Fisiologia da Adrenal

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Glândulas Suprarrenais 
Produzem 2 classes de hormônios: esteróides e catecolaminas.
A catecolamina epinefrina atua na resposta rápida em situações de estresse (ex: hipoglicemia e exercícios). O estresse também é importante no hormônio de ação prolongada, o cortisol, que regula a utilização da glicose, a homeostase inflamatória e imune, entre outros processos.
Além disso, essa glândula também regula a homeostase do sal e do volume por meio do esteróide aldosterona.
Ela também secreta sulfato de de-hidroepiandosterona (DHAS) que desempenha um papel na síntese feto-placentar de estrogênio.
ANATOMIA: São estruturas bilaterais localizadas acima dos rins. São conhecidas como suprarrenais por se situarem no polo superior de cada rim. São derivadas tanto do tecido neural como epitelial (semelhantes às pituitárias).
A porção externa da glândula denomina-se córtex e é dividida em: 
Zona glomerulosa (produz mineralocorticóides)
Zona fasciculada (produz glicocorticóides)
Zona reticular (produz andrógenos)
As células cromafins migram para dentro do córtex e são encapsuladas pelas células corticais, formando a porção interna da glândula denominada medula.
As células cromafins da medula adrenal tem o potencial de se desenvolverem em neurônios simpáticos pós-ganglionares e são inervadas por neurônios pré-simpáticos colinérgicos e podem sintetizar o neurotransmissor norepinefrina, a partir da tirosina.
# Medula
As catecolaminas adrenomedulares são secretadas no sangue e atuam como hormônios.
80% - Epinefrina
20% - Norepinefrina
Síntese de Epinefrina
Transporte do aminoácido tirosina para dentro do citoplasma da célula cromafim com subsequente hidroxilação da mesma pela tirosina hidroxilase - enzima limitante da produção de DOPA. 
DOPA é convertida em dopamina por uma decarboxilase e é armazenada em uma vesícula de secreção. 
Dentro dessa vesícula, a dopamina é convertida em norepinefrina pela dopamina beta-hidroxilase. 
A maioria da NE sai da vesícula por um transporte facilitado e sofre ação da enzima feniletanolamina N-metil transferase, que adiciona um metil a sua estrutura, convertendo-a à epinefrina, esta, qe então é transportada de volta para a vesícula.
Secreção
A secreção de E e NE é regulada, principalmente, pela sinalização simpática. O sinal químico para sua secreção é a acetilcolina (Ach) secretada pelos neurônios pré-ganglionares simpáticos e liga-se a receptores nicotínicos nas células cromafins e estimula a exocitose das vesículas.
Mecanismo de ação
Receptores:
Alfa-1: IP3, Ca2+, DAG - Terminais nervosos simpáticos pós-sinápticos - Aumento da contração da musculatura lisa vascular
Alfa-2: AMPc - Terminais nervosos simpáticos pré-sinápticos; células beta das ilhotas pancreáticas - Inibição da liberação de norepinefrina e insulina.
Beta-1: AMPc - Coração - Aumento do débito cardíaco.
Beta-2: AMPc - Fígado; musculatura lisa vascular; brônquios e útero - Aumento da produção hepática de glicose; diminuição da contração de vasos sanguíneos, brônquios e útero.
Beta-3: AMPc - Fígado; tecido adiposo - Aumento da produção hepática de glicose; aumento da lipólise.
Ações fisiológicas
Exercício estimula a resposta adrenomedular em função de tentar suprir a demanda energética aumentada dos músculos cardíaco e esquelético, enquanto é mantido um suprimento suficiente de oxigênio e glicose para o cérebro.
Respostas a exercícios:
Fluxo sanguíneo aumentado para os músculos (obtido pela ação integrada de E e NE sobre o coração, veias e arteríolas).
Glicogenólise no músculo (via E), este que, em exercício, também pode utilizar os ácidos graxos livres.
Lipólise no tecido adiposo (via E e NE) coordenada com o aumento da cetogênese hepática (via E).
2 e 3 aumentam os níveis circulantes de lactato e glicerol que podem ser usados pelo fígado como substrato para a gliconeogênese. 
Aumento da glicogenólise e gliconeogênese hepática (via E).
Broncodilatação.
Redução da motilidade gastrointestinal e da musculatura urinária.
Os efeitos das catecolaminas sobre o metabolismo são reforçados por estimularem a secreção de glucagon (receptores beta-2) e inibirem a secreção de insulina (receptores alfa-2).
Metabolismo das catecolaminas
A norepinefrina é degradada pela MAO (monoamina oxidase) e COMT (catecol-O-metiltransferase) após a recaptação pelo terminal pré-sináptico.
# Córtex
Zona Fasciculada
Produz o hormônio glicocorticóide cortisol. 
As células que a compõem têm um citoplasma “espumoso” devido às gotículas de lipídios que são os ésteres de colesterol armazenados. Estas células produzem colesterol novo mas também o importam do sangue na forma de LDL e HDL. O colesterol livre é então esterificado e armazenado nas gotículas de lipídio. Esse colesterol armazenado é continuamente transformado em colesterol livre pela hidrolase de éster de colesterol, um processo que aumenta em resposta ao estímulo a síntese de colesterol.
Nessa zona, o colesterol é convertido em pregnenolona, progesterona e cortisol.
Transporte e Metabolismo do Cortisol
O cortisol é transportado pelo sangue predominantemente ligado à globulina ligadora de corticosteróide (CBG) - 90% - e à albumina - 5%-7%.
O fígado é o lugar onde o hormônio é inativado. Ele inativa o cortisol e conjuga esteróides ativos e inativos com glicuronida ou sulfato, para que possam ser secretados mais rapidamente pelos rins.
O cortisol é reversivelmente inativado pela conversão em cortisona, ação catalisada pela enzima 11beta-HSD2. Sua inativação é novamente reversível pela 11beta-HSD1, que converte cortisona em cortisol. Esta conversão ocorre em tecidos que expressam o receptor glicocorticóide (GR).
RESUMINDO: 
Cortisol --- 11beta-HSD2 ---> Cortisona
Cortisona --- 11beta-HSD1 ---> Cortisol
Mecanismo de Ação do Cortisol
Atua primariamente por meio do receptor glicocorticóide, que regula a transcrição genética.
Ações Fisiológica do Cortisol
Caracterizado como “hormônio do estresse”.
Mantém os níveis de glicose sanguínea, as funções do SNC e as funções cardiovasculares durante o jejum.
Aumenta os níveis de glicose no sangue durante episódios de estresse
Protege o corpo contra efeitos de autolesões de respostas inflamatórias e imunes descontroladas.
Ações metabólicas:
Aumenta a glicose sanguínea por estimular a gliconeogênese.
Aumenta a expressão gênica das enzimas gliconeogênicas hepáticas.
Diminui a captação de glicose, mediada por GLUT4, no músculo esquelético e tecido adiposo.
Durante o período interdigestivo, promove a poupança de glicose potencializando os efeitos das catecolaminas sobre a lipólise.
Inibe a síntese de proteínas e aumenta a proteólise, especialmente no músculo esquelético.
Durante o estresse, o cortisol sinergiza com catecolaminas e glucagon para promover uma resposta metabólica lipolítica, gliconeogênica, cetogênica e glicogenolítica e também uma resposta cardiovascular adequada.
Quando o cortisol está elevado cronicamente, ele sinergiza com a insulina no contexto de níveis elevados de glicose e hiperinsulinemia à promovendo lipogênese e adiposidade visceral.
Ações Cardiovasculares:
Contribui para o débito cardíaco e pressão sanguínea.
Estimula a síntese de eritropoietina, aumentando a produção de células vermelhas.
OBS: Falta de cortisol → Anemia
 Cortisol em excesso → Policitemia
Ações Anti-inflamatórias e Imunossupressoras: 
As respostas inflamatória e imune são parte das respostas ao estresse, entretanto, possuem o potencial de causar dano significativo e, podem causar a morte.
O cortisol, juntamente com a E e NE, reprime a produção de citocinas pró-inflamatórias e estimula a produção de citocinas anti-inflamatórias.
A resposta inflamatória é mediada por prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos. O cortisol inibe a fosfolipase A2, enzima-chave na síntese dessas moléculas. Ele também estabiliza as membranas lisossomais, diminuindo a liberação de enzimas proteolíticasque aumentam a formação local de edema. Além disso, a migração de linfócitos e atividade fagocítica de neutrófilos também são inibidas pelo cortisol.
O cortisol inibe a resposta imune e, por isso, análogos de glicocorticóides têm sido usados como imunossupressores em transplante de órgãos. Altos níveis de cortisol diminuem o número de linfócitos T circulantes assim como sua capacidade de migrar para o local de estímulo. Além disso, ele promove a atrofia do timo e outros órgãos linfóides.
Efeitos no Sistema Reprodutor:
O cortisol diminui a função reprodutora (visto que a mesma exige um alto custo anabólico do organismo).
Efeitos Sobre os Ossos:
	Os glicocorticóides aumentam a reabsorção óssea, diminuem a reabsorção intestinal e renal de Ca2+, reduzindo a concentração sérica deste íon. Com isso, a secreção do PTH aumenta e este hormônio estimula a reabsorção óssea. Além disso, os glicocorticóides inibem a função osteoblástica.
Efeitos Sobre o Tecido Conjuntivo:
	Inibe a proliferação fibroblástica e síntese de colágeno, sendo assim, quando em excesso, a pele afina e é mais facilmente danificada.
Efeitos Sobre os Rins:
O cortisol inibe a secreção e ação do ADH e aumenta a taxa de filtração glomerular tanto por aumentar o débito cardíaco quanto por agir diretamente nos rins.
Apesar do cortisol ligar-se ao receptor mineralocorticóide com alta afinidade, esta ação é, normalmente, bloqueada pela inativação do cortisol em cortisona pela enzima 11beta-HSD2. A atividade mineralocorticóide (ex: retenção renal de Na+ e H2O e excreção de K+ e H+) do cortisol depende da quantidade relativa do mesmo e da atividade da 11beta-HSD2.
Efeitos Sobre os Músculos:
	Quando os níveis de cortisol estão excessivos, pode haver:
- Fraqueza muscular (pela proteólise excessiva que o cortisol induz)
- Dor 
- Hipocalemia (via ações mineralocorticóides, que podem produzir fraqueza muscular por hiperpolarizar e estabilizar a membrana celular muscular e, assim, tornar sua estimulação mais difícil)
Efeitos sobre o Trato Gastrointestinal:
	Na ausência do cortisol, a mobilidade do TGI diminui, a mucosa degenera e a produção de ácidos e enzimas também diminui. Pelo fato do cortisol estimular o apetite, o hipercortisolismo é frequetemente associado ao ganho de peso. O aumento de secreção de ácido gástrico e pepsina por estímulo do cortisol aumenta o risco de desenvolvimento de úlceras.
Efeitos Psicológicos:
	Distúrbios psiquiátricos estão associados tanto a níveis excessivos quanto a níveis deficientes de corticosteróides. 
Níveis excessivos podem, inicialmente, produzir uma sensação de bem-estar, mas a exposição excessiva a esses níveis leva à instabilidade emocional e depressão. O cortisol aumenta a tendência à insônia e diminui o sono REM. Pessoas que são deficientes em corticosteróides tendem a ser depressivas, apáticas e irritáveis.
Efeitos do Cortisol no Desenvolvimento Fetal:
	O cortisol é necessário para o desenvolvimento do SNC, retina, pele, TGI e pulmões.
Regulação da Produção de Cortisol
	A produção de cortisol pela zona fasciculada é regulada pelo eixo hipotálamo-pituitária-adrenal envolvendo o hormônio de liberação de corticotropina (CRH), ACTH e o cortisol. O hipotálamo e a pituitária estimulam a produção de cortisol e, este, atua por meio de um feedback negativo sobre estas regiões para manter seu ponto de equilíbrio. 
Tanto as formas de estresse neurogênica (ex: medo) quanto sistêmica (ex: hipoglicemia, hemorragia, citocinas) estimulam a liberação de CRH. O CRH estimula a liberação de ACTH e aumenta a expressão do gene da pro-opiomelanocortina (POMC) e a proliferação e hipertrofia dos corticotrofos.
	O ACTH liga-se o receptor melanocortina 2 (MC2R) localizado nas células da zona fasciculada e seus efeitos subdividem-se em 3 fases:
1. O colesterol é rapidamente mobilizado das gotículas de lipídios pela ativação pós-traducional da hidrolase de éster de colesterol e transportado para a membrana mitocondrial externa. O ACTH aumenta a expressão do gene da proteína regulatória esteroidogênica (StAR) e a ativa por fosforilação, mediada pela PKA. Conjuntamente, essas ações agudas do ACTH aumentam os níveis de pregnenolona.
2. Aumento da transcrição dos genes codificantes das enzimas esteroidogênicas e suas co-enzimas. O ACTH também aumenta a expressão dos receptores de LDL e HDL.
3. Em pacientes submetidos a níveis suprafisiológicos de glicocorticóides por mais de 3 semanas, os corticosteróides exógenos suprimem a produção de ACTH e CRH, resultando em atrofia da zona fasciculada e declínio na produção endógena de cortisol. Ao final da terapia, essas pacientes precisam ter uma redução lenta de glicocorticóides exógenos para permitir que o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal se reestabilize, e a zona fasciculada aumente e produza quantidades adequadas de cortisol.
	O cortisol inibe tanto a expressão do gene POMC nos corticotrofos quanto a do pró-CRH no hipotálamo, entretanto, estresse intenso pode superar os efeitos do feedback negativo e reajustar o “ponto de equilíbrio” em um nível mais alto.
Zona Reticular
É a zona mais interna, tendo como produto o androgênio adrenal, sendo o principal o DHEAS. O início de sua produção contribui para o aparecimento de pelos axilares e púbicos. Os níveis de DHEAS têm seu pico entre 20 e 30 anos e, então, declinam progressivamente.
Síntese de Androgênio
	A zona reticular expressa co-fatores que melhoram a função 17,20-liase da CYP17, dando origem ao androgênio precursor, deidropiandrosterona (DHEA). Além disso, a zona reticular expressa uma enzima que converte DHEA em DHEAS (adição de SO42-).
a maioria dos esteróides sexualmente ativos é produzida principalmente pela conversão periférica de DHEAS e androstenediona.
Metabolismo e Destino do DHEA e DHEAS
	O DHEAS pode ser convertido de volta em DHEA pelas sulfatases periféricas e DHEA e androstenediona podem ser convertidas em androgênios ativos (ex: testosterona), perifericamente, em ambos os sexos.
	No sangue, o DHEA liga-se a albumina e a outras globulinas com baixa afinidade e, assim, é eficientemente excretado pelos rins.
Ações Fisiológicas dos Androgênios Adrenais
	Em mulheres, a adrenal contribui com cerca de 50% dos androgênios ativos circulantes, necessários para o crescimentos dos pelos púbicos e axilares e para a libido.
Regulação da Função da Zona Reticular
	O ACTH é o principal regulador da zona reticular. Esta zona mostra as mesmas mudanças atróficas que a zona fasciculada em condições de pouco ou nenhum ACTH.
Zona Glomerulosa
	A fina zona mais externa da adrenal, produz o mineralocorticóide aldosterona, que regula a homeostase de sal e volume. Esta zona é minimamente influenciada pelo ACTH e primariamente pelo sistema renina-angiotensina, pela concentração de K+ no plasma e pelo peptídeo natriurético atrial.
	Devido à ausência de uma enzima específica nesta zona, ela é incapaz de produzir cortisol assim como qualquer forma de androgênios adrenais. A pregnenolona é convertida em progesterona e DOC.
	Uma característica única desta zona é a expressão da enzima aldosterona sintase, regulada por 3 vias de sinalização e que catalisa as 3 últimas reações de DOC para aldosterona.
Transporte e Metabolismo de Aldosterona
	No sangue, a aldosterona liga-se à albumina e a proteínas ligadoras de corticosteróides com baixa afinidade, portanto, tem baixa meia-vida.
	Quase toda a aldosterona é inativada pelo fígado - é conjugada a um grupo glicuronida e excretada pelos rins.
Mecanismo de Ação da Aldosterona
	Atua de forma muito semelhante ao cortisol: seu mecanismo primário de ação é mediado pela ligação a um receptor intracelular específico (ex: receptor mineralocorticóide) e, então, após uma série de acontecimentos, o complexo aldosterona-MR regula a expressão de genes específicos.