Resumo Hemostasia e Coagulação sanguinea

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Prova 4 – aula de coagulação sanguínea – hematologia 
Para uma hemostasia adequada, precisamos de um sistema vascular que esteja íntegro e de plaquetas em número e função adequados. Os fatores de coagulação são responsáveis por levar à formação de um coágulo estável, capaz de estancar a hemorragia. 
A hemostasia é dividida em: 
Primária – plaquetas e endotélio.
Secundária – fatores de coagulação. 
A hemostasia primária que compreende a parede endotelial é formada por uma camada epitelial simples. Uma vez que o endotélio é lesionado, ele é ativado e as plaquetas começam a se aderir ao endotélio, através da emissão de pseudópodes. 
O endotélio íntegro produz prostaciclina (PGI2) e óxido nítrico, que são anti-agregantes plaquetários e vasodilatadores, ou seja, não deixam que as plaquetas se liguem ao endotélio íntegro. 
Quando ocorre lesão ao endotélio, as plaquetas são ativadas e a trombina (proteína produzida no fígado) começa a coagular. É a trombina que ativa o centro da coagulação. A trombina ligada à trombomodulina passa a ter uma atividade anticoagulante, para que não haja coagulação excessiva. 
Quando temos um corte, o vaso sanguíneo é lesionado e a formação de fatores pró-trombóticos se inicia, como o fator ativador de plaquetas e fator de Von Willebrand. O endotélio lesionado fica cheio de receptores para trombina. O endotélio também libera o fator tecidual, que desencadeia a coagulação. 
O Von Willebrand é produzido pelo endotélio, pelos corpúsculos de Palade. Quando o fator VIII é produzido pelo fígado, o von Willebrand se liga e o deixa estável. Logo abaixo do tecido epitelial existe a camada conjuntiva, que é rica em colágeno e possui carga elétrica positiva. A célula endotelial tem carga elétrica negativa e repele plaquetas e hemácias, que também tem carga negativa. Se o endotélio é lesado, o fator tecidual é exposto, o que dispara a coagulação. O Von Willebrand se liga no colágeno exposto.
O fator tissular/tecidual aparece nas inflamações, que lesam os tecidos. O fator tissular é receptor do fator VII. O Von Willebrand se liga no fator VIII e o fator tissular se liga no fator VII. 
As plaquetas não são células, são fragmentos do megacariócito. O citoplasma do megacariócito é que possui as plaquetas e as libera. Plaquetas não tem núcleo, no entanto ela tem reserva de energia. A meia vida da plaqueta é de 7 a 10 dias. A membrana da plaqueta é extremamente importante pois tem glicoprotínas que fazem a plaqueta se ligar ao endotélio. As glicoproteínas Ib, IIb e IIIa se ligam ao colágeno, Von Willebrand, e substancias do tecido conjuntivo como laminina e fibronectina. E também possui em sua superfície receptores de fibrinogênio.
Quando as glicoproteínas estão ligadas ao Von Willebrand e fibrinogênio, ela começa a ativar proteínas quinases. Quando as proteínas quinases são ativadas, é produzido a fosfolipase A2, que age nos fosfolipídeos de membrana (fosfoditilcolina, fosfoditilserina, fosfoditilnositol) e há grande quantidade de tromboxano. A plaqueta possui receptores para tromboxano, trombina, epinefrina, adrenalina e ADP. Essas substancias são agonistas plaquetários e ativam plaquetas. Ao fazerem essa via bioquímica, temos ativação de fosfolipase A2.
Anti-agregantes não são a mesma coisa que anticoagulantes. Antiagregantes agem nas plaquetas e não deixam ela produzir os fatores pró-agregantes, ou seja, as plaquetas não se ligam umas as outras e não formam tampão. Os anticoagulantes agem nos fatores de coagulação. 
 A maioria dos fatores de coagulação são hepatodepentes. Desses, alguns são dependentes da vitamina K. se o fígado não consegue produzir fator 7, não vai haver coagulação. Além disso, para a proteína K se absorvida, precisamos da secreção dos sais biliares, pois a vitamina K é lipossolúvel. 
A vitamina K é catabolizada no fígado e para se tornar ativa necessita de ação da vitamina K redutase. A vitamina K é ativada e faz carboxilação final do fator. Sem a vitamina K não terminamos de sintetizar os fatores da coagulação. 
O alvo da warfarina é a vitamina K redutase, e o fator da coagulação não é sintetizado. Se um paciente está intoxicado com warfarina, deve ser administrado vitamina K porque o que o paciente tem está sendo inibida pela warfarina. 
O modelo clássico da coagulação é dividido em: Via Intrínseca e Via Extrínseca. O modelo moderno tem três fases: inicio propagação e estabilização do coágulo. 
No tecido lesado, temos o fator tecidual que foi expresso e ativa o fator VII da coagulação. O VII ativado consegue ativar o 9 e o 10. O 10 ativado consegue ativar a protrombina e trombina. A trombina vai ter a função de ativar o 5, 8 e 11 e todos esses ativados ativam o fator 10 da coagulação. A trombina faz uma “alça de propagação”. A trombina cliva o fibrinogênio em fibrina, e é ela que ativa o fator 13, que dá estabilidade ao coágulo. Essa é a fase de estabilização. 
O modelo clássico tem via extrínseca, que começa com o fator tecidual e fator 7. Os mediadores inflamatórios ativam o fator 11, que ativa o 9, e na presença do 8 ativado ativa o 10. A trombina que ativa os fatores. Independente da via, a trombina é ativada e ativa o fibrinogênio, que ativa o 13, que estabiliza o coágulo. 
Como anticoagulantes, temos a antitrombina 3 e a trombomodulina. Quando o vaso vai ficando íntegro, ele começa a produzir as proteínas que são anticoagulantes. A antitrombina inibe a trombina, o fator 10, 9 e 11. A antitrombina inibe toda a cascata de coagulação. A inibição dos fatores 10,9 e 11 evitam a formação da trombina. 
A trombina muda a sua atividade quando a trombulina se liga porque a trombina deixa de clivar o fibrinogênio para atuar na proteína C e proteína S. Proteína C e proteína S são dois anticoagulantes. A proteína C ligada à proteína S inibem os fatores 5 e 8 da coagulação. Sem o fator 5 e 8 trombina não é formada.
O uso do estrogênio deve ser considerada em pacientes com histórico familiar de trombose, pois o estrogênio se liga a proteína S e não deixa ela se ligar à C.
Quando existe um trombo, entra em ação o sistema fibrinolítico. O endotélio íntegro produz o ativador de plasminogênio. O plasminogênio está envolvido com a quebra da fibrina. O plasminogênio ativado se transforma em plasmina, que degrada a fibrina. 
Quando o plasminogenio degrada a fibrina, dímeros D e E são liberados. O dímero D pode ser dosado nos exames para diagnóstico de trombose, pois se há trombose, há fibrinogênio clivando o trombo. Se tem destruição de trombo, tem fragmentos de fibrina e consequentemente tem dímeros D. 
Quando o vaso é lesionado, a resposta fisiológica é a vasoconstrição. A vasoconstrição ajuda no processo de início da hemostasia, pois propicia um contato maior das plaquetas com o tecido lesado. Além disso, há exposição do colágeno que muda a carga elétrica, o que facilita a agregação das plaquetas aos tecidos. As plaquetas são ativadas e liberam serotonina, que ajudam na vasoconstrição .
Ao mesmo tempo que o vaso é lesado, temos a liberação do fator tecidual, que se liga ao fator VII da coagulação e inicia o processo de coagulação sanguínea através da ativação dos outros fatores. Ocorre a formação da fibrina, que juntamente com o tampão plaquetário faz o tampão hemostático estável, até que o vaso seja completamente cicatrizado e entre no processo fibrinolítico para destruir o tampão formado.
Se houver distúrbios em qualquer um dos três pilares da hemostasia, teremos distúrbios da coagulação. Se o problema estiver relacionado ao vaso sanguíneo e a plaqueta, damos o nome de púrpura. 
Na purpura vascular, o individuo tem lesão e perda da parede do vaso sanguíneo. Entre as manifestações clinicas estão as petéquias. O vaso sanguíneo se rompe e ocorre um pequeno derramemento de sangue cutâneo. Geralmente mulheres tem uma frequência de purpura maior que o homem. A equimose fica roxo devido a extravasamento de sangue. O hematoma tem um extravasamento de sangue muito maior, com perda de liquido e edema. Na purpura, ocorre apenas equimose. Já na hemofilia veremoshematoma. 
Se o problema for número de plaquetas baixas, o problema chama purpura trombocitopênica. Se o numero de plaquetas for normal e o problema for na função das plaquetas, o problema chama purpura trombocitopática ou tromboastênica. 
Se a purpura for plaquetopênica, o numero de plaquetas estão baixas (>150.000/m³). A queda do número de plaquetas pode ser devido à produção (na medula óssea, causada por leucemia, por exemplo), pela destruição excessiva, por sequestração pelo baço. Se ocorre hiperesplenismo, o baço não libera as plaquetas na circulação e ocorre uma “sequestração”. 
Existem casos onde o megacariócito não consegue se desenvolver, ocorre uma hipoplasia de megacariócito. A trombocitopenia por aumento da destruição ocorre por processos infecciosos ou por alguns fármacos (mecanismo imunológico). Alguns fármacos podem ficar incorporados à membrana de hemácias e plaquetas, e o individuo pode fazer anticorpos contra esses fármacos e consequentemente, destruir plaquetas. 
A purpura trombopitopenica imunológica geralmente se manifesta na infância, após o período de vacinas. A pessoa faz anticorpos anti-glicoproteínas de membrana da plaqueta. 
Nos exames, a pessoa chega reclamando com sangramento nasal ou gengival, urina sanguinolenta ou fezes com sangue. Geralmente a epistaxe não para. O hemograma está normal, no entanto as plaquetas estão muito baixas. No coagulograma, como há número baixo de plaquetas, o tempo de sangramento está aumentado. Se fizermos a prova de fragilidade capilar, também dá positivo. O tratamento é feito com corticoides, se o problema for imunológico. 
Nos mecanismos não imunológicos, temos a CIVD onde há lesão de endotélio e as plaquetas somem. As plaquetas estão baixas pois elas estão sendo consumidas para a formação de trombos. Existem situações em que o numero de plaquetas estão normais mas as plaquetas não funcionam bem, são as purpuras trombocitopáticas, como na síndrome de Bernard-Soulier e na trombastenia de Glanzmann. Se a plaqueta não consegue aderir, teremos um tempo de sangramento aumentado. 
Na doença de Von Willebrand, a plaqueta não está doente e está no numero normal. Se não temos o Von Willebrand, não teremos adesão. Além disso, a maioria das moléculas de Von Willebrand são produzidas pelo fígado e sempre estão ligadas ao fator VIII da coagulação. Se não existe Von Willebrand, o fator VIII não fica estável. Se fizermos um coagulograma, teremos tempo de sangramento aumentado e também tempo de coagulação aumentado. O teste de tempo de tromboplastina parcial ativado avalia fator VIII. O TTPA será alto, pois não tem fator VIII pois não tem Von Willebrand para se ligar a ele.
A purpura trombocitopênica trombótica (PTT) também está relacionada com o Von Willebrand. O Von Willebrand é produzido em multímeros. Quando o Von Willebrand é produzido “muito grande”, a enzima ADAMTS13 o cliva. Na ausência dessa enzima ou se tiver um anticorpo inibindo a ação da enzima, o Von Willebrand fica na forma multimética e ele agrega demais as plaquetas, formando trombos. As plaquetas são consumidas demais, por isso é purpura. 
Na purpura vascular, a pessoa tem equimoses em lugares pouco frequentes. É conhecida como “síndrome da criança maltratada”. Ocorrem lesões em cinturão, pois as petéquias e equimoses acompanham regiões de grandes vasos. A purpura de Henoch-Schoenlein é muito visto em pacientes hospitalizados com histórico de infecções respiratórias como pneumonia. Acredita-se que por deposição de imunocomplexos (anticorpos ligados à antígenos) e que se depositam no endotélio, o lesando, levando à purpura vascular. 
A deficiência de vitamina C pode levar a uma purpura vascular. O ácido ascórbico que promove a hidroxilação da cauda final da molécula de colágeno. Sem vitamina C, temos deficiência na produção de colágeno. O colágeno faz parte do tecido conjuntivo e tem a função de sustentação. Sem o tecido de sustentação, o vaso sanguíneo fica frágil. O escorbuto é uma purpura vascular.
As coagulopatias podem ser hereditárias ou adquiritas. Nas hereditárias, geralmente, temos deficiência de somente um fator de coagulação. Nas adquiridas, temos deficiência de mais de um fator de coagulação. 
Os pacientes com hemofilia tem deficiência em um fator de coagulação. Existe a hemofilia A, que é deficiência de fator VIII, e a hemofilia B que é deficiência do fator IX, e hemofílica C que é deficiência do fator XI. É uma doença ligada ao X, e afeta mais homens. Na hemofilia, o derramamento de sangue é bem maior, não só petéquias. A hemofílica tem três estados: grave, moderada ou leve.
Quando o paciente é diagnosticado com hemofilia e ver qual a quantidade de fator funcionante, já se sabe qual a probabilidade de ter um quadro hemorrágico espontaneamente ou a grandes lesões. O tratamento é feito com fatores de coagulação sintéticos ou numa situação de emergência, receber bolsas de sangue com fatores de coagulação.
Nas coagulopatias adquiridas, a maioria dos pacientes é hepatopata. Se o paciente tem doença hepática grave, não há fator de coagulação suficiente para funcionar. Muitos os fatores de coagulação são dependentes da vitamina K, que é metabolizada pelo fígado. A coagulação intravascular disseminada tem problema tanto de coagulação quanto ao numero de plaquetas. É comum de ver nos leitos de UTI. O sangue estagnado dispara a coagulação sanguínea e faz trombos. Pacientes com enfermidades preexistente, com infecção disseminada, há a liberação de citocinas pró inflamatórias como fator de necrose tumoral, interleucina 1 e interleucina 6. As citocinas começam a inibir o mecanismo fibrinolítico. O sistema começa a ativar trombina exageradamente, e há muito consumo de plaquetas para a formação de coágulos.
Quando o fibrinogênio é degradado ele libera D-dímero. Se o paciente está com suspeita de estar fazendo CIVD, temos que dosar produtos de degradação da fibrina, que significa que tem trombos. Todos os testes da coagulação dão alterados quando o paciente está em CIVD.
Se a contagem de plaquetas está diminuída, aumento o tempo de coagulação, aumentou o TAP, aumentou TTPA significa CIVD. Aumenta tudo na fase hemorrágica. No entanto, se as plaquetas estão diminuídas e os testes da coagulação estão normais, a causa das plaquetas estarem diminuídas devem ser invesgiadas (destruição, etc). Se o paciente tem distúrbio hemorrágico e a contagem de plaquetas estão normais, temos que ver se é uma doença de von willebrand ou outra coagulopatia. Tempo de coagulação aumentado, TTPA aumentado e TAP normal é suspeito de hemofilia.
O paciente em CIVD deve ser reposto com fatores de coagulação (criopreciptado) para que o processo hemorrágico seja corrigido. O melhor tratamento para pacientes em CIVD é curar o processo inflamatório. A desmopressina aumentada a liberação do fator III, do fator tissular e do von wilrbrand. A desmopressina estimula a coagulação.
As tromboses ou trombofilias podem ser desencadeadas em veias ou artérias. A trombose venosa é a mais comum. A trombose vai acontecer porque não estamos conseguindo inibir o coágulo. Só temos três inibidores: antitrombina 3, proteína C e proteína S. qualquer problema em uma dos três ocorre trombose.
Quando o TAP ou TTPA está aumentado, pensamos que está faltando fator da coagulação – fator VIII e VII. Se o paciente tem anticorpos anti-fosfolipídeo, ele faz trombos. Não adianta fator VIII sem fosfolipídeo, pois é o fosfolipídeo que dispara a coagulação. A trombose é tratada com anticoagulantes como a varfarina e heparina. A varfarina é a mais utilizada para quadros de trombose venosa a longo prazo e heparina para efeito imediato. 
Púrpuras:
Trombocitopênica: plaquetopenia
Trombocitopática: adesão/agregação
Vasculares: lesão ou perda da parede vascular