q23, que causa a substituição de arginina por glutamina na posição 506 
O fator 5 Hong- kong (mutação Arginina por uma glutamina na posição 306) e a mutação alélica de Arginina por treonina na posição 306
MUTAÇÃO LEIDEN DO FATOR V DE COAGULAÇÃO, CONFERINDO RESISTÊNCIA À PROTEÍNA C ATIVADA
MUTAÇÃO LEIDEN DO FATOR V DE COAGULAÇÃO, CONFERINDO RESISTÊNCIA À PROTEÍNA C ATIVADA
MUTAÇÃO G20210A DO GENE DO FATOR II DE (PROTROMBINA)
O gene F2 localizado no cromossomo 11p11-q12 vai apresentar uma mutação do tipo substituição de uma guanina por uma adenina na região não traduzida 3’ (G20210A).
Aumento de protombina 
ALTERAÇÕES NO SISTEMA FIBRINOLÍTICO
Fibrínolise
PLASMINOGÊNIO 
PLASMINA 
 FIBRINA
Alterações qualitativas ou quantitativas
Deficiência congênita de plasminogênio 
Plasminogênio anormal 
Defeito do ativador tissular do plasminogênio e disfibrinogemia(OMIM 134820) AD
Heterozigotos
Maioria dos pacientes são assintomaticos